Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.Nghiên cứu mối liên quan giữa 3 Alen HLA lớp I với nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng của Allopurinol ở người Kinh Việt Nam.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM TRẦN THU HÀ NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA ALEN HLA LỚP I VỚI NGUY CƠ PHẢN ỨNG CÓ HẠI TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG CỦA ALLOPURINOL Ở NGƯỜI KINH VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM TRẦN THU HÀ NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA ALEN HLA LỚP I VỚI NGUY CƠ PHẢN ỨNG CÓ HẠI TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG CỦA ALLOPURINOL Ở NGƯỜI KINH VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH DƯỢC MÃ SỐ: 62720408 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phùng Thanh Hương PGS TS Trần Quang Bình LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Trần Thu Hà, nghiên cứu sinh niên khóa 2017 chuyên ngành Hóa sinh dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, xin cam đoan: Luận án trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội PGS TS Trần Quang Bình, Khoa Dinh dưỡng Bệnh không lây nhiễm, Viện Dinh dưỡng Quốc gia Luận án không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin luận án xác, khách quan, chấp thuận xác nhận sở nơi luận án triển khai thu thập số liệu Các kết công bố chung cán hướng dẫn đồng tác giả cho phép sử dụng luận án Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2022 Nghiên cứu sinh 10 11 12 13 Phạm Trần Thu Hà 14 LỜI CẢM ƠN 15 16 17 Trong hành trình năm làm nghiên cứu sinh, tơi nhận giúp đỡ tận tâm chân thành nhiều thầy cô, anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp thành viên gia đình 18 Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội PGS TS Trần Quang Bình, Khoa Dinh dưỡng Bệnh khơng lây nhiễm, Viện Dinh dưỡng Quốc gia - hai người thầy tận tâm hướng dẫn khích lệ tơi suốt trình học tập nghiên cứu Tinh thần trách nhiệm, kiến thức nhiệt tâm học trị thầy gương động lực để không ngừng cố gắng, nỗ lực vượt qua giai đoạn khó khăn để hồn thành luận án 19 Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy cơ, kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa sinh ln đồng hành hỗ trợ tơi từ cịn học viên cao học Bộ môn tới ngày hôm 20 Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, PGS TS Đỗ Hồng Quảng thầy Phịng Sau đại học ln đồng hành giúp đỡ q trình tơi học tập trường 21 Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ Y tế cấp kinh phí cho Đề tài cấp Bộ Y tế “Khảo sát tần suất số alen HLA lớp I cộng đồng người Kinh Việt Nam nhóm bệnh nhân sử dụng allopurinol” để tơi có hội thực luận án tiến sĩ 22 Tôi chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Hoàng Anh anh/chị/em Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc nhiệt tình hỗ trợ trình xây dựng triển khai đề tài 23 Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS TS Rosita Gabbianelli, TS Donatella Fedeli, TS Laura Bordoni hết lòng hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi để làm quen với cơng việc phịng thí nghiệm thời gian học tập trao đổi Đại học Camerino, Ý 24 Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, Hội sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội, Trường Đại học Hà Tĩnh, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh hết lịng giúp đỡ giai đoạn thu mẫu cộng đồng 25 Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể bác sĩ, điều dưỡng Trung tâm Dị ứng 26 – Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai tập thể bác sĩ bác sĩ, y tá, điều dưỡng Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình tập thể cán Trung tâm kiểm soát bệnh tật tỉnh Thái