(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu

Vài nét v ề b ệ nh đ ái tháo đườ ng ở ng ườ i cao tu ổ i

Ch ẩ n đ oán

 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐở người cao tuổi tương tự tiêu chuẩn được áp dụng ở người trẻ tuổi trưởng thành

 Nguy cơ mắc ĐTĐ tăng dần theo tuổi nên tất cả người cao tuổi được khuyến cáo nên khám sàng lọc định kỳ hàng năm để phát hiện bệnh

Việc đo đường huyết lúc đói là công cụ quan trọng trong việc phát hiện bệnh tiểu đường (ĐTĐ) ở người trẻ tuổi, tuy nhiên, phương pháp này có thể bỏ sót đến 31% trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi.

Do đó, ở nhóm tuổi này, nghiệm pháp dung nạp glucose được cho là một công cụ chẩn đoán tốt hơn so với xét nghiệm đường huyết lúc đói.

Phân lo ạ i

Theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ, bệnh ĐTĐ bao gồm 3 nhóm chính: ĐTĐ type 1, ĐTĐ type 2 và một số loại ĐTĐđặc biệt khác

 Đái tháo đường type 1: Gây ra do tổn thương tế bào β của tụy dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối, nguy cơ nhiễm toan ceton cao

Đái tháo đường type 2 là loại phổ biến nhất ở người cao tuổi, đặc trưng bởi rối loạn hoạt động hoặc tiết insulin Tình trạng này có thể biểu hiện từ đề kháng insulin chủ yếu với thiếu insulin tương đối cho đến giảm tiết insulin kết hợp với đề kháng insulin hoặc không.

 Các type ĐTĐđặc biệt khác:

+ Rối loạn chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, ĐTĐ ty lạp thể

+ Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen

+ Bệnh lý tụy ngoại tiết: viêm tụy cấp, sau chấn thương/phẫu thuật cắt tụy [1]

Bi ế n ch ứ ng

 Gồm 2 nhóm chính là biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính, trong đó, các biến chứng mạn tính là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh

Thời gian tăng đường huyết có mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ phát triển các biến chứng mạn tính Những biến chứng này bao gồm biến chứng mạch máu, biến chứng thần kinh, và các vấn đề liên quan đến bệnh lý bàn chân do tiểu đường.

Các biến chứng mạch máu của bệnh tiểu đường được chia thành hai nhóm chính: biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn Biến chứng vi mạch xảy ra do tổn thương các mạch máu có đường kính nhỏ hơn, dẫn đến nhiều vấn đề nghiêm trọng cho sức khỏe.

30àm (tiểu động mạch, mao mạch, tiểu tĩnh mạch), dẫn đến triệu chứng ở nhiều hệ thống cơ quan khác nhau

 Bệnh lý võng mạc ĐTĐ

Theo nghiên cứu DRS và ETDRS, bệnh võng mạc do đái tháo đường được phân chia thành ba giai đoạn: giai đoạn bệnh võng mạc không tăng sinh, giai đoạn bệnh võng mạc tiền tăng sinh và giai đoạn bệnh võng mạc tăng sinh.

 Bên cạnh tổn thương võng mạc, ĐTĐ còn có thể gây ra một số biến chứng khác ở mắt nhưđục thủy tinh thể, glaucoma (thường là góc mở)

 Biến chứng thận do ĐTĐ

 Tổn thương thận là một biến chứng nặng và thường gặp của ĐTĐ, là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuối ở nhiều nước trên thế giới

Bệnh thận do ĐTĐ tiến triển qua 5 giai đoạn, bắt đầu từ việc tăng mức lọc cầu thận, tiếp theo là sự xuất hiện của microalbumin niệu, protein niệu thường xuyên và cuối cùng là suy thận Ngoài ra, ĐTĐ không phải là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh tim mạch, nhưng lại là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh này lên từ 2 đến 4 lần.

Bệnh lý mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) thường có triệu chứng nghèo nàn do biến chứng thần kinh Cơn đau thắt ngực có thể không điển hình hoặc chỉ được phát hiện qua điện tâm đồ.

Đái tháo đường (ĐTĐ) làm gia tăng tỷ lệ mắc tai biến mạch máu não, đồng thời tăng nguy cơ tử vong và các di chứng nghiêm trọng Ở bệnh nhân mắc ĐTĐ, tình trạng nhồi máu não, đặc biệt là nhồi máu ổ khuyết, xảy ra thường xuyên hơn so với xuất huyết não.

 Bệnh mạch máu ngoại vi: chủ yếu là viêm tắc động mạch chi, gây loét và hoại tử chi

 Tăng huyết áp: là một biến chứng khá thường gặp của ĐTĐ [5].

S ự thay đổ i tình tr ạ ng đ ông c ầ m máu ở ng ườ i b ệ nh đ ái tháo đườ ng

S ự thay đổ i c ủ a m ộ t s ố y ế u t ố tham gia đ ông c ầ m máu

Ở bệnh nhân đái tháo đường, sự thay đổi ở nhiều yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu đã được ghi nhận, dẫn đến tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết.

1.2.1.1 Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu

Hình 1.1 Thay đổ i ch ứ c n ă ng n ộ i m ạ c trong đ ái tháo đườ ng [9]

Tế bào nội mạc mạch máu đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì lưu thông máu và ngăn ngừa hình thành cục máu đông bằng cách ức chế sự ngưng tập tiểu cầu và kích thích hệ thống tiêu sợi huyết Chức năng này được thực hiện qua việc giải phóng các yếu tố bảo vệ như NO, prostacyclin, bradykinin và EDHF, đồng thời cũng sản sinh ra các phân tử có hại như endothelin và angiotensin II Sự rối loạn trong chức năng nội mạc có thể dẫn đến mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và các phân tử có hại, làm gia tăng nguy cơ hình thành mảng xơ vữa thông qua việc tăng tính thấm nội mạc, ngưng tập tiểu cầu và kích hoạt phản ứng viêm.

Các mảng xơ vữa có thể tồn tại không triệu chứng trong nhiều năm mà không gây ra hậu quả lâm sàng Ở bệnh nhân tiểu đường, tình trạng tăng đường huyết tấn công và làm tổn thương tế bào nội mạc thông qua việc gắn không hồi phục với collagen và các protein cấu trúc, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm độc hại gọi là AGE (advanced glycation end products) Sự tích tụ của AGE trong lớp dưới nội mạc liên quan trực tiếp đến tình trạng xơ vữa và suy thận, đồng thời làm thay đổi cấu trúc và đặc tính sinh lý của màng đáy, ảnh hưởng đến tính thấm và khả năng co giãn của mạch máu.

Thrombomodulin là một protein quan trọng trong màng đáy, và nồng độ tăng của nó trong huyết tương cho thấy tổn thương nội mạc Sự gia tăng này cũng phản ánh gián tiếp hiệu quả kém của con đường kháng đông qua protein.

C [15] Ở người bệnh ĐTĐ type 2, tăng nồng độ thrombomodulin có liên quan với tình trạng tổn thương mạch máu lan tỏa, không đặc hiệu mô [16]

Yếu tố von Willebrand (vWF) là một glycoprotein được sản xuất bởi tế bào nội mạc và tế bào nhân khổng lồ, có vai trò quan trọng trong tổn thương nội mạc Khi tế bào bị tổn thương, nồng độ vWF trong huyết tương tăng lên, có thể dẫn đến tình trạng tăng đông Nghiên cứu cho thấy nồng độ cao của vWF dự đoán sự xuất hiện và tiến triển của các bệnh lý tim mạch, trong khi việc kiểm soát tốt bệnh tiểu đường (ĐTĐ) có thể giúp giảm nồng độ này Tăng vWF có thể xảy ra trước khi ĐTĐ type 2 xuất hiện và có liên quan đến các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ Tình trạng tăng đường huyết mạn tính cùng với rối loạn chuyển hóa như tăng huyết áp và rối loạn lipid cũng gây tổn thương tế bào nội mạc, dẫn đến biến chứng vi mạch như bệnh thận và bệnh võng mạc Ngoài ra, vi albumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ được coi là yếu tố chỉ điểm cho tổn thương mạch máu, giải thích mối liên quan giữa vi albumin niệu và nồng độ thrombomodulin trong huyết tương với các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ.

1.2.1.2 Rối loạn chức năng tiểu cầu trong ĐTĐ Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, các tiểu cầu sẽ đến kết dính vào lớp dưới nội mạc nhờ yếu tố glycoprotein Iβ (GPIβ) và yếu tố von Willebrand (vWF) ở lớp collagen dưới nội mạc, hình dạng tiểu cầu thay đổi và bộc lộ các phân tử phospholipid tích điện âm và các thụ thể Sự giải phóng adenosine diphosphate (ADP) từ các hạt tiểu cầu cùng với sự di chuyển của calcium dẫn đến sự thay đổi hình dạng tiểu cầu, từ đó bộc lộ phân tử glycoprotein IIbIIIa (GPIIbllla), cho phép sự tương tác giữa các tiểu cầu gây ra bởi các phân tử fibrinogen Quá trình này khởi đầu cho hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, sự bài tiết các hạt tiểu cầu sau đó sẽ lôi kéo các tiểu cầu khác đến thành mạch tạo thành nút tiểu cầu để tạm thời cầm máu và cách ly vị trí tổn thương [20]

Số lượng tiểu cầu trong máu của bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) không khác biệt so với người bình thường, nhưng chức năng nội mạc mạch máu bị rối loạn có thể dẫn đến sự hoạt hóa tại chỗ của tiểu cầu, với đặc trưng là tăng kết dính và ngưng tập tiểu cầu Tình trạng tăng đường huyết cũng làm gia tăng xu hướng ngưng tập và phóng thích hạt của tiểu cầu Nghiên cứu về chức năng tiểu cầu từ mẫu máu bệnh nhân ĐTĐ cho thấy có sự tăng tính phản ứng, gia tăng số lượng các phân tử GPIb và GPIIbIIIa, cùng với giảm lưu động của màng tiểu cầu, tương quan với mức độ gắn đường của các protein màng tiểu cầu.

Hình 1.2 C ơ ch ế r ố i lo ạ n ch ứ c n ă ng ti ể u c ầ u trong đ ái tháo đườ ng type 2 [21]

Nghiên cứu in vivo đã chỉ ra sự tăng hoạt hóa tiểu cầu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, với nồng độ beta-thromboglobulin và yếu tố 4 tiểu cầu tăng trong huyết tương Ngoài ra, có sự gia tăng phân tử P-selectin (CD62P) trên bề mặt tiểu cầu, một chỉ số quan trọng liên quan đến sự hình thành huyết khối Mặc dù rối loạn chức năng tiểu cầu là yếu tố nguy cơ quan trọng, nhưng không phải là nguyên nhân duy nhất gây huyết khối ở bệnh nhân ĐTĐ Các yếu tố nguy cơ khác như béo phì, hút thuốc lá, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, tuổi cao, nhiễm trùng dai dẳng, ít vận động, bệnh ác tính và sử dụng thuốc tránh thai cũng đóng vai trò quan trọng trong việc gây tắc mạch.

