ketoprofen trong dung dịch
- Ketoprofen không tàn trong nước nhưng dễ dàng tan trong các dung môi và hỗn hợp dung môi đồng tan với nước.
- TEA có khả năng cải thiện độ tan của ketoprofen. CpA không những có khả năng cải thiện độ tan mà còn làm tăng độ ổn định của ketoprofen.
- Ketoprofen kém ổn định ở pH < 6,5.
3.1.3. Về công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm ketoprofen
Từ kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ tan và độ ổn định của thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoprofen, chúng tôi đề xuất công thức thuốc tiêm ketoprofen có thành phần như sau:
Thành phần Thuốc tiêm dung dịch Thuốc tiêm đông khò
Ketoprofen 100 mg 100 mg Triethanolamin 75 mg 75 mg Chất phụ A 40 mg 40 mg Acid citric 8 mg 8 mg Natri hydroxyd 2mg 2mg Manitol Omg 140 mg Glucose Omg 20 mg
Đối với thuốc tiêm đông khô ketoprofen, các thông số kỹ thuật áp dụng trong quá trình đông khô như sau:
- Thời gian đông lạnh 2 giờ, nhiệt độ - 40”c
- Thời gian sấy sơ cấp 20 giờ, áp suất buồng khoảng 0,08 - 0,12 mbar, nhiệt độ condensor khoảng - 57 ± 2*’c
- Thời gian sấy thứ cấp 48 giờ, nhiệt độ sấy: đặt 4 X 10‘’c
3.1.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở chất lượng cho chế phẩm
Đã dự thảo tiêu chuẩn cơ sở và quy trình bào chế cho thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoproíen (phụ luc 1, 2, 3, 4).
3.1.5. Độ ổn định của chế phẩm
Qua kết quả nghiên cứu độ ổn định sau thời gian 4 tháng ở điều kiện bình thường, chúng tôi thấy thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô pha theo công thức đề xuất ổn định, có thể tiếp tục nghiên cứu để đưa vào sản xuất.
4.3. Đề xuất
Để có thể ứng dụng thuốc tiêm ketoprofen trong sản xuất cần: > Tiếp tục theo dõi độ ổn định
> Thử an toàn sinh học
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc,
Tập 1, NXB Y học. ■
2. Bộ môn bào chế (2004), Một sô' chuyên đê bào chế hiện đại, Tài liệu sau đại hoc, Trường đại học Dược hà Nội.
3. Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam ///, NXB Y học. 4. Bộ y tế (2004), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học.
5. Phạm Xuân Chung (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô artesunat, Khoá luận tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội.
6. Nguyễn Ngọc Dũng (2003), Triển khai phương pháp điện di mao quản để
định lượng ketoprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại hoc, Trường đại học Dược Hà Nội.
7. Lê Thị Lan Hưoíng (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm piroxicam, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại hoc, Trường đại học Dược Hà Nội.
8. Lê My Uyên (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô
methylprednisolon natri succinat, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội.
9. A. H. Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharm. Press. 10. A. Pyne et al., (2003), Solute crystallization in mannitol-glycin systems - (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Implications on protein stabilization in freeze-dried formulations, J. Pharm. Sci.,92, 11, pp. 2272-2283.
11. A. P. Villalobos et al., (2005), Interaction of polysorbate 80 with eiythropoietin: A case study in protein-swfactant interactions, Pharm. Res., 22, 7, pp. 1186-1194.
12. A. V. Astakhova et al., (2004). Modern drug technologies: synthesis, characterization, and use of inclusion complexes between drugs and cyclodextrins, Pharm. Chem. J., 38, 2, pp. 105-108.
13. C. Özlü et al., (2005), Quantitative determination of ketoprofen in gels and ampules by using flow-injection UV spectrophotometry and HPLC, J. Pharm. Biomed. Analysis., 39, pp. 601-611.
