BARACLUDE (entecavir)

14:45, 21/10/2022 BARACLUDE (Entecavir) Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ   BARACLUDE (Entecavir) Theo tạp chí Journal of Gastroenterology Entecavir lọai thuốc viên uống hệ điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính Entecavir ức chế cccDNA siêu vi B mang lại hiệu cao , chưa thấy có tượng kháng thuốc Lamivudine, dùng hiệu cho bệnh nhân điều trị bệnh nhân có đột biến kháng thuốc I.MÔ TẢ Baraclude , tên thương mại entecavir đồng đẳng nucleoside, chất guanosine có hoạt tính chọn lọc kháng lại vi rút viêm gan B (HBV) Tên hóa học entecavir - amino – 1,9- dihydro - 9[(1S,3R,4S) – 4hydroxy – –(hydroxymethyl) – menthylenecyclopentyl) H – purin – – one, monohydrate Cơng thức phân tử C12H15N5O3-H2O tương ứng phân tử 295,3 Entecavir dạng bột trắng đến trắng ngà Nó hịa tan nước (2,4 mg/ml) độ pH dung dịch bão hòa nước 7,9 nhiệt độ 250 ± 0.50 C Baraclude dạng viên bao phim dùng đường uống bán với nồng độ entecavir 0,5mg hay 1mg Viên bao phim Baraclude 0,5mg, 1mg có chứa thành phần khơng hoạt tính sau đây: lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể, crospovidone, povidone, magnesium stearate Lớp bọc viên thuốc có chứa titanium dioxide, hypromellose, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 (chỉ có viên 0,5 –mg mà thơi), oxýt sắt đỏ (chỉ có viên 1-mg mà thôi) Baraclude dung dịch uống bán dạng dung dịch pha sẵn có chứa 0,05mg entecavir/ml Baraclude dung dịch uống chứa thành phần khơng hoạt tính sau đây: maltitol, sodium citrate, axit xitric, methyparaben, propyparaben, có vi cam II.DƯỢC LÝ LÂM SÀNG 1.Dược động học Entecavir liều đơn nhiều liều đánh giá mặt dược động học nơi đối tượng khỏe mạnh bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mãn tính a.Hấp thụ thuốc Nồng độ entecavir huyết tương đối tượng khỏe mạnh đạt mức tối đa sau uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 Ở đối tượng dùng thuốc nhiều lần/ ngày với liều lượng từ 0.1mg Cmax vùng đường cong nồng độ thời gian (AUC) trạng thái ồn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng dùng Trạng thái ổn định đạt từ đến 10 ngày dùng thuốc lần ngày với độ tích lũy khoảng gấp đơi Với liều uống 0,5mg, Cmax trạng thái ổn định 4,2ng/ml nồng độ thấp huyết tương 0.3 ng/ml Với liều uống 1mg, Cmax 8.2ng/ml Ctrough 0.5 ng/ml Nơi bệnh nhân khỏe mạnh, tính sinh khả dụng viên thuốc 100% so với dung dịch uống Dung dịch uống thuốc viên dùng thay cho b.Tác động thức ăn hấp thụ qua đường uống Cho uống 0.5 mg entecavir với bữa ăn bình thường có độ béo cao (945 kilocalorie, 54,6g chất béo) bữa ăn nhẹ (379 kilocalorie,8.2g chất béo) dẫn đến kết làm chậm hấp thu (1,0 – 1,5 bụng no so với 0.75 bụng đói) làm giảm Cmax 44% - 46% AUC 18% - 20% Do đó, Baralude (entecavir) nên dùng bao tử trống (ít sau ăn trước bữa ăn kế tiếp) c.Phân bố Dựa vào phân tích dược động học entecavir sau liều uống, thể tích phân bố biểu kiến ước tính nhiều tổng lượng nước thể, điều ám entecavir phân bố vào mô nhiều Trong ống nghiệm, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết người d.Chuyển hóa đào thải: Khơng thấy chất chuyển hóa bị oxi hóa acety1 hóa người hay chuột cống sau uống 14C – entecavir Các số lượng nhỏ chất chuyển hóa giải đoạn II (các chất liên hợp glucuronide sulfat) quan sát thấy Entecavir chất, chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytochrome P450 (CYP450) Sau đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir huyết tương giảm theo hàm số mũ với thời gian bán thải cuối khoảng 128 – 149 Chỉ số tích lũy thuốc quan sát khoảng gấp dùng liều ngày, điều ám thời gian bán hủy tích lũy thực khoảng 24 Entcavir đào thải chủ yếu qua thận Số lượng thuốc khơng chuyển hóa thu hồi nước tiểu trạng thái ổn định www.drthuthuy.com/reseach/Baraclude.html 1/13 14:45, 21/10/2022 BARACLUDE (Entecavir) từ 62% đến 73% liều dùng Độ lọc thận không tùy thuộc liều dùng dao động từ 360 đền 471 ml/phút, điều ám entecavir qua hai trình lọc tiểu cẩn thận phân tiết