1.2.1.3 Sự thay đổi của các yếu tốđông cầm máu trong ĐTĐ a Yếu tố tổ chức: Yếu tố tổ chức là một protein màng có chức năng tiền đông, được trình diện bởi các tế bào thành mạch, bạch cầu mono, đại thực bào và tiểu cầu Sự trình diện yếu tố này bởi các tế bào nội mạc là khá thấp trong trạng thái nghỉ ngơi nhưng được điều hòa tăng lên khi có sự xuất hiện của tình trạng viêm cấp độ thấp, một biểu hiện thường gặp trong ĐTĐ type 2 Các tế bào cơ trơn thành mạch được bộc lộ sau khi các mảng xơ vữa bị bong vỡ cũng trình diện yếu tố này, đặc biệt, với sự kích thích của các tế bào viêm Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy, loại bỏ gen yếu tố tổ chức ở các tế bào cơ trơn thành mạch gây tình trạng tắc mạch do huyết khối kéo dài Điều này cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào này trong việc khởi động và duy trì quá trình hình thành huyết khối thông qua vai trò của yếu tố tổ chức [24]

Nồng độ yếu tố tổ chức trong các mảng xơ vữa ở bệnh nhân bệnh mạch vành không ổn định cao hơn so với bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt là trong hội chứng mạch vành cấp Điều này cho thấy vai trò quan trọng của yếu tố tổ chức trong các bệnh lý liên quan đến huyết khối Ngoài ra, nồng độ yếu tố tổ chức trong huyết thanh cũng tăng ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, chịu ảnh hưởng trực tiếp từ nồng độ đường huyết và insulin, cũng như gián tiếp từ các sản phẩm glycat hóa cuối cùng và gốc ôxy hóa tự do Việc kiểm soát tốt đường huyết có thể giúp giảm nồng độ yếu tố tổ chức, trong khi tăng đường huyết ở người khỏe mạnh lại làm tăng hoạt tính tiền viêm của yếu tố này, khẳng định mối liên quan giữa tình trạng tăng đường huyết và nguy cơ tiền đông Yếu tố VII, một yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K được tổng hợp ở gan, cũng cho thấy hoạt tính đông máu liên quan đến các bệnh lý tim mạch, với bệnh nhân ĐTĐ type 2 và người thân khỏe mạnh thế hệ thứ nhất có mức hoạt tính yếu tố VII cao.

Nồng độ yếu tố VII tăng lên trong các hội chứng chuyển hóa và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ yếu tố VII và triglyceride trong huyết tương, độc lập với tình trạng béo phì và đề kháng insulin Việc giảm nồng độ triglyceride thông qua chế độ ăn uống hoặc thuốc có thể làm giảm nồng độ yếu tố VII Mối liên hệ giữa yếu tố VII và triglyceride được giải thích bởi sự gắn kết của yếu tố VII với lipoprotein tỷ trọng rất thấp trong triglyceride, kéo dài thời gian tồn tại của nó trong huyết tương Đái tháo đường không được kiểm soát làm tăng nồng độ triglyceride, do đó, cải thiện kiểm soát đường huyết có thể giúp giảm nồng độ yếu tố VII.

Tình trạng tăng đường huyết không chỉ ảnh hưởng qua triglyceride mà còn tác động độc lập đến hoạt tính của yếu tố VII, với nghiên cứu cho thấy tăng đường huyết kéo dài từ 18-72 giờ làm tăng hoạt tính đông máu của yếu tố này Sự thay đổi nồng độ yếu tố VII có mối liên hệ rõ rệt với các biến chứng của bệnh tiểu đường Cụ thể, sự xuất hiện của microalbumin niệu ở bệnh nhân tiểu đường có liên quan đến nồng độ cao của yếu tố VII, độc lập với triglyceride Nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra rằng, thuốc hạ mỡ máu statin không chỉ tác động trực tiếp lên lipid mà còn giúp giảm nồng độ yếu tố VII trong huyết tương, từ đó điều hòa quá trình đông cầm máu Ngoài ra, phức hợp yếu tố VIII/vWF cũng được phát hiện tăng lên ở bệnh nhân tiểu đường type 2 và hội chứng kháng insulin.

Những thay đổi liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và quá trình viêm có thể ảnh hưởng đến nồng độ yếu tố VIII và fibrinogen trong huyết tương Khoảng 95% yếu tố VIII được gắn với vWF, và nồng độ của vWF chủ yếu phụ thuộc vào sự bài tiết của các tế bào nội mạc, có liên quan đến phản ứng viêm Thời gian bán thải của yếu tố VIII tăng lên khi gắn với vWF, và nồng độ yếu tố VIII cao trong huyết tương là yếu tố nguy cơ độc lập gây ra huyết khối Fibrinogen, một protein lớn, cũng có nồng độ tăng ở bệnh nhân tiểu đường type 1 và type 2, và việc điều trị bằng metformin có thể làm giảm nồng độ này Sự gia tăng fibrinogen ở người thân của bệnh nhân tiểu đường cho thấy có thể có rối loạn huyết tương trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng Mối liên hệ giữa fibrinogen, insulin và HDL cho thấy fibrinogen có thể là một phần trong cụm yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường.

Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích sự thay đổi nồng độ fibrinogen trong bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) Đầu tiên, tình trạng viêm cấp độ thấp, với nồng độ interleukin-6 tăng lên, kích thích gan sản xuất fibrinogen, cho thấy mối liên hệ giữa viêm và tăng đông Thứ hai, đề kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 dẫn đến tăng sản xuất fibrinogen tại gan, khác với phản ứng ở người khỏe mạnh và ĐTĐ type 1 Tăng tổng hợp fibrinogen sau bữa ăn cũng được ghi nhận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 mà không có ở nhóm chứng khỏe mạnh, cho thấy rối loạn điều hòa tổng hợp fibrinogen tại gan Ngoài ra, nồng độ fibrinogen có mối tương quan với nồng độ đường huyết, cho thấy đường huyết có thể điều chỉnh nồng độ fibrinogen, mặc dù kiểm soát đường huyết tốt không nhất thiết giúp giảm nồng độ này Đặc biệt, một số thuốc hạ đường huyết như metformin có thể hỗ trợ giảm nồng độ fibrinogen.

Bệnh nhân ĐTĐ có sự thay đổi nồng độ fibrinogen, dẫn đến glycation và hình thành cấu trúc fibrin dày đặc hơn với sợi nhỏ hơn, kháng lại quá trình tiêu sợi huyết Các sợi fibrin glycation ít liên kết với yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức (t-PA) và plasminogen, từ đó tạo ra ít plasmin nhưng lại gắn nhiều hơn với α2-antiplasmin Thrombin, được tổng hợp từ prothrombin ở gan, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo huyết khối bằng cách chuyển fibrinogen thành fibrin Nồng độ thrombin cao ảnh hưởng đến sự hình thành cục fibrin, tạo ra cục máu đông dày đặc và kháng lại quá trình tiêu sợi huyết.

S ự thay đổ i c ấ u trúc c ụ c máu đ ông trong Đ T Đ

Cục máu đông ở bệnh nhân tiểu đường có cấu trúc đậm đặc hơn so với nhóm chứng, dẫn đến khả năng thấm giảm Sự thay đổi này không liên quan đến các biến chứng vi mạch của bệnh tiểu đường Kỹ thuật hiển vi đồng tiêu cho thấy cục máu đông ở bệnh nhân tiểu đường được hình thành từ lượng lớn fibrinogen lọc từ huyết tương, tạo ra một cấu trúc lưới fibrin dày đặc hơn.

Hình 1.3 S ự thay đổ i c ấ u trúc c ụ c máu đ ông trong Đ T Đ [39]

Nghiên cứu của Dunn và cộng sự cho thấy, cục máu đông ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có cấu trúc đậm đặc hơn so với nhóm người khỏe mạnh, với kích thước lỗ nhỏ hơn, sợi dày hơn và nhiều điểm nhánh hơn, điều này cho thấy fibrinogen có sự thay đổi sau dịch mã ảnh hưởng đến cấu trúc cục máu đông Tỷ lệ HbA1c có mối tương quan nghịch với kích thước lỗ và tương quan thuận với số điểm nhánh trong cục máu đông, chỉ ra rằng nguy cơ huyết khối tăng lên khi đường huyết không được kiểm soát tốt Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác với cỡ mẫu nhỏ hơn lại không phát hiện sự khác biệt rõ rệt giữa bệnh nhân ĐTĐ và nhóm chứng khỏe mạnh về cấu trúc cục máu đông.

Bệnh nhân tiểu đường (ĐTĐ) thường có tốc độ tiêu sợi huyết chậm hơn so với nhóm chứng, điều này liên quan đến cấu trúc cục máu đông Quá trình tiêu cục máu đông ở những bệnh nhân này bị ảnh hưởng bởi sự giảm gắn plasminogen vào lưới fibrin và rối loạn tổng hợp plasmin.

Sự biến đổi số lượng các yếu tố đông máu trong bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) có thể tác động mạnh mẽ đến siêu cấu trúc cuối cùng của cục máu đông.

Sự thay đổi về chất lượng các yếu tố đông máu có thể ảnh hưởng đến cấu trúc cục máu đông Nồng độ đường huyết cao kéo dài làm tăng quá trình gắn đường vào fibrinogen, tạo ra cục máu đông có cấu trúc đậm đặc hơn và kháng lại tiêu sợi huyết Nghiên cứu cho thấy glycoaldehyde, sản phẩm phụ của quá trình gắn đường với protein, có thể gây biến đổi sau dịch mã của fibrinogen, làm rối loạn tiêu sợi huyết Ngoài ra, các biến đổi như ôxy hóa cũng có thể làm thay đổi cấu trúc cục máu đông Tuy nhiên, không phải tất cả các biến đổi này đều tiêu cực; acetyl hóa fibrinogen tạo ra cục máu đông kém đậm đặc và dễ bị phân hủy hơn.

Sự kết hợp giữa tình trạng tăng đường huyết kéo dài và rối loạn hoạt động đông cầm máu trong bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã dẫn đến những thay đổi đáng kể trong cấu trúc cục máu đông Điều này góp phần hình thành các cục máu đông đậm đặc và có khả năng kháng lại quá trình tiêu sợi huyết.

Tình hình nghiên c ứ u v ề các đặ c đ i ể m đ ông c ầ m máu c ủ a ng ườ i b ệ nh đ ái tháo đườ ng ở trong và ngoài n ướ c

b ệ nh đ ái tháo đườ ng ở trong và ngoài n ướ c

Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đã chỉ ra rằng tình trạng đông cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ), bao gồm cả ĐTĐ type 1 và type 2, có xu hướng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết.

Một nghiên cứu năm 2000 được thực hiện trên 26 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) và 20 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Các bệnh nhân đã trải qua các xét nghiệm đông máu như thời gian chảy máu, thời gian máu đông, thời gian Prothrombin, thời gian Howelle, nghiệm pháp rượu, nghiệm pháp Volkaula và đàn hồi đồ cục máu Kết quả cho thấy thời gian đông máu toàn bộ ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, chỉ ra tình trạng tăng đông ở người bệnh ĐTĐ Trong nhóm bệnh nhân ĐTĐ, tỷ lệ người có tình trạng tăng đông chiếm 46,15%, trong khi không có trường hợp nào ghi nhận tình trạng giảm đông.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các yếu tố đông máu và tiêu sợi huyết ở bệnh nhân tiểu đường, đặc biệt là tiểu đường type 2, có sự gia tăng nồng độ hoặc hoạt tính so với nhóm chứng khỏe mạnh Các nghiên cứu trong nước của Trịnh Thanh Hùng (2003) và Đào Thị Dừa (2004) đã phát hiện rằng nồng độ các yếu tố đông máu như fibrinogen, VII, VIII, IX, và X ở bệnh nhân tiểu đường cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng khỏe mạnh.

Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu của các tác giả nước ngoài như Soares AL (2010) [20], Karatela RA (2009) [27], Dhawale S (2016) [32], Gupta P (2016) [33], Schneider DJ (2012) [37]

Sự gia tăng nồng độ và hoạt tính của các yếu tố đông máu, bao gồm fibrinogen, yếu tố VII (FVII), yếu tố VIII (FVIII), yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1) và yếu tố von Willebrand (vWF), đã được ghi nhận ở hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường (ĐTĐ).