14. C. Telang et al., (2005), Crystallization of cephalothin sodium during lyophilization from tert-butyl alcohol-water co-solvent system, Pharm. Res., 22, 1, 153-160.
15. D. A. Godwin et al., (2006), Using cyclodextrin complexation to enhance secondary photoprotection of topically applied ibuprofen, Eu. J. Pharm. Biopharm., 62, pp. 85-93
16. D. L. Teagarden et al., (2002), Practical aspects of lyophilization using co solvent systems, Eu. J. Pharm. Sei., 15, pp. 115-133.
17. D. J. Van Drooge et al., (2004), Incorporation of lipophilic drugs in sugar glasses by lyophilization using mixture of water and tertiary butyl alcohol as solvent, J. Pharm. Sei., 93, 3, pp. 713-725
18. P. K. Bedu-Addo (2004), Understanding lyophilization formulation development, Pharm. Technol., pp. 10-18.
19. F. K. Glowka et al., (2004), High performance capillary electrophoresis for determination of the enantiomer of 2-arylpropionic acid derivatives in human serum. Pharmacokinetic studies of ketoprofen enantiomer following administration of standard and sustained release tablets, J. Pharm. Biomed. Analysis., 35, pp. 807-816.
20. I. S. Ahmed et al., (2006), Formulation of a fast-dissolving ketoprofen tablet using freeze-drying in blisters technique. Drug Dev. Ind. Pharm., 32, pp. 437- 442.
21. J. Dvorak et al., (2004), Simultaneous HPLC determination ofketoprofen and its degradation products in the presence of preservatives in pharmaceuticals,
J. Pharm. Biomed. Analysis., 36, pp. 625-629.
22. J. E. Graham et al., (2005), Pharmacokinetics of ketoprofen in Japanese quail, J. Vet. Pharmacol. Therap., 28, pp. 399-402.
23. J. Li et al., (2004), Drug carrier systems based on water-soluble cationic ß-
cyclodextrin polymers. Int. J. Pharm., 287, pp. 329- 342
24. J. T. Rubino (2002), Co-solvents and co-solvency. Encyclopedia of Pharm. Technol., pp. 658-670.
2 ^ K. A. Kagkadis et al, (1998), The freeze- dried injectable form of flurprofen: Development and optimisation using response surface methodology. Int. J. Pharm., 161, pp. 87-94.
26. K. C. Waterman et al.,, (2002), Hydrolysis in pharmaceutical formulations,
Pharm. Dev. Technol., 7, 2, pp. 113-146
27. K. L. Yap et al., (2005), Characterization of the 13-cis-retinoic acidlcyclodextrin inclusion complexes by phase solubility, physicochemical and computational analysis, Eu. J. Pharm. Sei., 25, pp. 49-56.
28. K. Rajendrakumar et al., (2005), Cyclodextrin complexes of valdecoxib: properties and anti-inflammatory activity in rat, Eu. J. Pharm. Biopharm., 60,
pp. 39-46
29. L. Chang et al., (2005), Effect of sorbitol and residual moisture on the stability of lyophilized antibodies: Implications for the mechanism of protein stabilization in the solid state, J. Pharm. Sei., 94, 7, pp. 1445-1455.
30. L. Rey (2004), The saga of freeze-drying, Pharm. Technol., pp. 5-8.
31. L. S. Jones et al., (2001), The effects of Tween 20 and sucrose on the stability o f anti-L-selectin during lyophilization and reconstitution, J. Pharm. Sei., 90,
32. Martindale (2005), 34“’ edition, Pharm. Press, pp. 51-52.
33. M. J. Pikal (2002), Freeze-drying, Encyclopedia of Pharm. Technol., pp. 1299-1326.
34. M. Jug et al., (2004), Multi-component complexes of piroxicam with cyclodextrin and hydroxylpropyl methylcelluose. Drug Dev. Ind. Pharm., 30,
10, pp. 1051-1060. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
35. M. W. J. Den Brok et al., (2005), Pharmaceutical development of a lyophilised dosage form for the investigational anticancer agent Imexon using dimethyl sulfoxide as solubilising and stabilising agent, J. Pharm. Sci., 94, 5, pp. 1104-1114.
