ÔN tập CÔNG NGHIỆP dược 1 1

ÔN TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC NITRO HÓA (Học theo slide) ESTER HÓA (Học theo slide) KHỬ HÓA Kể tên tác nhân khử hóa hóa học? : nhóm         Kim loại/ môi trường acid, kiềm Hỗn hống kim loại Kim loại kiềm/ alcol Kim loại amoniac Kim loại amin hữu Các hydrid kim loại (LiAlH4, NaBH4) Hydrazin N2H4 Các hợp chất lưu huỳnh KHUẤY TRỘN Đánh giá, công thức kỹ thuật trộn chất rắn Đánh giá trình trộn chất rắn Để đánh giá trình trộn hỗn hợp dược chất với tá dược, thường sử dụng phương pháp định lượng hàm lượng dược chất mẫu lấy vị trí khác thiết bị trộn (ví dụ lấy mẫu vị trí khác nhau) Tính độ lệch chuẩn tương đối (RSD) kết định lượng thu để đánh giá mức độ đồng mẫu Độ lệch chuẩn tương đối nhỏ phản ánh mức độ đồng trình trộn cao Cách xác định khối lượng cỡ mẫu: Mỗi hỗn hợp, đánh giá quy mô đủ nhỏ, thấy vùng chia tách để nói hỗn hợp có trộn thích hợp hay khơng phụ thuộc vào khối lượng đơn vị liều bào chế từ hỗn hợp Khối lượng mẫu sử dụng để khảo sát đánh giá trình trộn có ý nghĩa quan trọng Với q trình trộn hỗn hợp xác định có yêu cầu tối thiểu khối lượng mẫu lấy đánh giá mà độ lệch chuẩn kết định lượng lớn mức cho phép trình trộn coi khơng thích hợp Trong bào chế, khối lượng mẫu sử dụng để đánh giá trình trộn thường khối lượng đơn vị liều bào chế (ví dụ khối lượng mẫu khối lượng viên bào chế) Các đại lượng thống kê hỗn hợp trộn Khi trộn hỗn hợp hai thành phần, tỷ lệ phần x, phần cịn lại (1 – x) Để đánh giá mức độ trộn đồng hai thành phần đó, cần lấy mẫu vị trí khác để định lượng tỷ lệ thành phần tính độ lệch chuẩn tương đối tập hợp kết (RSD) Khi khảo sát RSD trình trộn hỗn hợp chất rắn theo thời gian, nhận thấy đồ thị logarit (RSD) theo thời gian đường thẳng Phương trình lý thuyết q trình trộn có dạng: ln(RSD) = - kt + ln(RSDo) Với dạng thuốc rắn phân liều, định lượng hàm lượng dược chất 10 mẫu, độ lệch chuẩn tương đối kết thu tối đa 6% (khi đạt tiêu chuẩn đồng hàm lượng) Vì vậy, trình trộn đạt yêu cầu RSD tập hợp kết định lượng mẫu lấy từ hỗn hợp phải nhỏ 6% Về lý thuyết giá trị độ lệch chuẩn tương đối thời điểm ban đầu thời điểm tới hạn tính theo cơng thức sau: RSDo = 100 (%) RSD∞ = 100 (%) (⁎) Trong N số tiểu phân mẫu Kỹ thuật trộn chất rắn Theo phương trình (⁎), khả trộn hỗn hợp phụ thuộc vào tỷ lệ thành phần kích thước tiểu phân chúng Nếu tỷ lệ dược chất – tá dược đủ lớn, cần trộn trực tiếp giai đoạn thu hỗn hợp đạt yêu cầu đồng Khi tỷ lệ dược chất nhỏ 10%, trộn trực tiếp giai đoạn không đảm bảo thu hỗn hợp đồng nhất, cần phải trộn hai giai đoạn, qua giai đoạn trộn tạo hỗn hợp bột mẹ Bột mẹ tạo cách trộn dược chất với phần tá dược, sau sử dụng bột mẹ để trộn tiếp với phần tá dược lại Khi lượng dược chất nhỏ 1%, kỹ thuật trộn hai giai đoạn khơng thích hợp, hỗn hợp cần trộn kỹ thuật trộn đồng lượng Phương pháp gọi phương pháp trộn theo cấp số nhân, sử dụng nhiều phịng thí nghiệm Tuy nhiên dược chất chiếm tỷ lệ nhỏ kỹ thuật trộn đồng lượng khơng thích hợp Khi cần hồn tan dược chất dung môi để trộn với hỗn hợp tá dược Theo cách này, dược chất lỏng phân bố bề mặt tiểu phân tá dược, mặt lý thuyết đạt độ đồng hàm lượng lý tưởng (RSD = 0) Bên cạnh kỹ thuật trên, cần ý đến đặc tính kết dính mặt hay khơng chất để sử dụng thiết bị trộn phù