Hầu hết các nghiên cứu về đặc điểm tình trạng đông cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) hiện nay chủ yếu là các nghiên cứu cắt ngang Điều này gây khó khăn trong việc xác định thời điểm xuất hiện của các rối loạn đông cầm máu, từ đó ảnh hưởng đến khả năng đưa ra những khuyến cáo hợp lý nhằm phát hiện sớm các rối loạn này.

Thay đổ i c ủ a h ệ th ố ng đ ông c ầ m máu ở ng ườ i cao tu ổ i

Thay đổ i c ủ a các y ế u t ố đ ông máu

Từ những năm 1960, sự gia tăng biểu hiện tắc mạch ở người cao tuổi đã dẫn đến nhiều nghiên cứu về sự thay đổi của hệ thống đông máu trong nhóm tuổi này Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra sự thay đổi nồng độ và hoạt tính của nhiều yếu tố đông cầm máu, liên quan đến tuổi tác và ý nghĩa bệnh lý của những thay đổi này.

Sự thay đổi đáng chú ý nhất ở các protein pha cấp như yếu tố VII và VIII cho thấy nồng độ yếu tố VIII tăng dần theo tuổi, đạt > 200 U/dl ở nhóm tuổi 70 Đồng thời, nồng độ yếu tố VII, đóng vai trò quan trọng trong quá trình đông máu, cũng gia tăng theo tuổi ở cả dạng tiền chất và dạng hoạt động Yếu tố tổ chức, được tổng hợp ở nội mạc mạch máu, có thể hoạt hóa yếu tố VII trong các tình huống như tổn thương nội mạc hoặc viêm mạn tính, dẫn đến việc tạo ra thrombin và duy trì quá trình huyết khối Để đối phó với sự gia tăng nồng độ các yếu tố tiền đông do tuổi tác, nồng độ một số yếu tố kháng đông tự nhiên trong huyết tương cũng có sự thay đổi, tuy nhiên sự thay đổi này nhỏ hơn và không đồng nhất giữa các nghiên cứu Cụ thể, nồng độ AT III có xu hướng tăng nhẹ ở nữ giới nhưng giảm ở nam giới, trong khi protein C và protein S đều tăng theo tuổi ở cả hai giới Các chất ức chế con đường yếu tố tổ chức có vẻ tăng lên ở nữ giới nhưng không thấy sự gia tăng ở nam giới.

Sự thay đổi nồng độ của các chất kháng đông tự nhiên trong huyết tương theo tuổi là không đáng kể so với protein gây đông, dẫn đến mất thăng bằng trong hệ thống đông máu và gia tăng xu hướng tăng đông Do đó, tỷ lệ người có hoạt tính cao của các yếu tố đông máu cũng tăng theo tuổi, điều này được thể hiện gián tiếp qua nồng độ cao của các peptide hoạt hóa tách ra từ prothrombin, yếu tố IX, X và fibrinogen, như prothrombin 1+2, phức hợp thrombin-antithrombin, và peptide hoạt hóa yếu tố.

IX, peptide hoạt hóa yếu tố X và fibrinopeptide A) khi dạng bất hoạt của các yếu tố này được chuyển thành dạng hoạt động của chúng [48],[49] (bảng 1.2).

Thay đổ i ho ạ t tính tiêu s ợ i huy ế t

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các rối loạn chức năng tiêu sợi huyết liên quan đến tuổi tác, trong đó nồng độ PAI-1 tăng dần theo tuổi Đồng thời, sự giảm hoạt tính tiêu sợi huyết cũng được xác nhận Ở nữ giới, nồng độ plasminogen trong huyết tương có xu hướng tăng nhẹ theo tuổi, trong khi ở nam giới không có sự thay đổi Thêm vào đó, nồng độ của phức hợp plasmin–antiplasmin, D-dimer và chất ức chế tiêu sợi huyết có khả năng hoạt hóa thrombin cũng gia tăng theo độ tuổi.

Thay đổ i ch ứ c n ă ng ti ể u c ầ u

Hoạt tính của tiểu cầu tăng theo tuổi tác, liên quan đến cơ chế tạo huyết khối, khi các tiểu cầu hoạt hóa tham gia vào việc hình thành cục máu đông và thúc đẩy tổng hợp thrombin Đặc biệt, độ ngưng tập của tiểu cầu với ADP và collagen ở người trên 60 tuổi thường cao hơn so với người trẻ Hơn nữa, có sự tương quan dương tính giữa tuổi tác và nồng độ của các thành phần quan trọng như -thromboglobulin, yếu tố 4 của tiểu cầu và phospholipid màng tiểu cầu, tất cả đều có liên quan trực tiếp đến hoạt tính của tiểu cầu.

Thay đổ i ch ứ c n ă ng n ộ i m ạ c m ạ ch máu

Chức năng nội mạc mạch máu đóng vai trò quan trọng trong cơ chế đông cầm máu, và sự thay đổi cấu trúc thành mạch theo tuổi tác có thể làm tăng nguy cơ huyết khối ở người cao tuổi Tuổi già thường đi kèm với tình trạng cứng và giãn động mạch, do thoái hóa lớp xơ chun, tăng collagen và calcium, cũng như giảm prostacyclin và nitric oxide, dẫn đến khả năng co giãn mạch giảm Giảm sản xuất nitric oxide chủ yếu do giảm hoạt tính của enzyme nitric oxide synthase ở nội mạc, làm tăng hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối động mạch, đồng thời thúc đẩy quá trình xơ vữa Sự thay đổi trong thành phần glycosaminoglycan của thành mạch cũng làm tăng gắn kết các yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, góp phần vào sự tiến triển của xơ vữa và hình thành huyết khối Ngoài ra, sự gia tăng angiotensin II ở lớp áo trong động mạch liên quan đến tuổi cũng gây ra rối loạn chức năng nội mạc ở người cao tuổi.

M ộ t s ố y ế u t ố nguy c ơ gây t ă ng đ ông th ườ ng g ặ p ở ng ườ i cao tu ổ i

Béo phì

Cơ chế tăng đông trong béo phì rất phức tạp, liên quan đến sự gia tăng các yếu tố đông máu và rối loạn tiêu sợi huyết Nồng độ của yếu tố tổ chức, yếu tố VII, yếu tố VIII và PAI-1 đều tăng lên ở những người béo phì.

[53] Béo phì liên quan với tăng nguy cơ của cả huyết khối tĩnh mạch mới mắc và tái phát, với mức nguy cơ tăng dần theo BMI [55].

Nghi ệ n thu ố c lá

Nghiên cứu chỉ ra rằng người nghiện thuốc lá có tình trạng tăng đông máu do sự gia tăng hoạt hóa các yếu tố đông máu và nồng độ fibrinogen, cũng như các yếu tố VII, IX, X Tuy nhiên, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch ở những người này giảm dần khi họ cai thuốc lá.

Ung th ư

Sự kích hoạt hệ thống đông máu trong các bệnh ác tính dẫn đến tình trạng tiền đông, do yếu tố tổ chức, hoạt tính tiêu sợi huyết, và sự giải phóng cytokine cùng yếu tố đông máu từ tế bào ung thư Các tế bào ung thư tương tác với tế bào nội mạc mạch máu và tiểu cầu, gây ra tình trạng nghẽn mạch và tăng sản xuất các yếu tố viêm, từ đó làm gia tăng nguy cơ hình thành huyết khối trong lòng mạch.

Ph ẫ u thu ậ t

Các can thiệp phẫu thuật có thể kích thích sản xuất các yếu tố viêm, gây ứ trệ máu trong mạch và cản trở quá trình tiêu sợi huyết, đồng thời các sang chấn do phẫu thuật làm bộc lộ yếu tố tổ chức, dẫn đến kích hoạt dòng thác đông máu Những yếu tố này góp phần vào tình trạng tăng đông và hình thành cục máu đông trong lòng mạch Nguy cơ xuất hiện huyết khối tĩnh mạch phụ thuộc vào loại phẫu thuật và các yếu tố nguy cơ đi kèm, đặc biệt cao nhất là đối với các phẫu thuật chỉnh hình lớn.

Các b ệ nh lý viêm

Các bệnh lý viêm như bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng và bệnh mô liên kết có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch gấp 2 đến 3 lần Mặc dù cơ chế chính xác chưa được xác định, nhưng có thể do sự gia tăng sản xuất các hoạt chất gây viêm và chất tiền đông từ bạch cầu đơn nhân, dẫn đến giảm nồng độ protein S tự do, một chất kháng đông tự nhiên Ngoài ra, trong một số bệnh lý viêm mạn tính như bệnh viêm ruột, cục máu đông với kích thước khác nhau đã được phát hiện ở những vị trí ít gặp như tĩnh mạch cảnh, tĩnh mạch cửa và mạch mạc treo.

R ố i lo ạ n sinh t ủ y

Rối loạn tăng sinh tủy có thể dẫn đến sự gia tăng hồng cầu và tiểu cầu, làm tăng độ nhớt của máu và giảm lưu thông máu, từ đó tăng nguy cơ hình thành huyết khối Biến chứng tắc mạch được ghi nhận ở 12 - 39% bệnh nhân rối loạn sinh tủy, chủ yếu xảy ra ở các tĩnh mạch trong ổ bụng.

Các biến chứng của nhồi máu là nguyên nhân chính gây tử vong trong rối loạn sinh tủy, có thể được phát hiện trước khi chẩn đoán tăng sinh tủy Đột biến gen JAK2 V617F, thường gặp trong các rối loạn này, đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành kiểu hình tiền đông.

H ạ đườ ng huy ế t

Hạ đường huyết là một biến chứng phổ biến ở bệnh nhân tiểu đường lớn tuổi, không chỉ ảnh hưởng cấp tính mà còn là yếu tố nguy cơ tim mạch lâu dài Trong và sau các cơn hạ đường huyết, nồng độ các cytokine viêm như IL-6, IL-8, TNF-α, CRP và endothelin-1 gia tăng, liên quan đến các bệnh lý tim mạch Hạ đường huyết cũng làm tăng độ ngưng tập tiểu cầu, gây tổn thương nội mạc mạch máu và khởi động quá trình đông máu Thêm vào đó, đường huyết thấp làm tăng tổng hợp thrombin và mật độ cục máu đông, dẫn đến khó ly giải hơn Tất cả những yếu tố này đều góp phần vào tình trạng tăng đông và tăng nguy cơ huyết khối, đặc biệt ở những người có yếu tố nguy cơ tim mạch khác.

Hóa tr ị li ệ u ch ố ng ung th ư

Tần suất huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân hóa trị ung thư khoảng 6% Các phác đồ điều trị đa u tủy xương có thalidomide hoặc lenalidomide kết hợp với dexamethasone liều cao làm tăng nguy cơ huyết khối Ngoài ra, điều trị asparaginase cũng làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch gấp 5 lần ở bệnh nhân leukemia cấp dòng lympho.