36. Nuijen et al., (2000), Pharmaceutical development of the parenteral lyophilized formulation of the novel antitumor agent aplidine, PDA J. Pharm. Sci. Technol., 54, 3, pp. 193-208.
37. N. B. Naidu et al., (2004), Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-cycJodextrin binary systems, J. Pharm. Biomed.
Analysis., 35, pp. 75-86.
38. P. B. Myrdal (2002), Solubilization of drugs in aqueous media, Encyclopedia of Pharm. Technol., pp. 2458-2480.
39. P. Mura et al., (1998), Interation of ketoprofen and ibuprofen with fi- cyclodextrin in solution and in the solid state. Int. J. Pharm., 166, pp. 189- 203
40. P. Z. Milani et al., (2005), Simultaneous determination of naproxen, ketoprofen and phenol red in samples from rat intestinal permeability studies: HPMC method development and validation, J. Pharm. Biomed. Analysis., 39, pp. 624-630.
41. R. E. Johnson et al., (2002), Mannitol-sucrose mixtures - versatile formulations for protein lyophilization, J. Pharm. Sci., 91, 4, pp. 914-922.
42. R. B. Strickley (2004), Solubilizing excipients in oral and injectable formulations. Pharm. Res., 21, 2, pp. 201-230.
43. S. A. Charman et al., (2006), Alteration of intravenous pharmacokinetics of a synthetic ozonide antimalarial in the presence of a modified cyclodextrin, J. Pharm. Sei., 95, 2, pp. 256-267.
44. S. Nema et ai., (2002), Excipients - Their role in parenteral dosage forms,
Encyclopedia of Pharm. Technol., pp. 1164-1187.
45. S. Sridevi et ai., (2002), Optimized transdermal delivery of ketoprofen using pH and hydroxypropyl-ß-cyclodextrin as co-enhancer. Eu. J. Pharm.
Biopharm., 54, pp. 151-154.
46. The British Pharmacopoeia (2005).
47. The United State Pharmacopoeia 28 (2005).
48. T. Iliescu et al., (2004), A Raman spectroscopic study of the diclofenac sodium-ß-cyclodextrin interaction. Eu. J. Pharm. Sei., 22, pp. 487-495.
49. T. Ramstad et al., (2005), Determination by NMR of the binding constant for the molecular complex between alprostadil and a-cyclodextrin. Implications for a freeze-dried formulation. Int. J. Pharm, 296, pp.55-63.
50. V. R. Sinha et al., (2004), Complexation of celecoxib with ß-cyclodextrin: Characterization of the interaction in solution and solid state, J. Pharm. Sei., 94, 3, pp. 676-687.
51. X. Tang et al., (2003), Design of freeze-drying processes for pharmaceutical: Practical advice, Pharm. Res., 21, 2, pp. 191-200.
52. W. Lund (1994), The pharmaceutical codex, The Pharmaceutical Press, pp. 933-935.
PHỤ LỤC
1. Sắc ký đồ của ketoprofen chuẩn 2. Sắc ký đồ của ketoprofen có tạp
3. Phụ lục 1; Dự thảo TCCS của thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100 mg/ml 4. Phụ lục 2; Dự thảo QTSX thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100 mg/ml 5. Phụ lục 3: Dự thảo TCCS của thuốc tiêm đông khô ketoprofen 100 mg/lọ
1500 1250 1000 ? 750 500 250 — PDA^65nm Retention Time Asymmetry 10 Minutes 12 14 16 20
1500 1250 1000 500 250 — PDA-365nm Retention Time Asymmetry X 8 10 12 14 Minutes 16 18 20
PHỤ LỤC 1
Dự THẢO TIÊU CHUẨN c ơ s ở
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI Thuốc tiêm
KETOPROFEN (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Iml = 100 mg
52 TC
BỘ MÔN BÀO CHÊ Có hiệu lực từ
ngày ký
1. YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1. Công thức cho 1 đơn vị thành phẩm
Ketoprofen Một trăm miligam - Tá dược vừa đủ 1.2. Nguyên liệu Ketoprofen Acid citric Natri hydroxyd Chất phụ A Triethanolamin - Nước cất pha tiêm
100 mg 1 ml ti ti' Đạt Đạt t Đạt Đạt t Đạtt Đat êu chuẩn BP 2001 iêu chuẩn BP 2001
êu chuẩn DĐVN III iêu chuẩn nhà sản xuất iêu chuẩn BP 2001
chuẩn DĐVN III tiêu
1.3. Chất lượng thành phẩm
1.3.1. Tính chất
Dung dịch trong, không màu được đựng trong ống thuỷ tinh màu nâu, hàn kín.
