pseudo-articlew032

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ PELLET CHỨA PSEUDOEPHEDRIN HYDROCLORID PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Lê Vĩnh Bảo, Lê Xuân Trường, Lê Hậu Đại học Y Dược Tp HCM Email: baofinder@yahoo.com, Tel: 0938413483 TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD), độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD) Phương pháp: Pellet bào chế phương pháp ép đùn-vê hạt, sử dụng chất hỗ trợ tạo hạt cellulose vi tinh thể Bao phim pellet với polyme thuộc nhóm methylmethacrylate (Eudragit RS 100) dẫn xuất cellulose (ethylcellulose) nhằm kiểm sốt giải phóng hoạt chất, đánh giá mức giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn USP XXX Pseudoephedrin định lượng phương pháp đo quang bước sóng 257 nm Kết quả: Pellet bào chế thành công phương pháp ép đùn-vê hạt, thông số: tỉ lệ nước làm ẩm 41- 46 %, tốc độ đùn 60 vòng/phút (v/ph), tốc độ vê 360 - 400 v/ph, thời gian vê phút Mức giải phóng hoạt chất kiểm sốt với màng phim ethylcellulose (tỉ lệ lớp bao 15 %), đạt tiêu chuẩn USP XXX Kết luận: Các kết thực nghiệm bước đầu cho thấy bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX TỪ KHĨA: Pseudoephedrin hydroclorid, phóng thích kéo dài, pellet ABSTRACT FORMULATION OF PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE SUSTAINEDRELEASE PELLETS Le Vinh Bao, Le Xuan Truong, Le Hau University of Medicine and Pharmacy – Ho Chi Minh City Email: baofinder@yahoo.com, HP: 0938413483 Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing pseudoephedrine hydrochloride, the drug release complied to the specification of USP XXX Methods: Pellets were prepared by extrusion-spheronization process, microcrystalline cellulose was used as a diluent and an extrusion-spheronization aid The pellets were then coated with a membrane comprising either acrylic resin (Eudragit RS 100) or cellulose derivatives (ethylcellulose) for their sustained-release properties Drug release was tested according to USP XXX Results: Suitable parameters for extrusion-spheronization process were determined Pellets coated with ethylcellulose film possessed drug release profile fitted to Higuchi model and complied with the specification of USP XXX Conclusions: The present results provided the evidence that pseudoephedrine hydrochloride sustained-release pellets can be successfully prepared, which drug release complied to the specification of USP XXX KEY WORDS: Pseudoephedrine hydrochloride, sustained release, pellet ĐẶT VẤN ĐỀ Pseudoephedrin chất chống sung huyết tốt tính hiệu an tồn huyết áp Pseudoephedrin có thời gian bán thải ngắn, từ 5-8 giờ, người bệnh phải dùng thuốc 3-4 lần/ngày Bào chế dạng dùng PTKD giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ chế độ điều trị đạt hiệu trị liệu tốt Bao phim pellet chứa hoạt chất phương pháp sử dụng nghiên cứu Pellet đóng vào dạng dùng qua đường uống quen thuộc thuốc gói, viên nang, viên nén; vào dày chúng nhanh chóng phân tán- điều giúp giảm kích ứng chỗ giảm phụ thuộc vào thời gian làm rỗng dày Ngoài so với dạng dùng nguyên khối, pellet có ưu điểm điều trị giảm tượng tăng vọt liều (dosedumping) dạng PTKD trì nồng độ thuốc máu ổn định Liều dùng dạng thông thường pseudoephdrin hydroclorid 60 mg/lần, liều dùng dự định dạng PTKD 120 mg/đơn vị phân liều Điều dẫn tới hàm lượng hoạt chất pellet