1.5 Tình hình nghiên cứu về mối liên quan giữa đặc điểm đông cầm máu với các biến chứng mạch máu của đái tháo đường

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tình trạng viêm liên quan đến rối loạn chuyển hóa trong ĐTĐ góp phần gây tổn thương tế bào nội mạc mạch máu Bệnh nhân ĐTĐ thường gặp rối loạn đông cầm máu theo hướng tăng đông, như tăng tính ngưng tập của tiểu cầu và nồng độ các yếu tố đông máu, cùng với giảm tiêu sợi huyết Những thay đổi này, kết hợp với sự phát triển sớm của mảng xơ vữa, có thể là nguyên nhân chính gây ra biến chứng mạch máu ở ĐTĐ type 2 Mặc dù trước đây, các biến chứng này được cho là do đề kháng insulin và tăng đường huyết, nhưng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa không hoàn toàn giải thích sự gia tăng biến chứng tim mạch Nghiên cứu của Aras (2005) cho thấy rối loạn đông cầm máu có thể là yếu tố nguy cơ độc lập cho biến chứng tim mạch ở ĐTĐ Các yếu tố đông cầm máu như fibrinogen, vWF và PAI-1 có liên quan rõ rệt đến sự xuất hiện của các biến chứng mạch máu Nghiên cứu của Trịnh Thanh Hùng (2003) chỉ ra mối liên quan giữa các yếu tố đông máu tăng cao và nguy cơ biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Tương tự, nghiên cứu của Yamada (2000) cho thấy mức độ và tần suất biến chứng vi mạch và mạch máu lớn tăng tỷ lệ thuận với các rối loạn đông cầm máu, đặc biệt là nồng độ đoạn prothrombin 1+2 liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện của các biến chứng này.

Nồng độ phức hợp thrombin–antithrombin III có liên quan đến các biến chứng mạch máu lớn (p=0,002), cho thấy rằng rối loạn đông cầm máu và tiêu sợi huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có mối liên hệ mạnh mẽ hơn với các biến chứng mạch máu so với các yếu tố lâm sàng khác như mức đường huyết Nghiên cứu của El-Hagracy (2010) chỉ ra rằng nồng độ cao của yếu tố tổ chức (TF) và yếu tố ức chế con đường đông máu qua yếu tố tổ chức (TFPI) trong huyết tương, cùng với hoạt tính của yếu tố VII hoạt hóa, có liên quan đến các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đặc biệt khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ như kiểm soát đường huyết kém, rối loạn mỡ máu và béo phì Tuy nhiên, mối liên quan giữa rối loạn đông cầm máu và biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu được đánh giá qua các nghiên cứu cắt ngang, còn nhiều hạn chế trong việc xác định mối quan hệ nhân quả.

Fibrinogen không chỉ là yếu tố đông máu mà còn có nồng độ cao liên quan đến sự gia tăng của CRP, chỉ điểm tình trạng viêm và xơ vữa thành mạch Nồng độ fibrinogen trong huyết tương được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh tim mạch, thường được coi là chỉ điểm điển hình cho nguy cơ này.

Nghiên cứu Framingham cho thấy nồng độ fibrinogen có mối tương quan thuận với nguy cơ phát triển bệnh lý mạch vành ở cả nam và nữ Tăng 25% nồng độ fibrinogen là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh động mạch ngoại vi Trong Nghiên cứu Sức khỏe Tim mạch, nồng độ fibrinogen liên quan có ý nghĩa với sự xuất hiện bệnh mạch vành (RR = 2,1), đột quỵ (RR = 1,3) và tử vong trong 2,5 năm theo dõi (RR = 5,8) ở nam giới Một báo cáo tổng hợp từ 18 nghiên cứu với gần 4000 bệnh nhân cho thấy tăng nồng độ fibrinogen huyết tương làm tăng 1,8 lần nguy cơ mắc bệnh mạch vành.

Nghiên cứu dọc kéo dài 13 năm đã chỉ ra rằng nồng độ huyết tương fibrinogen tăng cao là một chỉ số quan trọng cho các bệnh lý tim mạch tiền lâm sàng Fibrinogen được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập và mạnh mẽ đối với bệnh động mạch vành, bên cạnh các yếu tố khác như tuổi tác, rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp, nghiện thuốc lá và tiểu đường Đặc biệt, ở bệnh nhân tiểu đường type 2, nồng độ fibrinogen cao còn dự đoán sự tiến triển của thiếu máu cơ tim không triệu chứng.

Nghiên cứu của Đào Thị Dừa (2004) chỉ ra rằng nồng độ fibrinogen, cùng với các yếu tố VII và VIII, có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các bệnh lý mạch máu lớn ở bệnh nhân tiểu đường type 2 Đặc biệt, nồng độ fibrinogen cao được ghi nhận rõ rệt ở nhóm bệnh nhân tiểu đường type 2 có biến chứng vi mạch so với nhóm không có biến chứng.

Những kết quả nghiên cứu trên phần nào gợi ý vai trò của fibrinogen trong cơ chế sinh bệnh học của các biến chứng mạch máu do ĐTĐ.

Ti ể u c ầ u

Tiểu cầu không chỉ đóng vai trò trong cơ chế đông cầm máu mà còn điều hòa các phản ứng viêm cấp tính và mạn tính Các yếu tố từ tiểu cầu có thể ức chế hoặc hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, đồng thời thúc đẩy sự chiêu mộ bạch cầu vào vị trí viêm Nghiên cứu cho thấy tiểu cầu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có hoạt tính tăng cao, đặc biệt là ở những người có bệnh tim mạch Sự gia tăng P-selectin trên bề mặt tiểu cầu và tính nhạy cảm với yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) cho thấy sự gia tăng hoạt động của tiểu cầu trong máu Hơn nữa, sự thay đổi hình thái tiểu cầu, đặc biệt là kích thước lớn của tiểu cầu, cũng góp phần vào nguy cơ huyết khối Các chỉ số như thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) và dải phân bố tiểu cầu (PDW) tăng lên ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có biến chứng mạch máu, và sự biến đổi này rõ rệt hơn ở nhóm có biến chứng vi mạch Do đó, các chỉ số tiểu cầu có thể được sử dụng như công cụ dự báo sự xuất hiện của các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ type 2.

Y ế u t ố von Willebrand

Yếu tố von Willebrand (vWF) đóng vai trò quan trọng trong cơ chế đông cầm máu, không chỉ là chất mang của yếu tố VIII mà còn ngăn ngừa sự giáng hóa của yếu tố này bởi protein C và hỗ trợ tiểu cầu gắn vào vị trí tổn thương mạch máu Nồng độ vWF tăng cao khi tế bào nội mạc bị tổn thương, do đó nó được xem như một chỉ điểm cho rối loạn chức năng nội mạc Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gia tăng nồng độ vWF trong huyết tương có liên quan đến sự phát triển và tiên lượng của các bệnh lý như bệnh mạch vành, bệnh mạch ngoại vi và đột quị Ngoài ra, nồng độ vWF cao cũng được phát hiện ở bệnh nhân tiểu đường type 1 và type 2, liên quan đến sự xuất hiện của bệnh lý thận trong nhóm đối tượng này.

Nghiên cứu của Fang (2005) cho thấy nồng độ vWF tăng cao ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có suy thận Stehouwer và cộng sự (2002) đã chỉ ra rằng sự phát triển của protein niệu có mối liên hệ độc lập và có ý nghĩa thống kê với nồng độ vWF và các yếu tố chỉ điểm khác của rối loạn chức năng nội mạc và viêm, như E-selectin, t-PA, protein C phản ứng (PCR) và fibrinogen Điều này cho thấy mối quan hệ nhân quả giữa rối loạn chức năng nội mạc, viêm mạn tính và tổn thương thận trong ĐTĐ type 2 Ngoài ra, một số tác giả cũng đã nhận thấy rằng sự xuất hiện của vi albumin niệu chỉ làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân có nồng độ vWF cao hơn mức bình thường, cho thấy rối loạn chức năng mạch máu có thể là cầu nối giữa albumin niệu và bệnh tim mạch do xơ vữa trong ĐTĐ Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở bệnh nhân ĐTĐ type 1.

Nghiên cứu của Domingueti và cộng sự (2015) cho thấy nồng độ vWF tăng cao ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 có albumin hoặc vi albumin niệu so với những người không có albumin niệu Bệnh nhân ĐTĐ type 1 với mức lọc cầu thận giảm, dù nhẹ hay nặng, cũng có nồng độ vWF cao hơn so với những người có mức lọc cầu thận bình thường Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng bệnh nhân ĐTĐ type 1 với tăng thải albumin niệu có hoạt tính vWF cao hơn so với những người có albumin niệu bình thường Đặc biệt, nồng độ vWF thường tăng cao ít nhất 3 năm trước khi tổn thương thận xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ type 1, cho thấy mối liên quan giữa rối loạn chức năng nội mạc và sự phát triển của bệnh thận ĐTĐ.

Nghiên cứu của Standl và cộng sự (1996) cho thấy nồng độ vWF tăng cao là yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Tanigushi và cộng sự (2010) đã xác định mối tương quan nghịch giữa tỷ số vWF/ADAMTS13 và mức lọc cầu thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đồng thời phát hiện mối tương quan thuận giữa tỷ số này với độ dày nội trung mạc động mạch cảnh Nghiên cứu của Rurali (2013) khẳng định rằng giảm hoạt tính ADAMTS13 liên quan đến nguy cơ gia tăng bệnh thận và bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Soares (2011) ghi nhận nồng độ vWF cao ở nữ giới ĐTĐ type 2 có độ dày nội trung mạc động mạch cảnh tăng Ngoài ra, nghiên cứu của Skeppholm và cộng sự (2009) cũng cho thấy nồng độ vWF tăng rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 mắc tắc động mạch ngoại vi.

Nghiên cứu năm 2010 chỉ ra rằng nồng độ von Willebrand factor (vWF) tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường type 2 có bệnh tim mạch so với những người không mắc bệnh này Tương tự, nghiên cứu của Zareba và các cộng sự vào năm 2001 cũng đã đánh giá nồng độ vWF trong bối cảnh tương tự.

Hai tháng sau nhồi máu cơ tim, nghiên cứu cho thấy 846 người không mắc bệnh tiểu đường, trong khi có 125 bệnh nhân mắc tiểu đường type 2 và 74 bệnh nhân mắc tiểu đường type 1 Kết quả cho thấy nồng độ von Willebrand factor (vWF) ở các bệnh nhân tiểu đường cao hơn so với nhóm không mắc bệnh tiểu đường.

PAI-1

Bằng chứng ngày càng gia tăng cho thấy PAI-1 đóng vai trò trung tâm trong cơ chế hình thành huyết khối, liên quan đến các biến chứng mạch máu và bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường PAI-1 được điều hòa bởi các yếu tố tiền viêm như NF-kB và Egr-1, trong khi TNF-α và insulin có tác dụng điều hòa ngược lại sự sản xuất PAI-1 từ tế bào nội mạc PAI-1 có hai hoạt tính chính trên thành mạch: thứ nhất, nó ức chế t-PA, cản trở quá trình tiêu cục máu đông, từ đó thúc đẩy hình thành huyết khối trên các mảng xơ vữa không ổn định; thứ hai, sự gia tăng hoạt tính của PAI-1 cũng tham gia vào quá trình tái tạo cấu trúc thành mạch.

Nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa nồng độ PAI-1 trong tuần hoàn và nguy cơ mắc bệnh tim mạch cũng như tử vong Một nghiên cứu của Meigs và cộng sự trên 2962 người cho thấy nồng độ t-PA và PAI-1 tăng cao ở những người có nồng độ insulin cao, bao gồm cả người dung nạp và không dung nạp đường huyết Nồng độ insulin lúc đói tăng liên quan đến sự gia tăng các yếu tố chỉ điểm tình trạng tăng đông, làm tăng nguy cơ huyết khối Đặc biệt, nồng độ PAI-1 cao nhất ở những người béo phì có kháng insulin, cho thấy mối liên quan giữa rối loạn tiêu sợi huyết và hội chứng chuyển hóa Các nghiên cứu mô bệnh học cũng xác nhận sự gia tăng PAI-1 trong tổn thương xơ vữa ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, làm giảm tiêu sợi huyết tại chỗ và tăng nguy cơ huyết khối Đánh giá mối liên quan giữa PAI-1 và các biến chứng mạch máu lớn của ĐTĐ, nghiên cứu của Verkleij (2010) cho thấy nồng độ PAI-1 ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có bệnh tim mạch cao hơn đáng kể so với những người không mắc bệnh tim mạch Tương tự, nghiên cứu của Zareba và cộng sự trên bệnh nhân ĐTĐ type 1 bị nhồi máu cơ tim cũng phát hiện nồng độ PAI-1 cao hơn ở nhóm bệnh nhân này so với những người không bị ĐTĐ.