1.3.2. Độ trong
Dung dịch thuốc phải trong và không có các tạp cơ học khi nhìn bằng mắt thường.
1.3.3. pH
¡3.4. Độ vô khuẩn
Thuốc phải vô khuẩn.
1.3.5. Thểtích
1,00 m l-1,15 ml -
1.3.6. Định tính
Chế phẩm phải cho các phép thử định tính của ketoprofen.
1.3.7. Định lượng
Hàm lượng ketoprofen (C16H14O3) trong chế phẩm phải nằm trong khoảng 95,0% -
105,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn
2. PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1. Tính chất
Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêu
2.2. Độ trong
Soi 10 ống tiêm bằng mắt thưòng dưới đèn 40 w. Thuốc đạt yêu cầu nếu cả 10 ống trong và không có các tiểu phân. Nếu có 1 đơn vị không đạt, thử lại với 10 mẫu. Trong 20 ống đem thử, phải có ít nhất 18 ống đạt yêu cầu
2.3. pH
Thử theo DĐVNIII - Phụ lục 5.9. 2.4. Độ vô khuẩn (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Thử theo phuofng pháp màng lọc (DĐVNIII - Phụ lục 10.8 - Thử vô khuẩn)
2.5. Thể tích
Thử theo DĐVN III - Phụ lục 17, phương pháp 1
2.6. Định tính: Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm 1; B Nhóm 2: A, c.
2.6.1. Thuốc thử: Theo DĐVN III Ethanol (TT)
Acid acetic khan (TT) Methylen clorid (TT) Aceton (TT)
Indomethacin chuẩn
2.6.2. Tiến hành: Theo BP 2005
A. Lấy Iml dung dịch chế phẩm cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm ethanol (TT) vừa đủ tới vạch (dung dịch A). Lấy 1 ml dung dịch A cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm ethanol (TT) vừa đủ tới vạch (dung dịch B). Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch B trong khoảng 230 nm đến 350 nm có một cực đại hấp thụ ở 255 nm.
B. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của ketoprofen chuẩn.
C. Sắc ký lớp mỏng
- Bản mỏng: Silicagel G F 2 5 4
- Dung môi khai triển: acid acetic khan - methylen clorid - aceton (1: 49: 50). - Dung dịch thử: Lấy Iml dung dịch chế phẩm cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm aceton (TT) vừa đủ tới vạch.
- Dung dịch đối chiếu (a): Dung dịch ketoprofen chuẩn 0,1% trong aceton (TT) - Dung dịch đối chiếu (b): Lấy 10 ml dung dịch đối chiếu (a) cho vào 10 ml dung dịch indomethacin chuẩn 0,1% trong acetòn (TT).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 ụl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Để bản mỏng khô ngoài không khí và quan sát dưới ánh đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
Kết quả: Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về vị trí và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a). Phép thử chỉ có hiệu lực khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) có 2 vết riêng biệt, rõ ràng.