hợp CHIẾT XUẤT Những yếu tố ảnh hưởng trình chiết xuất dược liệu Bao gồm yếu tố:  Những yếu tố thuộc thành phần, cấu tạo dược liệu: o Màng tế bào dược liệu o Chất nguyên sinh o Một số tạp chất có dược liệu  Những yếu tố thuộc dung môi o Độ phân cực dung môi o Độ nhớt, sức căng bề mặt dung môi  Những yếu tố thuộc kỹ thuật o Nhiệt độ chiết xuất o Thời gian chiết xuất o Độ mịn dược liệu o Khuấy trộn o Kỹ thuật đặc biệt a Những yếu tố thuộc thành phần, cấu tạo dược liệu  Màng tế bào  Khi sống → xảy q trình trao đổi chất có tính chọn lọc  Khi chết → xảy tượng khuếch tán, thẩm thấu, thẩm tích,…  Màng tế bào có cấu tạo khơng ổn định, bị thay đổi tính chất vật lý thành phần hóa học (hóa gỗ, hóa khống, phủ sáp,…), xảy phần toàn phần thường thay đổi nhiều thực vật già  Đối với thực vật non hay mỏng mềm cỏ cây, hoa lá, thành phần màng tế bào chủ yếu cellulose (không tan nước không tan dung môi khác, bền vững nhiệt độ cao, có tính mềm dẻo đàn hồi) → dung môi dễ thấm vào dược liệu, cần xay thơ dược liệu Nếu xay mịn, dễ kéo theo nhiều tạp vào dịch chiết  Đối với dược liệu già, rắn hạt, gỗ, rễ, vỏ thân… màng tế bào trở nên dày xảy biến đổi sau: o Hóa bần, hóa cutin, hóa gỗ, hóa khống → dung mơi khó thấm o Phủ thêm lớp chất nhầy (tan nước, trương nở → bít ống mao quản) cản trở thấm dung môi, cản trở trình khuếch tán  Nên xay nhỏ dược liệu  Chất nguyên sinh  Chất nguyên sinh có thành phần hóa học phức tạp khơng ổn định Ở nhiệt độ 50 – 60oC, chúng bị hoạt tính sinh học (trừ trường hợp hạt khô, khô) Có thể coi hệ keo nhiều pha, tạo thành từ hợp chất cao phân tử, phân tán mơi trường nước (ví dụ: giọt dầu, giọt mỡ, hạt tinh bột, hạt tinh thể…)  Chất nguyên sinh có tính chất bán thấm → để chiết chất tan tế bào, phải tìm cách phá hủy chất ngun sinh cách làm đơng vón chúng nhiệt (sấy phơi khô) cồn (hơi cồn nóng)  Một số tạp chất có dược liệu  Đó sản phẩm trình trao đổi chất, chất dự trữ chất thải  Các chất thường gây cản trở có có tác dụng thuận lợi cho trình chiết xuất  Đối với dược liệu chứa nhiều pectin, gôm chất nhầy: → chất tan nước, tan nước bị trương nở, tạo dung dịch keo, làm tăng độ nhớt, gây cản trở cho trình chiết xuất Có thể loại chất cách cho kết tủa cồn cao độ  Đối với dược liệu chứa nhiều tinh bột → không tan nước lạnh, nhiệt độ cao tinh bột bị hồ hóa, làm tăng độ nhớt dung dịch, gây cản trở cho q trình chiết xuất Do đó, dược liệu này, không nên xay dược liệu mịn, tránh giải phóng nhiều tinh bột không nên chiết nhiệt độ cao để tránh bị hồ hóa  Đối với dược liệu chứa chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, sáp, nhựa → không tan nước thường tan dung môi không phân cực Nếu dùng dung môi chiết nước → gây cản trở q trình chiết xuất, đó, cần phải loại dung mơi thích hợp trước chiết Nếu dùng dung môi không phân cực để chiết, dịch chiết lẫn nhiều tạp, tạp bị loại giai đoạn tinh chế  Đối với dược liệu chứa enzym → chất protein, enzym bị hoạt tính (60-70 oC), bị ngừng hoạt động (ở nhiệt độ lạnh) phục hồi (nếu nâng đến nhiệt độ thích hợp) Tùy trường hợp cụ thể mà enzym gây cản trở (cần diệt men: pp nhiệt ướt, nhiệt ẩm, nhiệt khơ) có lại tạo điều kiện thuận lợi(cần hoạt hóa: vị nát, cắt nhỏ, ủ, tăng nhiệt thích hợp) cho q trình chiết xuất b Những yếu tố thuộc dung môi  Độ phân cực dung