(LUẬN văn THẠC sĩ) tổng hợp một số dẫn xuất của 7 hydroxy 4 methylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ Tên đề tài Tp Hồ Chí Minh, tháng - 2012 download by : skknchat@gmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ Tên đề tài GVHD : ThS LÊ THỊ THU HƯƠNG TS NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI KHÓA : 2008 – 2012 Tp Hồ Chí Minh, tháng - 2012 download by : skknchat@gmail.com Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC MỤC LỤC .1 LỜI CẢM ƠN LỜI MỞ ĐẦU PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN .5 PHÂN LOẠI COUMARIN .6 2.1 Coumarin đơn giản 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) 2.3 Pyranocoumarin ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC 12 TÍNH CHẤT HĨA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT .13 4.1 Phản ứng brom hóa 13 4.2 Phản ứng acyl hóa chuyển vị Fries .13 4.3 Phản ứng đóng vịng nội phân tử .14 4.5 Tác dụng với phenacyl bromua 15 4.6 Phản ứng sunfo hóa 16 4.7 Phản ứng nitro hóa 16 MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 16 5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann 16 5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel 17 5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15] 17 5.4 Phản ứng tổng hợp khác 18 TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG 18 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM 20 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 20 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 21 2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 21 2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 22 2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 22 2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) 23 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E) .24 2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 24 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT 26 3.1 Nhiệt độ nóng chảy 26 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .26 PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .27 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 27 1.1 Cơ chế phản ứng 27 1.2 Nhận xét phổ IR phổ 1H-NMR (A) 28 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 29 2.1 Cơ chế phản ứng 29 2.2 Nhận xét phổ IR 1H-NMR (B) 29 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 31 3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.2 Nhận xét phổ IR phổ 1H-NMR (C) 32 Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) .34 4.1 Cơ chế phản ứng 34 4.2 Nhận xét phổ IR phổ 1H-NMR (D) 34 Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) .36 5.1 Cơ chế phản ứng 36 5.2 Nhận xét phổ IR phổ 1H-NMR (D) 36 Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) .37 6.1 Cơ chế phản ứng 37 6.2 Nhận xét phổ IR phổ 1H-NMR (F) 38 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO .42 PHỤ LỤC 44 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình học tập hồn thành luận văn tốt nghiệp, nhận hướng dẫn, giúp đỡ quý báu thầy cô, anh chị, bạn bè em Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất người tạo điều kiện giúp đỡ thời gian qua Trước tiên xin chân thành cảm ơn đến ThS Lê Thị Thu Hương, người cô bảo động viên để tơi hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Tiến Công, người thầy hướng dẫn tận tình đóng góp nhiều ý kiến q báu cho tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành luận văn tốt nghiệp Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa, phịng ban quản lý phịng thí nghiệm Hóa học Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM Ngoài xin chân thành cảm ơn đến quý thầy cô nhà trường, người trang bị kiến thức, dạy dỗ tạo điều kiện tốt cho suốt bốn năm học đại học Cuối lời cảm ơn đến ba mẹ, em, bạn bè bên cạnh, động viên, giúp đỡ lúc khó khăn học tập q trình hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin gửi tới tất người lời chúc sức khỏe nhất! SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU Cho đến nhiều dẫn xuất coumarin ứng dụng vào ngành khác ngành dược phẩm, ngành mỹ phẩm, ngành thực phẩm…[4] Một dẫn xuất quan trọng coumarin 7-hydroxy-4-methylcoumarin với hoạt tính sinh học cao ứng dụng để chống giun sán, an thần, kháng khuẩn, chống viêm, chống đơng máu…[1,5] Ngồi ra, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin dẫn xuất chúng sử dụng ngành công nghiệp hương liệu, mỹ phẩm, phụ gia thực phẩm, huỳnh quang…[4] Nghiên cứu dẫn xuất chúng để mở nhiều hướng tổng hợp dẫn xuất có hoạt tính cao hơn, hay kết hợp với hợp chất khác để làm tăng hay giảm hoạt tính tùy theo mức độ yêu cầu Theo số tài liệu [3] dẫn xuất tổng hợp từ hợp chất 7hydroxy-4-methylcoumarin thường nhóm hydroxy vị trí số ,tuy nhiên dẫn xuất vòng thơm chưa nghiên cứu nhiều Vì vậy, tơi thực nghiên cứu đề tài “Tổng hợp số dẫn xuất 7- hydroxy-4-methylcoumarin” với tổng hợp hợp chất trực tiếp vịng thơm nhóm brom, nitro…[5,12] Đề tài gồm có hai nhiệm vụ chính: Tổng hợp số dẫn xuất 7-hydroxy-4-methylcoumarin  3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)  3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)  7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)  7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)  7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp phương pháp vật lý đại phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN Coumarin dẫn chất α–pyron có cấu trúc C -C Benzo α–pyron chất coumarin đơn giản tồn thực vật biết từ năm 1820 hạt Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu (hình 1) Cây mọc Brazil, có trồng Venezuela cịn có tên địa phương “Coumarou”, mà benzo α-pyron cịn có tên coumarin Benzo α–pyron cịn có Asperula odorata L họ Cà phê, số thuộc chi Melilotus họ Đậu Chất có mùi thơm dễ O O α-pyron O O Benzo α-pyron chịu, dùng làm hương liệu Coumarin chất kết