Nghiên cứu về mối liên quan của PAI-1 với biến chứng vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) cho thấy, cả bệnh nhân ĐTĐ type 1 và type 2 có tổn thương cầu thận đều có nồng độ PAI-1 cao hơn so với những người không bị tổn thương thận Đặc biệt, một nghiên cứu của Kamgar (2006) chỉ ra rằng, bệnh nhân ĐTĐ type 2 với mức thải albumin niệu cao có tỷ số PAI-1/t-PA cao hơn nhóm có mức thải albumin niệu thấp (p8-14 giờ Hoặc

2 Đường huyết bất kỳ≥ 11,1 mmol/1 (200 mg/dl), bệnh nhân có kèm theo các triệu chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ như sụt cân, khát nước, tiểu nhiều và thèm ăn Hoặc

3 Đường huyết sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose (uống nhanh trong 5 phút 75g glucose hòa tan trong 250 ml nước) ≥ 11,1 mmol/1 (200mg/dl) Ở Việt Nam chưa thống nhất về lựa chọn tiêu chuẩn HbA1C trong chẩn đoán ĐTĐ nên chúng tôi không lựa chọn tiêu chí này

 Tiêu chu ẩ n lo ạ i tr ừ: loại trừ khỏi nghiên cứu những người bệnh sau:

 Từ chối tham gia nghiên cứu

 Đang có nhiễm trùng, xuất huyết do mọi nguyên nhân

 Đang mắc ung thư, các bệnh lý tự miễn dịch hệ thống, sau phẫu thuật, béo phì hoặc thừa cân, nghiện thuốc lá ≥ 20 bao năm, bất động kéo dài

 Suy gan, suy thận nặng, suy tim

 Đang dùng các thuốc chống đông (heparin, kháng vitamin K), thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) hoặc các hóa chất chống ung thư

Mắc các bệnh lý huyết học như rối loạn sinh tủy, tăng tiểu cầu tiên phát, đa hồng cầu, giảm tiểu cầu, hemophilia và hội chứng kháng phospholipid có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến quá trình đông cầm máu.

Trước khi được chẩn đoán đái tháo đường, bệnh nhân có thể đã mắc các bệnh lý mạch máu như bệnh mạch ngoại vi, bệnh thận, bệnh lý võng mạc, bệnh mạch vành hoặc nhồi máu não, cùng với các rối loạn tăng đông.

Gồm 42 người được lựa chọn ngẫu nhiên đến khám sức khỏe hoặc điều trị các vấn đề tâm lý tại Khoa Sức khỏe Tâm thần của bệnh viện Lão khoa Trung ương có độ tuổi và phân bố giới tính tương đồng với nhóm bệnh nhân nghiên cứu và thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

Để không mắc bệnh tiểu đường (ĐTĐ) và rối loạn dung nạp đường huyết, chỉ số đường huyết lúc đói cần phải dưới 5,6 mmol/l và kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose sau 2 giờ phải nhỏ hơn 7,8 mmol/l.

 Không mắc các bệnh lí đông cầm máu

Bài viết nhấn mạnh rằng không có các yếu tố nguy cơ gây rối loạn đông cầm máu, bao gồm béo phì hoặc thừa cân, việc sử dụng thuốc chống đông và ức chế ngưng tập tiểu cầu, cũng như nghiện thuốc lá.

Ph ươ ng pháp nghiên c ứ u

 Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có so sánh nhóm chứng

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, trong đó các đối tượng được lựa chọn theo trình tự thời gian mà không phân biệt độ tuổi, giới tính hay biểu hiện của bệnh.

 Cỡ mẫu nghiên cứu mô tả cắt ngang được tính dựa theo công thức dùng đểước tính một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới: trong đó:

 n là cỡ mẫu tối thiểu;

  là mức ý nghĩa thống kê tương ứng với khoảng tin cậy 95%,  = 0,05;

 Z1-  /2 là Z score tương ứng với mức ý nghĩa thống kê mong muốn, với

 p là tỷ lệ người bệnh đái tháo đường type 2 có rối loạn các chỉ số đông cầm máu (p = 0,8685 theo nghiên cứu của Trịnh Thanh Hùng - Luận văn

Tiến sỹ y học, Học viện Quân Y – 2003 [12])

 d là độ chính xác tuyệt đối mong muốn, chọn d = 0,05

 Từđó, tính được n = 175,4 Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là

176 bệnh nhân Nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu là 177 bệnh nhân

2.2.3 Các b ướ c ti ế n hành nghiên c ứ u Được thực hiện theo sơ đồ 2.1, bao gồm các bước sau:

2.2.3.1 Lựa chọn bệnh nhân vào danh sách nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn điều trị tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương trong giai đoạn từ tháng 04/2014 đến tháng 03/2018 đã được đưa vào danh sách nghiên cứu.

 Thu thập các thông tin hành chính bao gồm: Họ tên, tuổi, giới, địa chỉ, nghề nghiệp trước đây, điện thoại liên lạc

 Gắn mã bệnh án nghiên cứu

2.2.3.2 Thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng

Sau khi được đưa vào danh sách nghiên cứu, bệnh nhân sẽ trải qua thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết Cụ thể, tất cả bệnh nhân trong nhóm đái tháo đường sẽ được hỏi và khám theo mẫu bệnh án thống nhất.

S ơđồ 2.1 Các b ướ c ti ế n hành nghiên c ứ u

BN được chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn ADA 2014 (n7)

Nhóm chứng (nB) ĐÁNH GIÁ

 XN tế bào máu, sinh hóa máu, nước tiểu, thăm dò chức năng, CĐHA ĐÁNH GIÁ CÁC XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

 Số lượng TC, NTTC với ADP, Ristocetin

 Đo nồng độ/ hoạt tính các yếu tố VII, VIII, vWF, PrC, PrS, AT III, PAI-1, D-dimer, plasminogen

Phân tích so sánh các kết quả xét nghiệm đông cầm máu giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

Tiêu chuẩn lựa chọn ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU

Phân tích, so sánh các kết quả xét nghiệm đông cầm máu giữa 2 nhóm

Có biến chứng mạch máu

Không có biến chứng mạch máu

Khi khai thác tiền sử bệnh nhân ĐTĐ, cần hỏi về thời gian mắc bệnh, quá trình diễn biến, các loại thuốc đang sử dụng và những biến chứng mạch máu đã từng xảy ra như thiếu máu não thoáng qua, nhồi máu não, nhồi máu cơ tim, và viêm cầu thận Cũng cần chú ý đến tiền sử hút thuốc lá và rối loạn mỡ máu Việc kiểm tra kỹ hồ sơ khám chữa bệnh trước khi phát hiện ĐTĐ là rất quan trọng để loại trừ những trường hợp mắc các bệnh lý mạch máu và tình trạng tăng đông trước đó.

 Các triệu chứng cơ năng: đái nhiều, ăn nhiều, sút cân, đau cách hồi, đau khi nghỉ, đau thắt ngực, nhìn mờ, tê bì chân tay, ho, khó thở…

Các chi có thể xuất hiện màu sắc bình thường hoặc tím đỏ, cần chú ý đến cảm giác lạnh hay ấm Kiểm tra xem có hiện tượng phù nề hoặc vết loét ở bàn chân không, đồng thời quan sát tình trạng rụng lông và thiểu dưỡng móng, không so sánh giữa hai bên.

Hệ động mạch ngoại vi bao gồm việc đo huyết áp và kiểm tra các động mạch như quay, cánh tay, chậu, đùi chung, đùi nông, khoeo, mu chân, chày sau, động mạch cảnh và thái dương Việc kiểm tra này giúp xác định tình trạng đập của mạch, từ đó đánh giá sức khỏe tổng quát của hệ tuần hoàn So sánh các mạch là cần thiết để phát hiện sự bất thường trong lưu thông máu.

2 bên Nghe động mạch tại các vị trí để phát hiện tiếng thổi do hẹp động mạch

Khám thần kinh là quá trình đánh giá tình trạng ý thức và phát hiện các dấu hiệu thần kinh khu trú, bao gồm liệt vận động, rối loạn cảm giác, khó nói, rối loạn cơ tròn, chóng mặt, và liệt các dây thần kinh sọ não.

Đếm nhịp thở và nghe tim phổi là những bước quan trọng trong quá trình khám bệnh Ngoài ra, xét nghiệm cận lâm sàng thông thường cũng được thực hiện cho tất cả bệnh nhân trong nhóm đái tháo đường, bao gồm các thăm dò cần thiết để đánh giá tình trạng sức khỏe.

 Tế bào máu ngoại vi

 Sinh hóa máu: đường huyết lúc đói, HbA1c, urê, creatinin, AST, ALT, albumin, cholesterol, triglyceride, LDL-C, HDL-C

Để xác định tỷ lệ albumin và creatinin trong nước tiểu, cần lấy mẫu nước tiểu ngẫu nhiên vào buổi sáng, từ 6 đến 7 giờ, trong lần bài xuất đầu tiên Tỷ lệ này được tính bằng cách chia lượng albumin (mg/l) cho lượng creatinin niệu (mmol/l).

Siêu âm Doppler động mạch cảnh và hệ mạch chi dưới, cũng như siêu âm Doppler hệ mạch chi trên, được thực hiện trong các trường hợp có dấu hiệu nghi ngờ về hẹp hoặc tắc nghẽn mạch máu trên lâm sàng.

Các xét nghiệm bổ sung có thể được chỉ định trên lâm sàng, bao gồm siêu âm ổ bụng, siêu âm tim, chụp mạch, chụp CT hoặc MRI sọ não Đối với nhóm bệnh nhân đái tháo đường và nhóm chứng, các xét nghiệm đông cầm máu sẽ được thực hiện trong cùng điều kiện và hoàn cảnh để đảm bảo tính chính xác và so sánh.

 Các xét nghiệm đánh giá tiểu cầu:

 Sốđếm tiểu cầu (trong xét nghiệm tế bào máu ngoại vi)

 Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP

 Độ ngưng tập tiểu cầu với Ristocetin

 Xét nghiệm các thời gian đông máu và các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên:

 Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT)

 Đo hoạt tính yếu tố VII (FVII)

 Đo hoạt tính yếu tố VIII (FVIII)

 Định lượng yếu tố von Willebrand (vWF)

 Đo hoạt tính AT III

 Xét nghiệm các yếu tốđánh giá tiêu sợi huyết

 Đo hoạt tính plasminogen d Đánh giá và ghi nhận các biến chứng mạch máu của ĐTĐ 2.2.3.3 Nhập các dữ liệu thu được vào bệnh án nghiên cứu

2.2.4 Đị a đ i ể m, ph ươ ng pháp ti ế n hành và đ ánh giá k ế t qu ả các xét nghi ệ m 2.2.4.1 Địa điểm tiến hành

Các xét nghiệm cận lâm sàng như sinh hóa, tế bào máu ngoại vi, X-quang, siêu âm tim và Doppler mạch được thực hiện và đánh giá kết quả tại các khoa phòng tương ứng của Bệnh viện Lão khoa Trung ương.