mơi  Dung mơi phân cực dễ hịa tan chất khơng phân cực khó hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực  Dung mơi phân cực mạnh dễ hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực khó hịa tan chất phân cực  Độ nhớt, sức căng bề mặt dung mơi  Dung mơi có độ nhớt thấp có sức căng bề mặt nhỏ dung mơi dễ thấm vào dược liệu → thuận lợi cho chiết xuất c Những yếu tố thuộc kỹ thuật  Nhiệt độ chiết xuất  Nhiệt độ tăng → hệ số khuếch tán tăng → lượng chất khuếch tán tăng lên độ nhớt dung mơi giảm → thuận lợi cho q trình chiết xuất số trường hợp  Đối với hợp chất bền nhiệt độ cao → phá hủy  Đối với tạp (gôm, chất nhầy): nhiệt độ tăng → khó khăn cho q trình chiết xuất, tinh chế  Đối với dung môi dễ bay có nhiệt độ sơi thấp: tăng nhiệt độ dung mơi dễ bị hao hụt  Đối với số chất hòa tan tỏa nhiệt → nhiệt độ tăng, độ tan giảm  Tùy trường hợp cụ thể → lựa chọn nhiệt độ phù hợp  Thời gian chiết xuất  Khi bắt đầu chiết, chất có phân tử lượng nhỏ (thường hoạt chất) hịa tan khuếch tán vào dung mơi trước, sau đến chất có phân tử lượng lớn (thường tạp nhựa, keo,…)  Nếu thời gian chiết ngắn→ không chiết hết hoạt chất, thời gian chiết dài → lẫn nhiều tạp  Cần phải lựa chọn thời gian chiết xuất cho phù hợp với thành phần dược liệu, dung môi, phương pháp chiết xuất…  Độ mịn dược liệu  Dược liệu thơ q → dung mơi khó thấm ướt  Độ mịn dược liệu tăng lên → bề mặt tiếp xúc dược liệu dung môi tăng lên → thời gian chiết xuất nhanh  Nếu xay dược liệu mịn → bất lợi cho trình chiết xuất: o Bột dược liệu bị dính bết (/dung mơi), khó khuấy, khó rút dịch chiết o Nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp  Khuấy trộn  Theo định luật Fick, chênh lệch nồng độ hai pha động lực q trình khuếch tán Do muốn tăng cường trình khuếch tán, cần phải tạo chênh lệch nồng độ cách di chuyển lớp dịch chiết phía sát tế bào (nơi có nồng độ cao hơn) phía xa di chuyển lớp dung mơi phía xa (nơi có nồng độ thấp hơn) đến sát màng tế bào → thực cách khuấy trộn Do khuấy trộn làm tăng tốc độ khuếch tán  Tùy trường hợp cụ thể mà lựa chọn loại cấu tạo cánh khuấy tốc độ khuấy cho phù hợp: o Dược liệu hoa mỏng manh: chọn tốc độ khuấy nhỏ Nếu tốc độ khuấy mạnh → dược liệu nát gãy vụn, lẫn nhiều tạp vào dịch chiết o Dược liệu cứng rắn hạt, rễ, thân, gỗ, …: chọn loại cánh khuấy khỏe, tốc độ khuấy mạnh  Các phương pháp đặc biệt  Chiết siêu âm, chiết vi sóng, chiết dung mơi siêu tới hạn hay chiết áp suất cao…  Phương pháp siêu âm có nhiều ưu điểm làm tăng cường q trình chiết xuất nhờ làm tăng mạnh tính thẩm thấu khuếch tán lượng siêu âm sau: o Làm tăng diện tích tiếp xúc hai pha cách phân tán chúng thành hạt nhỏ o Phá vỡ phần màng tế bào o Tăng cường xáo trộn hỗn hợp o Có tác dụng làm nóng chỗ Nguyên tắc ưu nhược điểm phương pháp chiết xuất Các phương pháp chiết xuất gồm có:  Pp chiết xuất gián đoạn: o Pp ngâm o Pp ngấm kiệt (ngâm nhỏ giọt)  Pp chiết xuất bán liên tục (pp chiết xuất ngược dòng gián đoạn)  Pp chiết xuất ngược dòng liên tục a Phương pháp ngâm  Nguyên tắc  PP đơn giản nhất, có từ xưa  Đổ dung mơi cho ngập dược liệu bình chiết xuất, sau thời gian ngâm định, rút lấy dịch chiết (lọc gạn) rửa dược liệu cánh khuấy rút chiết lại đổ lên  Có nhiều cách ngâm: ngâm tĩnh ngâm động, ngâm nóng ngâm lạnh, ngâm lần nhiều