cao, thêm vào pseudoephrin hydroclorid tan tốt nước (2 g/ml); vấn đề cần vượt qua bào chế pellet pseudoephedrin PTKD Mục tiêu nghiên cứu điều chế pellet PTKD chứa hoạt chất tan nước pseudoephedrin hydroclorid với hàm lượng hoạt chất pellet khoảng 40%, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX qui định cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Pseudoephedrin hydroclorid (Maliadidrugs-Ấn Độ); Cellulose vi tinh thể (kích cỡ tiểu phân trung bình 50 µm, độ ẩm khơng q 5%; Gusarat-Ấn Độ); PVP K30; Ethylcellulose (độ nhớt dung dịch 5% kl/tt 80:20 tt/tt toluen: ethanol khoảng 41-49 mPas; Ấn Độ); Eudragit ® RS 100 (Rohm Gmbh); HPMC 606; trietyl citrat; PEG 6000; dung mơi hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Phương pháp nghiên cứu Bào chế pellet chứa pseudoephedrin HCl Pseudoephedrin HCl nghiền rây qua rây 70 mesh Q trình trộn khơ trộn ướt (chất lỏng tạo hạt dung dịch PVP K30) với cỡ mẫu nhỏ thực thủ cơng với dụng cụ thích hợp, tìm tỉ lệ làm ẩm phù hợp cho trình ép đùn-vê hạt Quá trình đùn vê hạt thực máy đùn-tạo hạt TDES-20 (Tiến Tuấn); trục đùn kiểu vít tải, lưới đùn có đường kính mắt lưới 1mm; mâm vê xẻ rãnh vng góc đường kính 46 cm Với mục đích thăm dị, lượng bột làm ẩm tối thiểu để đùn khoảng 250 gam (lượng dính trục đùn khoảng 150 gam), khối lượng sợi đùn để vê tạo hạt khoảng 150 gam Tốc độ đùn cố định 60 v/ph Tốc độ vê thời gian vê thông số thăm dò Bao phim PTKD Các polyme Eudragit RS 100 ethylcellulose (EC) polyme không tan nước, độ tan không bị ảnh hưởng pH đường tiêu hoá nên thường sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD Chất hóa dẻo sử dụng với tỉ lệ 5%, 10% so với polyme, cồn 96% sử dụng làm dung môi pha dịch bao Quá trình bao thực hệ thống nồi bao đường cải tiến (CT CT 2) máy sấy tạo hạt tầng sôi FBDG-5 (Tiến Tuấn) (CT3) Trong trình bao điều chỉnh nhiệt độ khối hạt 30-32 oC bao Eudragit, 40-42 oC với bao ethylcellulose Hạt sau bao sấy tủ sấy tĩnh 50 oC Kiểm tra tính chất pellet Cảm quan: mắt thường, kính lúp Xác định hiệu suất tạo hạt: rây pellet qua rây mắt trịn, đường kính mắt rây 0,8 mm; 1,2 mm Các hạt có kích thước qua rây 0,8 - 1,2 mm sử dụng để bao phim Khối lượng riêng: Xác định máy Erweka SVM 102 Độ ẩm: thực cân xác định độ ẩm Sartorius (Đức) Định lượng hoạt chất pellet phương pháp quang phổ UV-Vis máy Shimadzu UV- 1601 PC (Nhật), bước sóng 257 nm Xác định tỉ lệ lớp bao: %kl / kl = X1 − X 100% X2 X1 %: hàm lượng hoạt chất hạt nhân X2 %: hàm lượng hoạt chất hạt bao Thử nghiệm độ hịa tan đánh giá giải phóng hoạt chất (GPHC): thực máy thử độ hòa tan Pharmatest PTW S3C (Đức), thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/ph, mơi trường nước, thể tích 900 ml Định lượng phương pháp đo quang bước sóng 257 nm Lấy mẫu 10 ml thời điểm cách giờ, bù thể tích mơi trường Áp dụng tiêu chuẩn phóng thích theo chun luận USP XXX cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD (bảng 1) Bảng Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích pseudoephedrin HCl theo USP XXX Thời gian (giờ) % GPHC 20–50 % 45–75 % ≥ 75% 12 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bào chế pellet pseudoephedrin HCl Bảng Tỉ lệ thành phần công thức Pseudoephedin HCl MCC PVP K30 Nước Công thức 40 % Công thức 40 % 60 % 3% 60 % 1,6 % MCC với vai trị chất hỗ trợ tạo hạt có tác động kép: kiểm soát chuyển động chất lỏng