 Các xét nghi ệ m đ ông c ầ m máu

 Xét nghiệm đếm số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi, định lượng fibrinogen, tỷ lệ prothrombin, tính APTT được thực hiện tại khoa Xét nghiệm

Bệnh viện Lão khoa Trung ương

Xét nghiệm tại phòng Xét nghiệm đông máu bao gồm đo hoạt tính yếu tố VII, VIII, protein C, protein S và AT III, cùng với việc định lượng vWF, D-dimer, PAI-1 và plasminogen, cũng như đánh giá thời gian thrombin (TT).

Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Các xét nghiệm đông máu này được thực hiện trên máy phân tích đông máu tự động CA 1500 (Sysmex-

Nhật Bản) và thuốc thử của Dade Behring (Đức)

Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng là quy trình quan trọng, yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn ít nhất 12 giờ sau bữa tối hôm trước Mẫu máu được sử dụng cho xét nghiệm tế bào máu ngoại vi cần phải là máu tĩnh mạch có chất chống đông EDTA với nồng độ 1mg/ml.

+ Các xét nghiệm đông cầm máu: mẫu máu xét nghiệm là máu tĩnh mạch, chống đông bằng citrat natri 3,8% với tỷ lệ 9 thể tích máu/ 1 thể tích chống đông

2.2.4.3 Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá [10],[17],[36]

Tại Khoa xét nghiệm Bệnh viện Lão khoa Trung ương và phòng xét nghiệm Đông máu Bệnh viện Bạch Mai, các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình chuẩn Đặc biệt, số lượng tiểu cầu được đo bằng máy đếm tế bào tự động Cell-dyn Ruby 24 của hãng Abbott, Mỹ, với thời gian thực hiện là 1 giờ sau khi lấy máu Kết quả xét nghiệm sẽ được đánh giá để đảm bảo độ chính xác và tin cậy.

 Số lượng tiểu cầu giảm: 450 G/l b Đo độ ngưng tập tiểu cầu với ADP (adenosine diphosphate), Ristocetn

 Chúng tôi sử dụng máy đo độ ngưng tập tiểu cầu Chrono-Log của Mỹ

Đặ c đ i ể m chung c ủ a các đố i t ượ ng nghiên c ứ u

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu

Nhóm ĐTĐ (n7) Nhóm chứng (nB) p n % n %

Tuổi trung bình của bệnh nhân tiểu đường (ĐTĐ) là 73,57 ± 8,48, không có sự khác biệt đáng kể so với nhóm chứng (p=0,69) Tỷ lệ phân bố theo các nhóm tuổi cũng tương tự giữa hai nhóm (p=0,42) Tỷ lệ giới tính nữ/nam trong nhóm bệnh nhân ĐTĐ là 2,11/1, không khác biệt so với nhóm chứng (p=0,59).

3.1.2 Tu ổ i phát hi ệ n đ ái tháo đườ ng

Bảng 3.2 Tuổi phát hiện ĐTĐ của các bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm tuổi Số lượng Tỷ lệ (%) X ± SD

Nhận xét: tuổi phát hiện bệnh gặp nhiều nhất ở nhóm tuổi 61-70 (38,42%) và > 70 (37,29%) Tuổi phát hiện bệnh trung bình là 66,94  9,98

3.1.3 M ộ t s ố thông s ố c ậ n lâm sàng thông th ườ ng

Bảng 3.3 Một số thông số CLS thông thường của các đối tượng nghiên cứu

Hồng cầu ( 10 12 /l) 4,5  0,66 4,52  0,48 0,56 Huyết sắc tố (g/l) 126,14  16,48 128,11  13,64 0,41

Cholesterol (mmol/l) 4,79  1,24 4,78  0,93 0,94 Triglycerid (mmol/l) 2,44  2,47 1,87  1,08 0,14 HDL-C (mmol/l) 1  0,29 1,16  0,29 0,001

Rối loạn lipid máu (%) 67,23% 59,52% 0,44 Đường huyết lúc đói (mmol/l) 11,76  6,92 5,26  0,47 < 0,001

Kiểm soát tốt đường huyết 42,37%

Nhận xét cho thấy rằng không có sự khác biệt về số lượng hồng cầu, bạch cầu và lượng huyết sắc tố trung bình giữa nhóm bệnh nhân ĐTĐ và nhóm chứng Tuy nhiên, nồng độ đường huyết lúc đói, HbA1c và creatinin máu trung bình ở nhóm ĐTĐ cao hơn đáng kể so với nhóm chứng, trong khi nồng độ HDL-C lại thấp hơn với p=0,001 Tỷ lệ tăng huyết áp và huyết áp tâm thu trung bình ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng với p < 0,0001 Đáng chú ý, tỷ lệ kiểm soát tốt đường máu ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ chỉ đạt 42,37%.

Bảng 3.4 Thời gian mắc ĐTĐ

Khoảng thời gian (năm) Số lượng Tỷ lệ (%) X ± SD

Nhận xét: chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm người bệnh có khoảng thời gian mắc bệnh < 5 năm (46,33%) và từ 5-10 năm (29,38%) Thời gian mắc ĐTĐ trung bình là 7,56  5,96 (năm)

3.1.5 M ộ t s ố bi ế n ch ứ ng m ạ ch máu c ủ a đ ái tháo đườ ng

Bảng 3.5 Tỷ lệ một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường

Biến chứng Số lượng Tỷ lệ (%)

Bệnh lý động mạch chi dưới 6 3,39%

Bi ế n ch ứ ng vi m ạ ch 66 37,29%

Bi ế n ch ứ ng m ạ ch máu 117 66,1%

Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc các biến chứng mạch máu lớn là 44,07%, trong đó nhồi máu não chiếm tỷ lệ cao nhất với 36,16%, còn bệnh lý mạch vành là thấp nhất với 2,26% Biến chứng vi mạch xuất hiện ở 37,29% bệnh nhân, chủ yếu là tổn thương thận với tỷ lệ 30,51% Có 117 bệnh nhân, tương đương 66,1%, mắc ít nhất một biến chứng mạch máu.

Bảng 3.6 So sánh một số yếu tố giữa nhóm có và không có BCMM

Yếu tố Biến chứng mạch máu

Thời gian mắc ĐTĐ (năm) 8,32  6,14 6,05  5,3 0,016 Đường huyết lúc đói (mmol/l) 12,07  6,7 11,14  7,34 0,34

Kiểm soát tốt đường huyết (%) 34,19% 58,33% 0,004

Nhận xét cho thấy thời gian mắc đái tháo đường (ĐTĐ) trung bình và tỷ lệ tăng huyết áp ở nhóm có biến chứng mạch máu não (BCMM) cao hơn đáng kể so với nhóm không có BCMM, với p=0,016 và p=0,007 Ngược lại, tỷ lệ kiểm soát tốt đường huyết ở nhóm có BCMM lại thấp hơn so với nhóm không có biến chứng, với p=0,004.

M ộ t s ố đặ c đ i ể m đ ông c ầ m máu ở ng ườ i b ệ nh Đ T Đ type 2 cao tu ổ i

3.2.1 M ộ t s ố xét nghi ệ m đ ánh giá ti ể u c ầ u (TC)

Các xét nghiệm đánh giá số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu và một số yếu tố liên quan được trình bày trong các bảng 3.7 và 3.8

Bảng 3.7 Một số thông sốđánh giá tiểu cầu ở các đối tượng nghiên cứu

Thông số Nhóm ĐTĐ Nhóm chứng p

Ngưng tập TC với ADP (%) n= 135 n = 42

Ngưng tập TC với Ristocetin (%) n= 124 n = 40

Nhận xét cho thấy rằng số lượng và độ ngưng tập tiểu cầu với ADP và ristocetin trung bình ở nhóm bệnh nhân tiểu đường (ĐTĐ) không khác biệt so với nhóm chứng Hơn nữa, tỷ lệ tăng độ ngưng tập tiểu cầu cũng không có sự khác biệt giữa hai nhóm này.

Bảng 3.8 Liên quan giữa độ ngưng tập TC và một số yếu tốở nhóm ĐTĐ

Yếu tố liên quan Độ ngưng tập TC với ADP Độ ngưng tập TC với Ristocetin n X ± SD p n X ± SD p

Ki ể m soát đườ ng huy ế t t ố t

Nghiên cứu cho thấy độ ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm dần theo tuổi, cao hơn ở nam so với nữ, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,003 và p=0,004) Đồng thời, độ ngưng tập tiểu cầu với ADP tăng cao ở bệnh nhân ĐTĐ phát hiện dưới 60 tuổi, thời gian mắc bệnh từ 10 năm trở lên và kiểm soát đường huyết kém, mặc dù sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê.

3.2.2 K ế t qu ả xét nghi ệ m th ă m dò đ ông máu huy ế t t ươ ng

Bảng 3.9 Một số xét nghiệm thời gian đông máu

Thông số Nhóm ĐTĐ Nhóm chứng p

Nhận xét cho thấy rằng APTTr trung bình ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng với p = 0,04, trong khi các chỉ số PT (%) và TTr trung bình không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Bảng 3.10 Tương quan giữa PT và APTT với một số yếu tốđông máu

Nhận xét:ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi, PT tương quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ fibrinogen (p = 0,02), FVII (p=0,005) và FVIII (p=0,04)

APTTr tương quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ FVIII (p = 0,03)

3.2.3 N ồ ng độ / ho ạ t tính c ủ a m ộ t s ố y ế u t ốđ ông máu và kháng đ ông t ự nhiên

3.2.3.1 Nồng độ/ hoạt tính của 1 số yếu tốđông máu và kháng đông tự nhiên ở hai nhóm nghiên cứu

Bảng 3.11 Nồng độ / hoạt tính của một số yếu tốđông máu và kháng đông

Yếu tốđông máu Nhóm ĐTĐ Nhóm chứng p

Nồng độ trung bình của fibrinogen (p = 0,019) và vWF (p = 0,044), cùng với hoạt tính trung bình của FVII (p = 0,016) và FVIII (p = 0,017) ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Tỷ lệ tăng nồng độ fibrinogen > 4g/l, vWF > 140%, hoạt tính FVII > 120% và FVIII > 270% ở nhóm ĐTĐ cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05) Trong khi đó, hoạt tính trung bình và tỷ lệ giảm hoạt tính của các yếu tố AT III, protein C và protein S không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu.

3.2.3.2 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ/ hoạt tính của các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên ở người bệnh ĐTĐ

Bảng 3.12 Tương quan giữa nồng độ/hoạt tính của các yếu tốđông máu và kháng đông

Nồng độ vWF trong huyết tương có mối tương quan thuận và ý nghĩa thống kê với hoạt tính yếu tố VIII (r=0,47; p 80 tuổi cũng chỉ chiếm 14,55%

Đái tháo đường type 2 không có sự phân bố giới tính rõ rệt, đặc biệt là ở nhóm người cao tuổi, trái ngược với đái tháo đường type 1 có cơ chế tự miễn dịch và thường gặp nhiều hơn ở nữ giới.

Nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh ở người cao tuổi cho thấy có sự khác biệt giữa các tác giả Một số nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nam giới so với nữ giới, như nghiên cứu của Wang Y (n5; nam/nữ = 1,46) và Lin W (n7; nam/nữ = 1,04) Ngược lại, một số tác giả khác lại phát hiện tỷ lệ bệnh nhân nữ cao hơn, điển hình là nghiên cứu của Nguyên Trung Anh (n= 262; nữ/nam = 1,59) và Bethel.

MA (n= 33772 ; nữ/nam = 1,41) [113], Djrolo F (nG8; nữ/nam = 1,11)

[112], Yu X (n= 595 ; nữ/nam = 1,26) [110] và Edo AE (n= 63 ; nữ/nam 1,1) [111]… Kết quả thu được của chúng tôi là khá phù hợp với xu hướng này với tỷ lệ nữ/ nam = 2,11 (bảng 3.2).