tiểu quản 2.Các đối tượng đặt biệt _Giới tính khơng có khác biệt đáng kể giới tính với entecavir mặt dược động học _Chủng tộc khơng có khác biệt đáng kể chủng tộc entecavir mặt dược động học _Người lớn tuổi Hậu tuổi tác entecavir mặt dược động học đánh giá cách cho tình nguyện viên trẻ tuổi lớn tuổi khỏe mạnh uống liều đơn 1mg AUC entecavir người lớn tuổi cao 29,3% so với người trẻ tuổi Sự chênh lệch mức phơi nhiễm người lớn tuổi người trẻ tuổi khác biệt chức thận Việc điều chỉnh liều lượng Baraclude nên dựa vào chức thận bệnh nhân vào tuổi tác _Bệnh nhi: Chưa có khảo cứu dược động học tiến hành với trẻ em _Người suy nhược: Một khảo sát dược động học entecavir sau uống liều đơn mg tiến hành bệnh nhân không bị nhiễm viêm gan B mạn tính có mức độ suy giảm chức thận chọn lọc, kể bệnh nhân thẩm phân máu hay phẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) Các kết trình bày bảng Bảng 1: Các thông số dược học bệnh nhân có mức độ suy giảm chức thận chọn lọc Nhóm chức thận   Độ lọc creatinin ban đầu (ml/phút) Không suy thận Suy thận nhẹ > Suy thận vừa Suy thận nặng >  80 (n = 6) 50 50ml/phút, kể bệnh nhân thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) Khi cho uống entecavir 1mg liều đơn trước thực việc thẩm tách máu loại xấp xỉ 13% liều entecavir sau CAPD loại xấp xỉ 0,3% liều entecavir sau ngày Entecavir nên uống sau thẩm tách máu _Suy giảm chức gan: Một khảo sát dược động học entecavir sau uống liều đơn mg tiến hành bệnh nhân không bị nhiểm viêm gan B mạn tính bị suy giảm chức gan vừa nặng (Cấp B hay C theo Thang Child – Pugh) Tính động học entecavir tương tự bệnh nhân bị suy gan nhóm đối chứng gồm người khỏe mạnh; đó, khơng có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng bệnh nhân bị suy giảm chức gan _Sau ghép gan: Sự an toàn hữu hiệu Baraclude bệnh nhân ghép gan chưa biết Tuy nhiên, khảo sát sơ nhỏ nghiên cứu việc sử dụng entecavir cho bệnh nhân ghép gan bị nhiễm vi rút HBV cho dùng liều ổn định cycloporine A (n = 5) hay tacrolimus (n = 4, mức phơi nhiễm entecavir bệnh nhân xấp xỉ gấp đôi mức phơi nhiễm nơi đối tượng khỏe mạnh có chức thận bình thường Chức thận bị biến đổi góp phần vào việc gia tăng mức phơi nhiễm entecavir nơi bệnh nhân Khả có tương tác dược động học entecavir cyclosporine A hay tacrolimus chưa thức đánh giá Chức thận phải theo dõi cách cẩn thận trước lẫn trình điều trị Baraclude nơi bệnh nhân ghép gan nhận hay nhận ức chế miễn dịch ảnh hưởng đến chức thận Cyclosporine hay tacrolimus Sự chuyển hóa entecavir đánh giá khảo sát ống nghiệm thể Entecavir chất, chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytocchrome P450 (CYP450) Ở nồng độ xấp xỉ lên đến 10.000 lần cao nồng độ đạt người, entecavir không ức chế enzym CTP 450 người: 1A 2, 2C9, 2C19, 2D6 3D4, 2B6, 2E1 Ở nồng độ xấp xỉ lên đến 340 lần cao nồng độ quan sát nơi người, entecavir khơng kích hoạt enzym CYP450 người 1S2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 2B6 ,các đặc tính dược động học entecavir không bị ảnh hưởng dùng chung với tác nhân bị chuyển hóa có tác dụng ức chế CYP450 Cũng vậy, dược động học chất CYP biết đến bị ảnh hưởng việc dùng chung với entecavir Dược động học trạng thái ổn định entecavir thuốc dùng chung không biến đổi khảo sát tương tác entecavir lamivudine, adefovir tennofovir dispoxil fumarate III.CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG Baraclude định điều trị chứng nhiễm virut viêm gan B mạn tính người lớn có chứng rõ rệt hoạt động cho phép virut có tăng cao kéo dài huyết enzym amino (menALT hay AST) có biểu bệnh mặt tổ chức học Chỉ định đáp ứng mơ họcvirut học, sinh hóa huyết học sau năm điều trị bệnh nhân người lớn bị nhiễm virut viêm gan B (HBV) mãn tính với bệnh gan cịn bù, có kết xét nghiệm HbeAg dương tính âm tính, chưa điều trị nucleoside trở nên đề kháng với lamivudine Chỉ định liệu giới hạn bệnh nhân người lớn bị nhiễm lúc HIV/HVB mà trước điều trị lamivudine A.Mô tả khảo sát lâm sàng Sự an tồn cơng hiệu