khối bột nhão trình đùn điều chỉnh tính chất lưu biến học thành phần khác hỗn hợp, cho khối nhão tính dẻo cần thiết để đùn Vì đảm bảo cho sợi đùn có độ bền học cần thiết, đủ dẻo để vê thành khối cầu lực ma sát q trình vê [3] Cơng thức với tỉ lệ PVP cao, tỉ lệ nước làm ẩm 53 % lượng chất rắn (mẻ 1) cho sợi đùn có nhiều “vây cá” (sharkskinning), đùn tốc độ đùn chậm 10, 20, 40 v/ph tượng vây cá không khắc phục Khi vê hạt mau chóng kết tụ thành hạt to, chứng tỏ làm ẩm mức Tỉ lệ PVP cao công thức làm khối ẩm dính vào trục đùn (mẻ 1, mẻ 2), tăng lực liên kết khối phần làm sợi khó đứt vê Cơng thức với tỉ lệ PVP 1,6 % làm giảm tượng Một vài tá dược trơn bóng, chất diện hoạt có số HLB cao, độ ẩm cao làm giảm tượng sharkskinning làm giảm ma sát đùn khối nhão qua lưới [4] Ngồi khắc phục cách thay lưới đùn khác dày hơn, nhiên điều làm giảm suất đùn, tăng nhiệt độ đùn, sợi đùn khó vỡ thành đoạn nhỏ vê, khó vê thành hạt cầu Tốc độ vê thời gian vê thông số ảnh hưởng tới hình dạng pellet, hiệu suất tạo hạt suất qui trình Tốc độ vê nhanh làm giảm lượng bột mịn tăng kích thước hạt Tốc độ chậm làm tốn thời gian mức cần thiết hạt khó trịn Thời gian vê chủ yếu ảnh hưởng phân bố cỡ hạt khối lượng riêng hạt [4] Kết thăm dò tỉ lệ làm ẩm, tốc độ thời gian vê trình bày bảng Bảng Kết thăm dò tỉ lệ làm ẩm, thời gian tốc độ vê Mẫu 1-1 1-2 1-3 2-1 2-2 3-1 3-2 4-1 4-2 4-3 5-1 5-2 5-3 5-4 6-1 6-2 6-3 6-4 7-1 7-2 7-3 7-4 8-1 8-2 8-3 8-4 (*) Tỉ lệ làm ẩm (*) (%) 53(**) 41 41,8 51,6 (**) 47,6 (**) 41,7 43,7 43,7 Tốc độ vê (v/ph) 300 400 500 300 400 300 350 300 300 300 300 380 440 500 300 380 440 500 300 300 350 400 360 360 370 380 Thời gian vê (phút) 2 2 2 2 0,67 2 1 1,5 1,25 1,5 1,5 1,5 Tỉ lệ hạt 1,2 mm (%) 9,7 23,6 29,7 5,5 9,0 3,45 9,1 5,01 4,45 34,35 3,1 4,7 4,1 2,9 2,8 4,7 3,8 7,79 9,26 5,05 8,63 3,9 3,3 8,4 Khối lượng hạt (sau sấy) (g) 91,7 75,49 90,9 147,55 152,06 139,6 117,4 139,7 123,4 161 122,7 105,7 120,2 121,7 120,6 128,6 111,2 134,9 118,1 113,4 103,1 111,1 130,6 114,6 124,4 94,4 tỉ lệ nước làm ẩm so với lượng chất rắn làm ẩm quá, đùn lại trước vê (**) Tỉ lệ làm ẩm khoảng 41-46 % (tương ứng 70-80 % lượng MCC) cho khối ẩm phù hợp với tiến trình ép đùn- vê hạt; tỉ lệ áp dụng cho công thức với tỉ lệ pseudoephedrin: MCC 4:6 dung môi làm ẩm nước Với tốc độ vê 300 v/ph cho tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn (0,8-1,2 mm) cao nhất, tỉ lệ hạt hình tạ, hình trụ cao Điều lí giải với tốc độ vê 300 v/ph lực li tâm chưa đủ để làm đứt sợi Vấn đề giải cách thay đổi thành phần, tỉ lệ công thức tăng tốc độ vê Với tốc độ vê 360 – 400 v/ph mẻ thí nghiệm (5-2, 6-2, 7-3, 7-4, 8-*), tỉ lệ hạt hình tạ giảm đáng kể, tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn tốt, khoảng 80 % Bề mặt hạt láng, nhiên nhìn chung, hạt cịn nhiều góc cạnh Với tốc độ vê nhanh tạo bụi sợi khô (mẫu 6-3, 6-4 tỉ lệ hạt mong muốn giảm, tỉ lệ hạt nhỏ tăng) hạt kết tụ sợi ướt Thời gian vê từ 1,5-2 phút phù hợp, ngắn (40 giây) sợi chưa đủ thời gian biến dạng vê cầu, mẫu 4-3 tỉ lệ hạt to cao (34,35 %) chủ yếu sợi chưa đứt.Tăng thời gian vê cho pellet cầu hơn, nhiên sợi thiếu ẩm tạo nhiều bụi, sợi thừa ẩm dẫn tới tăng tỉ lệ hạt to hạt kết tụ lại với Đặc điểm pellet Cảm quan: hạt màu trắng, cứng Độ ẩm: 1,92 % Khối lượng riêng: 0,858 g/ml Hàm lượng pseudoephedrin HCl pellet 38,96 % (n=3) Thử độ hòa tan cho kết giải phóng