4.1.3 Tu ổ i phát hi ệ n b ệ nh Đái tháo đường type 2 có thể tiến triển âm ỉ, không có triệu chứng lâm sàng trong nhiều năm, đặc biệt ở người cao tuổi Do đó, nhiều người bệnh không có điều kiện kiểm tra sức khỏe định kỳ có thể bỏ sót chẩn đoán trong giai đoạn đầu của bệnh Điều này khiến cho việc xác định chính xác thời điểm khởi phát bệnh trên thực tế gặp rất nhiều khó khăn và chỉ có thể dựa vào thời điểm phát hiện bệnh

Tuổi phát hiện bệnh tiểu đường type 2 có sự khác biệt giữa các nghiên cứu trên các nhóm đối tượng khác nhau Trong một nghiên cứu của Edo AE và cộng sự (2015) với 732 bệnh nhân tiểu đường type 2 tại Nigeria, tuổi trung bình khi phát hiện bệnh là 53 ± 11 (dao động từ 30 đến 92 tuổi) Chỉ có 15% bệnh nhân được chẩn đoán ở độ tuổi trên 60, trong khi 61% được phát hiện trong độ tuổi trung niên.

Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân cao tuổi mắc ĐTĐ type 2 thường được phát hiện bệnh ở độ tuổi cao hơn Cụ thể, nghiên cứu của Wang Y (2010) trên 155 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao tuổi tại Trung Quốc đã xác nhận điều này.

Quốc cho thấy có tới gần 50% số bệnh nhân khởi phát bệnh sau 65 tuổi [109]

Theo nghiên cứu của Lee BK (2016) trên 289 bệnh nhân tiểu đường type 2 cao tuổi tại Hàn Quốc, tỷ lệ mắc bệnh này lên tới 68,9% Đáng chú ý, độ tuổi khởi phát bệnh tiểu đường type 2 ở người cao tuổi cũng tương đối cao.

Trong nghiên cứu của Rosso D, tỷ lệ bệnh nhân mắc đái tháo đường (ĐTĐ) là 72  9,5 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự, với 75,71% bệnh nhân được phát hiện ĐTĐ ở độ tuổi trên 60, và tuổi phát hiện bệnh trung bình là 66,94  9,98 (bảng 3.4).

4.1.4 Các bi ế n ch ứ ng m ạ ch máu c ủ a đ ái tháo đườ ng

Bảng 4.1 Tỷ lệ BCMM ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi trong một số nghiên cứu

Nghiên cứu Biến chứng mạch máu lớn (%)

Tác giả (năm) Cỡ mẫu

Bệnh lý võng mạc Gupta R (2017) [118] 64 17,19% 17,19% - 12,5% 25% 31,25%

Tỷ lệ các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ 2 type cao tuổi có sự dao động lớn giữa các nghiên cứu trước đây Cụ thể, tỷ lệ bệnh mạch vành dao động từ 2,8% đến 48,1%, nhồi máu não từ 5,6% đến 31,3%, bệnh lý động mạch chi dưới từ 6,73% đến 48,9%, tổn thương thận từ 12,1% đến 36,9%, và bệnh lý võng mạc từ 6,7% đến 71,4% Sự khác biệt này có thể do nhiều yếu tố như chủng tộc, tuổi tác, giới tính, thời gian mắc bệnh và phương pháp chẩn đoán Kết quả của nghiên cứu chúng tôi về tỷ lệ biến chứng mạch máu cũng nằm trong hoặc gần với các dải biến thiên này.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ biến chứng mạch máu nguy hiểm, đặc biệt là nhồi máu não, ở bệnh nhân điều trị nội trú đạt 36,16%, cao hơn nhiều so với các nghiên cứu trước đây trên bệnh nhân ngoại trú, như của Nguyễn Thị Kim Thủy (2011) ghi nhận 5,5% và Phạm Thị Hồng Hoa (2010) là 3,8% Tỷ lệ biến chứng thận trong nghiên cứu của chúng tôi không có sự khác biệt đáng kể so với các nghiên cứu ở bệnh nhân điều trị ngoại trú.

Đái tháo đường là một bệnh mạn tính có xu hướng gia tăng tỷ lệ biến chứng mạch máu theo thời gian mắc bệnh Nghiên cứu của Huang ES và cộng sự (2014) cho thấy tỷ lệ mắc các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 10 năm trở lên cao hơn rõ rệt so với nhóm dưới 10 năm ở các độ tuổi 60-69, 70-79 và ≥ 80 Đặc biệt, nghiên cứu của Mai Văn Điển và cộng sự (2012) trên 91 bệnh nhân ĐTĐ type 2 mới phát hiện có tỷ lệ biến chứng vi mạch lên tới 69,2%, cao hơn nhiều so với 26,4% của biến chứng mạch máu lớn Tương tự, nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa (2010) với 245 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cũng cho thấy tỷ lệ biến chứng vi mạch cao gấp 1,5 lần so với biến chứng mạch máu lớn tại thời điểm thăm khám đầu tiên.

Lê Xuân Trường và cộng sự (2015) cũng phát hiện tỷ lệ khá cao của tổn thương thận (39,7%) ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2 mới được phát hiện bệnh

Những kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các biến chứng vi mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có xu hướng xuất hiện tương đối sớm trong quá trình tiến triển của bệnh.

Đặ c đ i ể m đ ông c ầ m máu ở ng ườ i b ệ nh đ ái tháo đườ ng type 2 cao tu ổ i

4.2.1 S ự thay đổ i PT và APTT ở ng ườ i b ệ nh Đ T Đ type 2 cao tu ổ i

Các thăm dò chuyên sâu về đông cầm máu đang phát triển mạnh mẽ, nhưng xét nghiệm cơ bản như thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (APTT) vẫn giữ vai trò quan trọng trong lâm sàng Xét nghiệm APTT truyền thống được sử dụng để đánh giá sự bất thường của các yếu tố trong con đường đông máu nội sinh, bao gồm yếu tố XII, prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao, cùng với các yếu tố XI, VIII, IX trong giai đoạn đông máu nội sinh và các yếu tố X, V, II và fibrinogen trong con đường chung.

Bảng 4.2 Thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2

Sự thay đổi PT và APTT so với nhóm chứng

↓ APTT (p < 0,05) Nghiên cứu này 177 42 ↓ APTT (p = 0,04)

Kéo dài APTT là dấu hiệu cho thấy sự thiếu hụt các yếu tố đông máu hoặc sự hiện diện của chất kháng đông, trong khi rút ngắn APTT thường liên quan đến vấn đề trong quá trình lấy mẫu Tuy nhiên, rút ngắn APTT cũng có thể phản ánh sự dư thừa các yếu tố đông máu hoạt hóa và mất cân bằng đông máu, làm tăng nguy cơ huyết khối APTT vẫn được sử dụng lâm sàng để đánh giá tình trạng đông máu và nguy cơ huyết khối, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường Nhiều nghiên cứu cho thấy APTT rút ngắn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 so với nhóm chứng khỏe mạnh Nghiên cứu của Zhao Y (2011) chỉ ra mối tương quan nghịch giữa tỷ lệ HbA1c và APTT ở cả bệnh nhân ĐTĐ và người khỏe mạnh Trong nghiên cứu của chúng tôi, APTT cũng bị rút ngắn ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao tuổi so với nhóm chứng, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,04).

Thời gian prothrombin (PT) là một xét nghiệm quan trọng để đánh giá con đường đông máu khởi đầu bởi yếu tố tổ chức, liên quan chặt chẽ đến nồng độ yếu tố VII trong huyết tương Sự rút ngắn PT có thể chỉ ra tình trạng tăng đông trong cơ thể, tương tự như chỉ số APTT, cũng thể hiện sự rút ngắn.

Nhiều nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng mức PT ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 thấp hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh (bảng 4.2) Trong nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù PT ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ cũng thấp hơn so với nhóm chứng, nhưng sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê Đặc biệt, chúng tôi phát hiện có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa PT và hoạt tính yếu tố VII (bảng 3.10).

4.2.2 S ự thay đổ i các y ế u t ố tham gia vào quá trình đ ông máu và tiêu s ợ i huy ế t ở ng ườ i b ệ nh Đ T Đ type 2 cao tu ổ i

Tăng đường huyết trong bệnh tiểu đường type 2 là nguyên nhân chính gây ra rối loạn đông cầm máu, dẫn đến tình trạng tăng đông Sự thay đổi nồng độ và hoạt tính của các yếu tố đông máu và tiêu sợi huyết trong huyết tương là điều rõ rệt nhất trong tình trạng này.

Bảng 4.3 Một số nghiên cứu về sự thay đổi các yếu tốđông máu trong ĐTĐ type 2

Cỡ mẫu Sự thay đổi các yếu tốđông máu ở nhóm bệnh so với nhóm chứng ĐTĐ chứng

↑ FXI (p < 0,001) ↓ AT III (p < 0,001) Đào Thị Dừa (2004)

El-Hagracy RS (2010) [26] 80 30 ↑ TF (p < 0,0001) ↑ TFPI (p < 0,0001)

↑fibrinogen (p < 0,05) Verkleij C.J (2010) [84] 207 100 ↑ vWF (p = 0,001) ELTahir MM (2015) [129] 40 10 ↑ FVII (p = 0,03)

↓ PrC (p < 0,001) ↓ PrS (p < 0,001) El-Ghoroury EA (2008)

↑ FVIIa (p < 0,001) Babić N (2011) [135] 30 30 ↑ fibrinogen (p < 0,05) ↑ FVIII (p < 0,01) Mard-Soltani M (2011)

Tác giả (năm) Cỡ mẫu Sự thay đổi các yếu tốđông máu ở nhóm bệnh so với nhóm chứng ĐTĐ chứng

Fibrinogen là một glycoprotein dimer được tổng hợp tại gan và được chuyển đổi thành fibrin monomer bởi thrombin, sau đó polymer hóa thành lưới fibrin Sự tổng hợp fibrinogen tăng lên đáng kể trong tình trạng viêm và stress, do đáp ứng pha cấp từ interleukin 6 Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ fibrinogen huyết tương cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ trung bình fibrinogen (p=0,019) và tỷ lệ fibrinogen > 4g/l (p=0,049) ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

Mặc dù có nhiều giả thuyết, cơ chế dẫn đến sự gia tăng nồng độ fibrinogen ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 vẫn còn tranh cãi Nghiên cứu của Barazzoni R và cộng sự (2000) cho thấy sự gia tăng quá trình tổng hợp fibrinogen ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 không có biến chứng mạch máu so với nhóm chứng, cho thấy đây là nguyên nhân chính dẫn đến nồng độ fibrinogen cao trong ĐTĐ type 2 Ngoài ra, sự gia tăng tỷ lệ tổng hợp/đào thải fibrinogen sau khi truyền insulin cũng được phát hiện ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Đáng chú ý, một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng nồng độ fibrinogen huyết tương tăng không liên quan đến sản xuất fibrinogen ở người cao tuổi không mắc ĐTĐ Những kết quả này nhấn mạnh sự khác biệt trong cơ chế tăng fibrinogen giữa bệnh nhân ĐTĐ type 2 và người cao tuổi, làm nổi bật vai trò sinh bệnh học của sự tăng sản xuất fibrinogen trong ĐTĐ type 2.

So với các tình trạng tăng nồng độ fibrinogen khác, bệnh nhân ĐTĐ type 2 có thể gặp phải sự tăng tổng hợp fibrinogen Một số nghiên cứu cho thấy đời sống của phân tử fibrinogen ở người bệnh này có thể bị rút ngắn, tuy nhiên, nhận định này cần được kiểm chứng qua các nghiên cứu có độ tin cậy cao hơn.