tinh không màu, số lớn dễ thăng hoa có mùi thơm Ở dạng kết hợp glycosid tan nước, dạng aglycon dễ tan dung môi phân cực Các dẫn xuất coumarin có huỳnh quang ánh sáng tử ngoại Ngồi hợp chất phổ biến loại thuốc chữa bệnh như: Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sà sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế… Chúng ta thu dẫn xuất coumarin phương pháp chiết suất trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp [14] Hình 1: CâyDipteryx odorata Willd SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công PHÂN LOẠI COUMARIN Cho đến người ta biết 200 chất coumarin khác phương pháp chiết suất từ hợp chất thiên nhiên phương pháp tổng hợp Chúng ta phân loại coumarin thành nhóm với đại diện tiêu biểu sau theo tài liệu tham khảo [14] R5 2.1 Coumarin đơn giản R4 R R3 R6 R7 O O Chú thích: Glc: glucopyranoside R8 R 2.1.1 Nhóm oxycoumarin Tên chất Coumarin Điểm chảy (oC) Nhóm 70 Umbelliferon 223-224 R = OH Skimmin 219-221 Umbelliferon -7-O-glc Neohydrangin Aesculetin Aesculin (aesculosid) Cichoriin 204 268-272 Umbelliferon -7-O-glc-glc R = R = OH 205 Aesculetin -6-O-glc 213-216 Aesculetin -6-O-glc 2.1.2 Nhóm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường gốc terpenoid) Tên chất Điểm chảy (oC) 3-methyl-4-oxycoumarin 225 Osthenol 124-125 Vellein 187-189 Osthol 83-84 7-demetylsuberosin 133-134 Nhóm R = CH ; R = OH R7 = OH; R8 = CH - = CH - = CH - CH=C(CH ) Osthenol-8-O-glc R7 = OCH ;R CH=C(CH ) R7 = OH; R6 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công CH=C(CH ) Suberosin R7 87-88 = OCH ; R = CH - CH=C(CH ) R = OH; Ostruthin 117-119 R = CH -CH=C(CH )-(CH ) CH=(CH ) R = R = OCH ; Aculeatin 113 R6 = CH2 CH C(CH3)2 O R = OCH ; Meransin (oxydosthol) 98 R8 = CH2 CH C(CH3)2 O 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) 2.2.1 Nhóm 6,7 furanocoumarin (hay cịn gọi nhóm psoralen) R5 R4 R4' R5 ' R3 O O O R8 Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm Psoralen 161-163 R3  R8 = H Bergaptol 276-282 R = OH Bergapten 188-191 R = OCH Xanthotoxol 252-253 R = OH Xanthotoxin 146-147 R = OCH Imperatorin 102-105 R = OCH -CH=C(CH ) Isoimperatorin 112-114 R = OCH -CH=C(CH ) Prangenin 113-114 Oxypeucedanin (racemic) 141-143 R8 = OCH2 CH C(CH3)2 O R5 = OCH2 CH C(CH3)2 O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 2.2.2 Nhóm dihydro 6:7 furanocoumarin R 5' Tên chất O O O O Điểm chảy (oC) Nodakenetin R5' = 195-197 Nodakenin 189 Marmesinin C(CH3)2 (vị trí β) OH 215-219 Marmesin Nhóm R5' = C(CH3)2 O-glc Đồng phân đối quang Nodakenetin Marmesin-β-glucosid 2.2.3 Nhóm 7:8 furanocoumarin (hay cịn gọi nhóm angelicin) R5 R4 R6 R3 O R2 ' Tên chất O O R3' Điểm chảy (oC) Nhóm Angelicin 138-140 Các nhóm = H Isobergapten 218-222 R = OCH Sphondin 192-193 R = OCH Pimpenellin 117-119 R = R = OCH 187-189 R2' = Oroselon C CH2 CH3 Oroselol 154-156 R2' = CH3 C OH CH3 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công CH HC C H O HO H C 4a CH3 O Phổ 1H-NMR hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 46 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công O HO CH3 O Phổ IR hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 47 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công O O HO CH3 Br Phổ 1H-NMR hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 48 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công O O HO CH3 Br Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 49 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Br O HO Br O CH3 Br Phổ IR hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 50 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Br O HO Br O CH3 Br Phổ 1H-NMR hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 51 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công O HO CH3 O Phổ IR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 52 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công HO NO2 O CH3 O Phổ 1H-NMR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 53 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công HO NO2 O CH3 O Phổ giãn rộng 1H-NMR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 54 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công HO O2N O CH3 O Phổ IR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 55 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng HO O2N O CH3 O Phổ 1H-NMR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 56 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng HO O2N O CH3 O Phổ giãn rộng 1H-NMR hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 57 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công H3CO O2N O CH3 O Phỗ IR hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 58 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công H3CO O2N O CH3 O Phổ 1H-NMR hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 59 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công H3CO O2N O CH3 O Phổ giãn rộng 1H-NMR hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái download by : skknchat@gmail.com Trang 60 ... Tổng hợp số dẫn xuất 7- hydroxy- 4- methylcoumarin  3-bromo -7- hydroxy- 4- methylcoumarin (B)  3,6,8-tribromo -7- hydroxy- 4- methylcoumarin (C)  7- hydroxy- 4- methyl-6-nitrocoumarin (D)  7- hydroxy- 4- methyl-8-nitrocoumarin... 20 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 20 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 21 2.1 Tổng hợp 7- hydroxy- 4- methylcoumarin (A) 21 2.2 Tổng hợp 3-bromo -7- hydroxy- 4- methylcoumarin (B) 22 2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo -7- hydroxy- 4- methylcoumarin. .. n/c = 277 ,8- 278 ,9 Khối lượng sản phẩm sau để khô 0,8g Hiệu suất 34, 0% Bảng tóm tắt kết STT Tên hợp chất 7- hydroxy- 4methylcoumarin 3-bromo -7- hydroxy- 4methylcoumarin 3,6,8-tribromo -7- hydroxy- 4methylcoumarin