Bình tạo điều kiện thuận lợi, nhiệt tình tham gia q trình thu mẫu bệnh nhân 27 Tơi xin chân thành cảm ơn người tình nguyện cộng đồng bệnh nhân chấp thuận tham gia nghiên cứu sẵn lịng chia sẻ thơng tin để tơi có liệu nghiên cứu giá trị 28 Tôi xin trân trọng cảm ơn ý kiến đóng góp chân thành đầy tính xây dựng TS Lê Nhật Minh, TS Nguyễn Hải Hà, TS Nguyễn Thị Đông, BS Trần Ngọc Phương Mai tập thể cán Khoa dinh dưỡng Bệnh không lây nhiễm, Viện Dinh dưỡng Quốc gia; tập thể cán Phòng sinh học phân tử ứng dụng, Trung tâm Nghiên cứu Y sinh học, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Những ý kiến đóng góp quý báu giúp tơi triển khai hồn thiện luận án 29 Tôi xin chân thành cảm ơn DS CKII Nguyễn Thế Tin, TS Mai Lệ Hoa toàn thể cô chú, anh chị em đồng nghiệp Trung tâm đào tạo liên tục – Trường Đại học Đại Nam tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi suốt q trình làm nghiên cứu 30 Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất thành viên đồng hành từ ngày đầu triển khai đề tài nhiều người thầm lặng đồng hành giúp đỡ mà kể hết tên 31 Sau cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, người thân, bạn bè chỗ dựa tinh thần vững cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án 32 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 33 34 35 Chữ viết tắt Nghĩa đầy đủ tiếng Anh Nghĩa đầy đủ tiếng Việt ADRs Adverse drug reactions Phản ứng có hại thuốc AFND Allele frequency net database Cơ sở liệu tần suất alen 36 AGEP Acute generalized 37 Ban mụn mủ tồn thân cấp tính exanthematous pustulosis 38 AH Q mẫn với allopurinol Allopurinol hypersensitivity 39 ALDEN 41 Algorithm of drug causality for 40 epidermal necrolysis 42 APC bào trình diện kháng Bảng điểm xác định thuốc gây dị ứng hoại tử thượng bì Antigen presenting cell Tế 43 nguyên 44 AS – PCR Allele specific Polymerase chain 46 PCR với mồi đặc hiệu alen 45 re action 47 AUC Diện tích đường cong Area under the ROC Curve 48 ROC 49 cADRs Cutaneous adverse drug reactions 51 50 Phản ứng có hại thuốc da CFB Complement factor B CI Confidence Interval thể B 52 Bổ Khoảng tin cậy 53 CP Cytoplasmic part Vùng mã hóa phần đuôi nằm bào tương 54 55 CPIC Clinical 56 pharmacogenetics gen dược lâm sàng implementation 57 consortium thuốc DIHSDrug induced hypersensitivity syndrome Tổ chức thực hành Hội chứng mẫn 58 DRESS Drug reaction 59 Phản ứng thuốc with eosinophilia and systemic có tăng bạch cầu toan symptoms triệu chứng toàn thân 60 ĐTNC Đối tượng nghiên cứu 61 Exon eGFR Estimated glomerular E Exon 63 M ức lọc cầu thận ước tính filtration rate 64 HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu 65 ngư 66 Hazard ratio HR Tỷ số rủi ro 67 HSS Hypersensitivity syndrome Hội chứng mẫn 68 HW Hardy Weinberg Cân Hardy Weinberg 69 Intron LAMP Loop Mediated Isothermal Amplificatio n I Intron 71 P h n g pháp khuếch đại vòng e y đẳng nhiệt xoay 72 73 LD Linkage disequilibrium Mất cân liên kết MDRD Modific ation of Diet in Renal Disease 74 MH C Maj 75 dưỡng Quốc gia T hay đổi 82 NIS Nationwide Inpatient Sample Cơ sở liệu bệnh nhân nội chế độ ăn uống 83 trú 84 NPV Negative predictive value Giá trị tiên đoán âm tính bệnh thận 76 P hức hợp PBMCs hịa hợp tổ Peripheral chức blood or mononuclear Hist cells Co mpl ex NGS Next Generation Sequencing Giải trình tự gen hệ aminatio bào đơn nhân vi ity 79 Ex Tế ngoại tibil NHANE S National Health and Nutrition 86 máu mpa 78 Khảo sát Sức khỏe Dinh 81 oco 77 80 n S u r v 87 P-I Pharmacological 88 Tương tác dược lý interaction of drugs with thuốc với thụ thể miễn immune receptor dịch 89 PPV Positive predictive value Giá trị tiên đoán dương tính ions RCT 93 94 Randomized controlled 95 clinical trial RFLP – PCR Polymer ase chain reaction – 91 RegiSCAR European Registry of Severe 96 R 92 estricti C u t a n e o u s on A d v e r s e R e a c t Fragme nt Length Polymo rphism o o o o o o o o Hình Kết giải trình tự mẫu nghiên cứu MDP024 (C*03:02/*03:02) o o o Hình Kết giải trình tự mẫu nghiên cứu MDP023 (C*03:02/*03:04) o �: vị trí đa hình để nhận diện kiểu gen trình tự gen mẫu nghiên cứu Các trường hợp dị hợp tử có SNP ký hiệu theo danh pháp IUPAC tương ứng (G/C→S, A/T→W, G/A→R, T/C→Y, G/T→K, A/C→M) o o o o o o o Hình Kết giải trình tự mẫu nghiên cứu T240 (C*03:03/*03:04) o �: vị trí đa hình để nhận diện kiểu gen trình tự gen mẫu nghiên cứu Các trường hợp dị hợp tử có SNP ký hiệu theo danh pháp IUPAC tương ứng (G/C→S, A/T→W, G/A→R, T/C→Y, G/T→K, A/C→M) o Phụ lục 12 Minh chứng nguồn gốc mẫu chứng biết kiểu gen HLA-A HLA-C o o o o o oPhụ lục 14 Quyết định chấp nhận đơn hợp lệ Cơng báo Giải pháp hữu ích: "Phương pháp PCR đặc hiệu alen (AS-PCR) dùng để phát phân biệt thể đồng hợp tử dị hợp tử alen HLA-C*03:02 mồi thu từ phương pháp này" o o CÔNG BÁO SỞ HỮU CÔNG NGHIỆP SỐ 397 TẬP A - QUYỂN (04.2021) o o (11) 4925 A (43) 26/04/2021 o (21) 2-2020-00484 o (22) 05/10/2020 o Ngày yêu cầu thẩm định nội dung: 05/10/2020 Ngày yêu cầu công bố sớm: 08/03/2021 o (51) C12Q 1/6858 (71) TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI (VN) o 13-15 Lê Thánh Tơng, phường Phan Chu Trinh, quận Hồn Kiếm, thành phố Hà Nội (72) Phùng Thanh Hương (VN); Phạm Trần Thu Hà (VN); Trần Quang Bình (VN) o (54) PHƯƠNG PHÁP PCR ĐẶC HIỆU ALEN (AS-PCR) DÙNG ĐỂ PHÁT HIỆN VÀ PHÂN BIỆT THỂ ĐỒNG HỢP TỬ VÀ DỊ HỢP TỬ CỦA ALEN HLA- C*0302 VÀ CÁC MỒI THU ĐƯỢC TỪ PHƯƠNG PHÁP NÀY o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o (57) Giải pháp hữu ích thuộc lĩnh vực sinh học phân tử xét nghiệm gen, cụ thể đề cập đến phương pháp PCR đặc hiệu alen dùng để phát phân biệt thể đồng hợp tử dị hợp tử alen HLA-C*0302 đề xuất mồi thu từ phương pháp để sử dụng cho ứng dụng xét nghiệm phát sinh khác o o o o o o o o o 726 oPhụ lục 15 Quyết định chấp nhận đơn hợp lệ Công báo Sáng chế: "Bộ mồi đặc hiệu alen để phát đồng thời phân biệt thể đồng hợp tử/dị hợp tử alen HLA-A*33:03" o o CÔNG BÁO SỞ HỮU CÔNG NGHIỆP SỐ 400 TẬP A - QUYỂN (07.2021) o o (11) 79255 A(43) 26/07/2021 o (21) 1-2021-01612 o (22) 25/03/2021 o Ngày yêu cầu thẩm định nội dung: 25/03/2021 Ngày yêu cầu công bố sớm: 25/03/2021 o (51) C12Q 1/6858 (71) TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI (VN) o 13-15 Lê Thánh Tông, phường Phan Chu Trinh, quận Hoàn Kiếm, thành phố Hà Nội (72) Phùng Thanh Hương (VN); Phạm Trần Thu Hà (VN); Trần Quang Bình (VN) o (54) BỘ MỒI ĐẶC HIỆU ALEN ĐỂ PHÁT HIỆN ĐỒNG THỜI PHÂN BIỆT THỂ ĐỒNG HỢP TỬ/DỊ HỢP TỬ CỦA ALEN HLA-A *33:03 o o (57) Sáng chế thuộc lĩnh vực sinh học phân tử xét nghiệm gen, cụ thể đề xuất 04 cặp mồi đặc hiệu alen có khả phát đồng thời phân biệt thể đồng hợp tử/dị hợp tử alen HLA-A*33:03 để sàng lọc alen HLA-A*33:03-, nhằm hạn chế nguy dị ứng nhiều thuốc liên quan tới alen o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o3 79 ... suất alen HLA- A *33 : 03, HLA- B*58:01 HLA- C* 03: 02 cộng đồng ngư? ?i Kinh Việt Nam Đánh giá m? ?i liên quan alen HLA- A *33 : 03, HLA- B*58:01 HLAC* 03: 02 v? ?i nguy phản ứng có h? ?i da nghiêm trọng dùng allopurinol. .. GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG Đ? ?I HỌC DƯỢC HÀ N? ?I PHẠM TRẦN THU HÀ NGHIÊN CỨU M? ?I LIÊN QUAN GIỮA ALEN HLA LỚP I V? ?I NGUY CƠ PHẢN ỨNG CÓ H? ?I TRÊN DA NGHIÊM TRỌNG CỦA ALLOPURINOL Ở NGƯ? ?I KINH. .. alen HLA- A *33 : 03, HLA- B*58:01 HLA- C* 03: 02 v? ?i nguy phản ứng có h? ?i da nghiêm trọng dùng allopurinol bệnh nhân ngư? ?i Kinh Việt Nam” 126 4 .3. 1 Về tần suất alen HLA- A *33 : 03, HLA- B*58:01 HLA- C* 03: 02