2.7. Định lượng: Bằng phương pháp quang phổ tử ngoại 2.7.1. Thuốc thử: Theo DĐVN III
2.7.2. Tiến hành
Dung dịch thử: Lấy chính xác một thể tích thuốc tiêm tương ứng khoảng 0,100 g ketoprofen cho vào bình định mức 100,0 ml. Thêm ethanol (TT) vừa đủ tới vạch, lắc đều được dung dịch A. Lấy chính xác Iml dung dịch A cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm ethanol (TT) vừa đủ tới vạch.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,1 OOg ketoprofen chuẩn, hoà tan trong ethanol (TT) cho đủ 100,0 ml trong bình định mức (dung dịch B). Lấy chính xác Iml dung dịch B cho vào bình định mức 100,0 ml, thêm ethanol (TT) vừa đủ tới vạch.
Mẫu trắng: Ethanol (TT)
Đo độ hấp thụ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 255nm, cuvet Icm Tính hàm lượng ketoprofen trong chế phẩm bằng cách so sánh với mẫu chuẩn.
3. ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Dung dịch thuốc tiêm được đóng trong ống thuỷ tinh màu nâu, hàn kín.
Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng - Nhãn đúng quy chế
PHỤ LỤC 2
D ự THẢO QUY TRÌNH SẢN XUÂT THUỐC TIÊM DUNG DỊCH KETOPROFEN 100 MG/ML
2. Mô tả quá trình bào chế 2.1. Xử lý ống thuỷ tinh
- Các khay chứa ống tiêm được xếp vào giá trong nồi bằng thép không rỉ, rửa bên ngoài nhiều lần bằng nước nóng (70-80‘'C). Sau đó được chuyển sang máy rửa phun tia, rửa 4 lần bằng nước máy và cuối cùng rửa bằng nước cất đã lọc qua màng lọc 0,45 |am.
Kiểm tra độ sạch của lọ 2 giờ 1 lần theo qui trình thao tác chuẩn xử lý ống thuỷ tinh. Lọ đã rửa sạch được tiệt khuẩn ở 180‘’c trong 4 giờ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Để nguội đến 60‘'c và chuyển vào phòng vô khuẩn. Lọ vô khuẩn chỉ được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi sấy.
2.2. Pha chê
2.2.1. Chuẩn bị phòng pha chê'
Thuốc phải pha chế trong phòng vồ khuẩn được thiết kế đặc biệt. Phòng đảm bảo các điều kiện sau đây:
Kín, cách ly hoàn toàn để có thể tiệt khuẩn bằng hoá chất, đèn cực tím.
- Có LAF để thổi không khí vô khuẩn vào phòng. Đảm bảo phòng có áp suất không khí dương.
- Phòng phải vệ sinh sạch sẽ, xông formol, thổi LAF cho sạch formol, kiểm tra độ vô khuẩn bằng cách cấy khuẩn và đo máy Partoscope ED - MP20, phòng phải đảm bảo chỉ tiêu số hạt bụi có kích thước 0,5 - 5 |a.m ít hon 10.000 hạt.
- Các dụng cụ cũng phải chuẩn bị sạch sẽ và để sẵn trong phòng vô khuẩn.
2.2.2. Tiến hành
> Công thức pha chế: cho 300 mì thành phẩm
Ketoprofen... 30,00 gam Triethanolamin... 22,50 gam Chất phụ A... 12,00 gam Acid citric... 2,40 gam Natri hydroxyd... 0,60 gam Nước cất pha tiêmvừa đủ... 300,0 ml
Các nguyên liệu đều phải có phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn. Cân các nguyên liệu theo công thức trên. Để riêng.từng loại, ghi nhãn.
Hòa tan lần lượt natri hydroxyd, acid citric, triethanolamin, chất phụ A, trong 250 ml nước cất pha tiêm. Cho tiếp ketoprofen, khuấy đến tan hoàn toàn.(đun nóng khoảng 70" nếu
cần). Điều chỉnh pH tới 6,5 -'1,5 bằng dung dịch HCl 0,1N hoặc dung dịch NaCl 0,1N. Sau