Mối liên quan giữa sự thay đổi nội tiết và chuyển hóa, đặc biệt là nồng độ glucagon, với sự gia tăng sản xuất fibrinogen trong bệnh đái tháo đường type 2 đã được nghiên cứu Nghiên cứu của Barazzoni R và cộng sự cho thấy có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ glucagon và nồng độ cũng như phân số tổng hợp/đào thải fibrinogen (p < 0,0005) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu in vitro cho thấy glucagon kích thích quá trình đào thải fibrinogen và các protein pha cấp trong tế bào gan nuôi cấy.

Tăng đường huyết được xem là yếu tố làm gia tăng sản xuất và nồng độ fibrinogen huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng đường huyết kích hoạt dòng thác đông máu, dẫn đến sự gia tăng thrombin và các sản phẩm phân hủy của fibrinogen, từ đó kích thích quá trình tổng hợp fibrinogen tại gan Các nghiên cứu của Barazzoni R (2000) và Đào Thị Dừa (2004) đã phát hiện mối tương quan thuận giữa nồng độ đường huyết và fibrinogen trong huyết tương.

Nghiên cứu của AS và cộng sự chỉ ra mối tương quan thuận giữa nồng độ fibrinogen và tỷ lệ HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Tương tự, D'Elia JA (2001) cho thấy việc cải thiện kiểm soát đường huyết giúp giảm nồng độ fibrinogen huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi không phát hiện mối liên hệ giữa nồng độ đường huyết, HbA1c và nồng độ fibrinogen huyết tương, điều này cũng tương đồng với kết quả của tác giả Trịnh Thanh Hùng.

Nghiên cứu năm 2003 không phát hiện mối liên hệ giữa nồng độ fibrinogen và nồng độ đường huyết cũng như HbA1c trong huyết tương Sự khác biệt trong các kết quả nghiên cứu có thể xuất phát từ cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu khác nhau.

Insulin không chỉ có vai trò trong việc tăng đường huyết mà còn kích thích sản xuất fibrinogen từ tế bào gan ở cả bệnh nhân ĐTĐ type 2 và người khỏe mạnh Sự thay đổi nồng độ insulin trong máu, cùng với tình trạng đề kháng insulin phổ biến ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, có thể góp phần vào cơ chế tăng sản xuất fibrinogen Nghiên cứu của Trịnh Thanh Hùng (2003) cho thấy có mối tương quan thuận đáng kể giữa nồng độ fibrinogen và insulin trong máu (r=0,37; p< 0,01).

Yếu tố VII (FVII) đóng vai trò quan trọng trong quá trình đông máu qua yếu tố tổ chức, và nồng độ cũng như hoạt tính của yếu tố này thường tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường, đặc biệt là tiểu đường type 2 Nghiên cứu cho thấy hoạt tính trung bình của FVII và tỷ lệ bệnh nhân có hoạt tính FVII >120% ở nhóm bệnh nhân tiểu đường type 2 cao tuổi cao hơn đáng kể so với nhóm chứng, với p=0,016 và p=0,03 Nhiều giả thuyết đã được đề xuất để giải thích sự gia tăng nồng độ FVII trong huyết tương, bao gồm mối liên hệ với các thành phần lipid máu, tác động của tăng đường huyết và sự đề kháng insulin.

Mối liên quan giữa yếu tố VII (FVII) và triglycerid đã được nhiều nghiên cứu chỉ ra, cho thấy có sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ hoặc hoạt tính FVII với nồng độ triglycerid và cholesterol trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) Một nghiên cứu của Karatela RA và cộng sự (2009) phát hiện mối tương quan giữa hoạt tính FVII và nồng độ triglycerid ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 mới được chẩn đoán, chưa điều trị và không có biến chứng, trong khi không thấy mối tương quan này ở nhóm chứng khỏe mạnh Tương tự, nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy hoạt tính FVII trong huyết tương có mối tương quan yếu nhưng có ý nghĩa thống kê với nồng độ triglycerid và cholesterol FVII trong huyết tương được gắn với các hạt lipoprotein tỷ trọng rất thấp trong triglycerid, giúp kéo dài thời gian tồn tại của yếu tố này trong huyết tương, điều này có thể giải thích cho sự gia tăng nồng độ và hoạt tính FVII ở bệnh nhân ĐTĐ cũng như mối tương quan thuận giữa FVII và triglycerid.

Liên quan gi ữ a các ch ỉ s ố đ ông c ầ m máu v ớ i m ộ t s ố bi ế n ch ứ ng m ạ ch máu

Tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết ở bệnh nhân Đái Tháo Đường type 2 là yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự xuất hiện và tiến triển của các biến chứng mạch máu Bên cạnh các yếu tố truyền thống như rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp và kiểm soát đường huyết kém, nồng độ và hoạt tính của các yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu và tiêu sợi huyết cũng có mối liên quan chặt chẽ với nguy cơ biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ.

4.3.1 Các y ế u t ốđ ông máu 4.3.1.1 Fibrinogen

Fibrinogen được xác định là yếu tố nguy cơ cao và độc lập đối với các bệnh lý tim mạch, với nồng độ của nó dự báo các vấn đề về tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ và cộng đồng Nghiên cứu cắt ngang cho thấy nồng độ fibrinogen trung bình ở bệnh nhân có bệnh động mạch chi dưới, bệnh lý thận và ít nhất một biến chứng vi mạch đều cao hơn so với nhóm không có các biến chứng này (p 4g/l ở bệnh nhân ĐTĐ liên quan đến nguy cơ cao mắc các biến chứng vi mạch (OR = 2,34; p = 0,01) và biến chứng thận (OR = 3; p = 0,003) Mối liên quan này vẫn tồn tại sau khi kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới, mức độ kiểm soát đường huyết, thời gian mắc ĐTĐ, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp.

Bảng 4.5 Một số nghiên cứu về liên quan giữa fibrinogen với các BCMM của ĐTĐ

Tác giả Năm n Liên quan giữa tăng nồng độ fibrinogen với các BCMM của ĐTĐ

Trịnh Thanh Hùng [12] 2003 110 ↑ BC vi mạch (p < 0,05)

↑ BC tim (p < 0,05) ↑ BC thận (p < 0,01) Đào Thị Dừa [13] 2004 106 ↑ BC mạch máu lớn (p < 0,05)

Dhawale S [32] 2016 60 ↑ Biến chứng vi mạch (p < 0,05)

↑ Protein niệu (p = 0,04) Guardado-Mendoza R [66] 2009 134 ↑ Bệnh lý mạch vành (p = 0,001) Mohan G [67] 2017 60 ↑ Biến chứng vi mạch (p < 0,001)

Nghiên cứu của DS (2008) cho thấy có sự gia tăng đáng kể về mức độ bệnh lý thận (p < 0,01) Aslam (2016) cũng ghi nhận sự gia tăng biến chứng vi mạch (p < 0,0001) Soares AL (2011) phát hiện sự gia tăng trong các biến chứng mạch máu lớn (p < 0,05) Verkleij CJ (2010) chỉ ra rằng có sự gia tăng nguy cơ nhồi máu não (p = 0,002) Pan L (2018) tiếp tục khẳng định sự gia tăng bệnh lý thận (p < 0,01) Cuối cùng, Azad N (2014) cho thấy sự tiến triển bệnh võng mạc cũng tăng lên (p = 0,034).

Gupta RK [159] 2015 60 ↑ Biến chứng vi mạch (p = 0,002)

↑ Bệnh lý thận (p = 0,04) Zheng N [160] 2015 182 ↑ Biến chứng vi mạch (p < 0,001) Xiong WX [161] 2015 344 ↑ Bệnh mạch vành (p = 0,01) Kumbhalkar SD [162] 2018 60 ↑ Bệnh lý thận (p = 0,038)

Rema M [163] 1995 62 ↑ Bệnh lý võng mạc (p < 0,001)

↑ Mức độ của bệnh võng mạc (p 120% có liên quan đến nguy cơ xuất hiện ít nhất một biến chứng mạch máu (OR=2,71; p=0,03) hoặc một biến chứng mạch máu lớn (OR=2,45; p=0,04) sau khi kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới, mức độ kiểm soát đường huyết, thời gian mắc ĐTĐ, albumin niệu, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp Hoạt tính trung bình của FVII ở nhóm bệnh nhân có biến chứng vi mạch, thận và biến chứng mạch máu nói chung đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có biến chứng Đặc biệt, sự gia tăng hoạt tính FVII cùng với nồng độ fibrinogen hoặc vWF làm tăng nguy cơ biến chứng vi mạch, nhất là bệnh lý thận, cho thấy sự tương tác giữa các yếu tố này trong phát triển biến chứng mạch máu của ĐTĐ.

Tăng nồng độ FVIII huyết tương trong cộng đồng có liên quan đến nguy cơ huyết khối động mạch, đặc biệt là nhồi máu cơ tim và nhồi máu não Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ và hoạt tính của yếu tố này với các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân tiểu đường type 2.

Nghiên cứu năm 2011 cho thấy hoạt tính FVIII ở phụ nữ mắc ĐTĐ type 2 có tổn thương mạch cảnh được phát hiện bằng siêu âm doppler cao hơn đáng kể so với nhóm không có tổn thương (p=0,005) Những bệnh nhân có hoạt tính FVIII > 150% có nguy cơ phát triển xơ vữa mạch cảnh cao gấp 4,5 lần so với nhóm có hoạt tính FVIII ≤ 150% (OR = 4,50; CI 1,33–15,28) Tăng hoạt tính FVIII cũng liên quan đến nguy cơ cao hơn về các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 (OR = 3,00) Tương tự, nghiên cứu của Đào Thị Dừa (2004) cũng chỉ ra mối liên hệ giữa tăng hoạt tính FVIII và nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Thêm vào đó, sự thiếu hụt bẩm sinh của yếu tố VIII ở bệnh nhân hemophilia A được chứng minh có tác dụng bảo vệ đối với các bệnh lý tim mạch, giúp giảm tỷ lệ mắc và tử vong so với cộng đồng chung.

Nghiên cứu này không tìm thấy mối liên quan giữa hoạt tính FVIII và các biến chứng mạch máu lớn, nhưng phát hiện mối liên quan thuận giữa hoạt tính FVIII với tỷ lệ mắc các biến chứng vi mạch (p 0,017) và bệnh lý thận của ĐTĐ (p = 0,002) Mối liên quan này vẫn tồn tại sau khi kiểm soát các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới, mức độ kiểm soát đường huyết, thời gian mắc ĐTĐ, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp Hầu hết các nghiên cứu trước đây chỉ tập trung vào các biến chứng mạch máu lớn, do đó, kết quả của nghiên cứu này cung cấp thông tin mới về mối liên quan của FVIII với các biến chứng vi mạch của bệnh ĐTĐ.

Một số giả thuyết đã được đưa ra để giải thích mối liên quan giữa yếu tố FVIII và nguy cơ huyết khối FVIII đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt yếu tố X, giúp yếu tố IX hoạt động hiệu quả hơn trong môi trường có phospholipid và calcium Sự gia tăng mức FVIII dẫn đến tăng sản xuất thrombin, từ đó có thể góp phần vào sự hình thành huyết khối.

Theo Kamphuisen PW (2001), tăng hoạt tính FVIII > 100 - 150% dẫn đến tăng gấp 3 lần nguy cơ huyết khối so với nhóm có hoạt tính FVIII < 100%

Khi hoạt tính FVIII >150%, nguy cơ này tăng lên gấp 6 lần Mỗi 10% tăng lên của hoạt tính FVIII liên quan với 10% tăng lên của nguy cơ huyết khối