lần (ngâm phân đoạn hay ngâm nhiều mẻ)  Ưu điểm  Đơn giản nhất, dễ thực hiện, thiết bị đơn giản, rẻ tiền  Nhược điểm  Năng suất thấp, thao tác thủ công (giai đoạn tháo bã nạp liệu)  Nếu chiết lần không chiết kiệt hoạt chất/ dược liệu  Nếu chiết nhiều lần dịch chiết lỗng, tốn dung mơi, tốn thời gian chiết b Phương pháp ngấm kiệt  Nguyên tắc: Cho dung môi chảy từ từ qua khối dược liệu (đã có kích thước phù hợp ngâm cho trương nở) nén chặt → dịch chiết đầu đậm đặc Cụ thể: Ngâm dược liệu vào dung mơi bình ngấm kiệt Sau khoảng thời gian xác định (tùy loại dược liệu), rút nhỏ giọt dịch chiết phía dưới, đồng thời bổ sung thêm dung mơi phía (chảy chậm liên tục qua lớp dược liệu nằm yên, không khuấy trộn) Gồm có phương pháp:  Ngấm kiệt đơn giản:là phương pháp ngấm kiệt sử dụng dung môi để chiết đến kiệt hoạt chất dược liệu  Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt): phương pháp ngấm kiệt có sử dụng dịch chiết loãng để chiết mẻ (dược liệu mới) để chiết mẻ có mức độ chiết kiệt khác  Ưu điểm  Dược liệu chiết kiệt  Tiết kiệm dung môi (tái ngấm kiệt)  Nhược điểm  Năng suất thấp, lao động thủ công  Cách tiến hành phức tạp so với phương pháp ngâm  Tốn dung môi (ngấm kiệt đơn giản) c Phương pháp chiết ngược dòng gián đoạn (bán liên tục)  Nguyên tắc: Dung môi tiếp xúc với dược liệu cũ, dược liệu tiếp xúc với dung môi cũ → tạo dược dịch chiết đậm đặc Cụ thể: Dược liệu dung môi nạp vào tất thiết bị, ngâm khoảng thời gian xác định Dịch chiết chuyển từ thiết bị sang thiết bị khác Hệ thống bình chiết cho phép đóng ngắt cách có chu kỳ thiết bị khỏi hệ thống tuần hoàn, cho phép tháo bã dược liệu bình chiết kiệt nạp dược liệu Sau đó, thiết bị lại đưa vào hệ thống tuần hoàn dịch chiết đậm đặc dẫn qua mà dịch chiết vừa qua tất thiết bị cịn lại Tiếp theo, lại đóng ngắt thiết bị mà trước dung mơi vừa dẫn qua Số thiết bị nhiều trình xảy gần với trình liên tục        Ưu điểm(so với phương pháp chiết gián đoạn): Dịch chiết đậm đặc Dược liệu chiết kiệt  Nhược điểm: Hệ thống nhiều hiết bị cồng kềnh, chiếm nhiều diện tích lắp đặt Vận hành phức tạp Thao tác thủ công Không tự động hóa q trình d Phương pháp chiết ngược dịng liên tục  Ngun tắc: Dung mơi tiếp xúc với dược liệu cũ, dược liệu tiếp xúc với dung môi cũ → tạo dược dịch chiết đậm đặc Cụ thể: Thực thiết bị làm việc liên tục Dược liệu dung môi liên tục đưa vào chuyển động ngược chiều thiết bị Dịch chiết trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dược liệu nên dịch chiết thu đậm đặc Bã dược liệu trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dung môi nên bã dược liệu chiết kiệt     Ưu điểm: (So với phương pháp chiết gián đoạn) Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết Không phải lao động thủ công (tháo bã, nạp liệu) Dịch chiết thu đậm đặc, dược liệu chiết kiệt, dung mơi tốn Có thể tự động hóa, giới hóa q trình  Nhược điểm:  Thiết bị có cấu tạo phức tạp, đắt tiền  Vận hành phức tạp Kỹ thuật sản xuất số nguyên liệu dạng cao thuốc - Phân loại cao thuốc - Chiết xuất hoạt chất - Loại bớt tạp chất a Phân loại cao thuốc  Theo thể chất: gồm loại:  Cao lỏng: Thể chất lỏng, sánh (quy ước 1ml cao = 1g dược liệu)  Cao đặc: o Thể chất đặc quánh dẻo o Sờ khơng dính tay to thường o Chảy lỏng → dịch đặc (to ↑) o Tỷ lệ dung mơi cịn lại