Baraclude (entecavir) đánh giá qua ba thử nghiệm giai đoạn có đối chứng với chế độ điều trị chuẩn Các thử nghiệm gồm 1633 bệnh nhân 16 tuổi hay lớn bị nhiễm viêm gan B mạn tính (HbsAg huyết dương tính tháng) kèm theo chứng có chép vi rút (HBV DNA huyết phát đo lường thí nghiệm lai giống bDNA hay PCR) Các bệnh nhân có tăng cao kéo dài men ALT gấp > 1,3 lần giới hạn trị số bình thường (ULN) bị viêm mạn tính nơi làm sinh thiết gan, điều phù hợp với chuẩn đốn viêm gan mạn tính Sự an tồn cơng hiệu Baraclude đánh giá khảo sát 68 bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV HIV 1.Bệnh nhân chưa dùng Nucleoide có bệnh gan cịn bù +HBeAg dương tính: Khảo sát AI463022 khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên mù đôi liều BARACLUDE 0,5mg ngày lần so với lamivudine 100mg ngày lần 25 tuần 709 bệnh nhân (trong số 715 chọn cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính, có HbeAg phát chưa điều trị nucleoside Tuổi trung bình bệnh nhân 35, 75% nam, 57% người Châu Á, 40% người Caucase 13% trước nhận Interferon- Vào lúc ban đầu, bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell (Knodell Necroinflammatory Score) 7,8 HBV DNA huyết trung bình đo qua thử nghiệm Roche COBAS Ampicor PCR® 9,66 log10 sao/mL ALT huyết trung bình 143 U/L 89% bệnh nhân có mẫu sinh thiết gan đơi đủ sử dụng +HBeAg âm tích (kháng – Hbe dương tính/HBV DNA dương tính): Khảo sát AI463027 khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên mù đôi liều BARACLUDE 0,5g ngày lần so với lamivudine 100mg ngày lần 52 tuần 638 bệnh nhân (trong số 648 chọn cách ngẫu nhiên) chưa điều trị nucleoside, có HbeAg âm tính (HbeAb dương tính) bị nhiễm viêm gan B mạn tính Tuổi trung bình bệnh nhân 44, 76% nam, 39%là người Châu Á, 58% người Caucase 13% trước nhận Interferon- Vào lúc ban đầu, bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell 7,8 HBV DNA huyết trung bình đo qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR 7,58 log10 sao/mL mức ALT huyết trung bình 142U/L 88% bệnh nhân có mẫu sinh thiết gan đôi, đủ sử dụng Trong khảo sát AI463022 A1463027, BARACLUDE trội lamivudine điểm mốc đánh giá hiệu lực mặt cải thiện mộ học, định nghĩa giảm điểm Bảng Điểm Hoại Viêm Knodell không giảm Điểm Xơ hóa Knodell vào Tuần thứ 48, trội biện pháp đánh giá hiệu lực phụ làm giảm nồng độ vi rút bình thường hóa ALT Sự cải thiện mô học www.drthuthuy.com/reseach/Baraclude.html 3/13 14:45, 21/10/2022 BARACLUDE (Entecavir) thay đổi Điểm số Xơ hóa Ishak trình bày nơi bảng Các kết chọn lọc vi rút học, sinh hóa huyết trình bày nơi bảng Bảng 2: Sự cải thiện mô học thay đổi điểm số xơ hóa Ishak vào Tuần thứ 48 bệnh nhân chưa dùng Nucleoside khảo sát AI463022 AI463027   Khảo sát AI463022 (HbeAg dương tính)   Baraclude 0.5mg n = 314* Lamlvudine 100mg n = 314* Baraclude 0.5mg n = 296* Lamivudine 100mg n = 287* Cải thiện ** 72%**** 62% 70%**** 61% Không cải thiện 21% 24% 19% 26%         Cải thiện*** 39% 35% 36% 38% Khơng có thay đổi 46% 40% 41% 34% Xấu Hơn*** 8% 10% 12% 15% Khơng có mẫu sinh thiết vào tuần thứ 48 7% 14% 10% 13% Khảo sát AI463027 (HbeAg âm tính) Sự cải thiện mơ học (điểm số Knodell) Điểm số xơ hóa Ishak *Bệnh nhân có trị số ban đầu mơ học dùng đánh giá (có điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu>=2) **Giảm điểm Điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ, hóa Knodell khơng xấu ***Về Điểm số xơ hóa Ishak, cải thiện = giảm điểm số ban đầu tệ = tăng điểm so với trị số ban đầu ****P < 0,05 Bảng 3: Những điểm mốc chọn lọc vi rút học, sin h hóa huyết học vào tuần thứ 48 bệnh nhân chưa dùng Nucleoside khảo sát AI463022 Và AI463027   Khảo sát AI463022 (HbeAg dương tính)   Baraclude 0.5mg n = 314 HBV DNA*   Khảo sát AI463027 (HbeAg âm tính) Lamlvudine 100mg n = 355   Baraclude 0.5mg n = 325   Lamivudine 100mg n = 313   Tỷ lệ không phát (< 300 sao/mL) 67%** 36% 90%** 72% Thay đổi trung bình so với trị số ban đầu (log10 sao/mL) -6,86** -5,39 -5,04** -4,53 Bình thường hóa ALT (