hồn tồn hoạt chất 30 phút Bao phim pellet- Thử nghiệm độ hòa tan Bảng Công thức cho 100 g dịch bao CT (g) CT (g) Eudragit RS 100 Ethylcellulose HPMC 606 TEC 0,15 PEG 6000 0,25 Cồn 96 % Vđ 100 g CT (g) 2,7 0,95 0,37 Pellet bao với công thức dịch bao có mức GPHC nhanh (bảng 5) Pellet bao với công thức dịch bao mức tỉ lệ lớp bao có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX (bảng 6) Dung dịch Eudragit RS với cồn (khơng có chất hóa dẻo) tạo màng phim khơng liên tục, dễ đứt gãy Nhà sản xuất khuyên dùng kèm chất hóa dẻo với Eudragit RS để tạo màng phim dẻo, liên tục [5] Do tính tan tốt pseudoephedrin hàm lượng cao pellet nên CT1 với tỉ lệ Eudragit RS:TEC 20:1 chưa tạo màng phim liên tục Ethylcellulose, hòa tan dung mơi hữu hay hỗn hợp dung mơi, dùng đơn lẻ để tạo màng phim không tan nước [2] Trong CT3 kết hợp polyme ethylcellulose HPMC, tỉ lệ chất hóa dẻo PEG 6000 10 % polyme cho phóng thích hoạt chất nhanh tỉ lệ chất tan nước (HPMC, PEG 6000) cao, gặp mơi trường hịa tan chúng tạo lỗ màng bao, làm hoạt chất khuếch tán nhanh Bảng Mức độ GPHC pellet bao bới CT 1, CT % GPHC (n=2) Thời gian (h) 12 (*) EU1* (5,47) 89,83 97,99 CT EU2* (11,37) 87,88 96,61 EU3* (13,37) 81,99 94,81 EH1* (6,34) 95,48 số ngoặc đơn tỉ lệ lớp bao (%) CT EH2* (10,1) 87,56 EH3* (10,83) 87,4 USP XXX 20–50 45–75 ≥ 75 Bảng Mức độ GPHC pellet bao với CT2 % GPHC Thời gian (h) n=2 * EC (15) 45,92 73,4 88,03 * EC (22,84) 34,46 63,1 85,06 n=6 * EC (26,28) 24,21 56,49 80,49 EC 38,72 67,7 10 83,09 12 86 (*) số ngoặc đơn tỉ lệ lớp bao (%) USP XXX 20-50 45-75 ≥75 Hình Đồ thị biểu diễn phóng thích hoạt chất theo thời gian mẫu EC (n=6) Hình Đồ thị % GPHC mẫu EC2 bậc hai thời gian (trong đầu) GPHC từ pellet bao với ethylcellulose liên quan tuyến tính với bậc hai thời gian (phương trình hồi qui y = -28,37 + 38,03x, hình 2), phù hợp với mơ hình Higuchi, chứng tỏ thuốc phóng thích theo chế khuếch tán KẾT LUẬN Pellet pseudoephedrin HCl PTKD bào chế thành công, mức GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX Đã tìm thơng số cần thiết cho qui trình ép đùn-vê hạt tạo pellet có tính chất thích hợp để bao phim với hiệu suất cao Màng phim ethylcellulose (với tỉ lệ lớp bao 15 %) kiểm soát tốt GPHC Tuy nhiên cần khảo sát thêm thành phần công thức, thông số q trình vê hạt để thu pellet trịn hơn, đồng LỜI CẢM ƠN Tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần Dược phẩm Trà Vinh hỗ trợ nguyên liệu, trang thiết bị nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Chris Vervaet, Lieven Baert, Jean Paul Remon (1995), “Extrusion-spheronisation: A literature review”, Intl J Pharm., 116: 131-146 Herbert A Lieberman, Leon Lachman, Joseph B Schwartz (1990), “Pharmaceutical dosage forms: Tablet vol.3”, Marcel Dekker Inc., USA, pp 208-217, 232-235 Kleinebudde, P (1997), "The crystallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wetgranulation, extrusion, and spheronization", Pharm Res., 14: 804-809 Rajen D Shah, Mohan Kabadi, David G Pope, Larry L Augsburger (1994), “Physicomechanical characterization of the extrusion-spheronization process, part I Instrumentation of the extruder”, Pharm Res., 11: 355-360 Shun Por Li, Kenneth M Feld, Chana R Kowarsi (1991), “Preparation and evaluation of Eudragit acrylic resin for controlled drug release of pseudoephedrine hydrochloride”, Drug Dev Ind Pharm., 17: 1655-1683