Dương Thị Nga, K35C-CN Sinh 20 Streptozotocin (STZ: 2 – deoxy – 2 - (3 – metyl – 3 - nitrosoureido) – D - glucopyranose) là chất có hoạt tính chống ung thư được chiết xuất từ nấm Streptomyces achromogens. Khả năng gây ĐTĐ của STZ đã được phát hiện vào năm 1963. Kể từ đó STZ được sử dụng rộng rãi trong mô hình động vật ĐTĐ type 1 và type 2 phục vụ trong các nghiên cứu về thuốc , [13], [16].
Tùy vào liều lượng STZ và cách thức tiến hành người ta có thể gây ĐTĐ type1 hay type 2.
ĐTĐ type 1: với chuột cống trưởng thành, tiêm liều duy nhất từ 40 – 60 mg/kg thể trọng hoặc cao hơn. Với chuột nhắt trưởng thành, tiêm liều 100 – 150mg/kg thể trọng.
ĐTĐ type 2: với chuột cống, tiêm STZ liều 100mg/kg vào ngày đầu tiên sau khi sinh. Với chuột nhắt có thể nuôi với chế độ dinh dưỡng giàu lượng mỡ sau đó tiêm STZ với liều 50 - 100mg/kg.
STZ được nhận biết và xâm nhập vào tế bào β qua kênh vận chuyển glucose LLUT2. Hoạt động của nó trong tế bào làm tổn thương và alkyl hóa ADN và cuối cùng dẫn tới hoại tử tế bào. Hoạt tính alkyl hóa của STZ do hoạt động của nhóm nitrosourea của nó, đặc biệt là ở vị trí O6
của guanine.
STZ tạo ra nitric oxide (NO) làm tổn thương ADN của tế bào β. Mặt khác, hoạt động của NO làm ức chế chu trình Krebs, giảm tiêu thụ oxy trong ty
Dương Thị Nga, K35C-CN Sinh 21 thể từ đó làm giảm mạnh sự sản xuất ATP và tổn hại đến các nucleotit của tế bào. Đồng thời phân tử này còn ức chế hoạt tính enzyme aconitase. Mặt khác, sự tăng cường loại bỏ gốc phosphate của ATP sẽ bổ sung cơ chất cho xanthine oxidase và tăng cường sản xuất acid uric. Sau đó, xanthine oxidase xúc tác phản ứng tạo thành anion superoxyde (O2-). Cuối cùng anion superoxyde sinh ra hydrogen peroxide (H2O2) và gốc hydroxyl (OH-). Các dạng oxy phản ứng này cũng tập trung phá hủy ADN và gây ra những thay đổi bất lợi cho tế bào. NO và các dạng oxy hoạt động còn có thể tạo thành peroxynitrate (ONOO) có độc tính cao. Tổn thương ADN gây ra bởi STZ làm tăng cường quá trình trùng hợp ADP (Poly ADP - ribosylation) dẫn đến làm mất NAD+, xa hơn nó phá hủy ATP dự trữ và sau đó ức chế sự tổng hợp và tiết insulin của tế bào β, [13].
Hình 2.2. Cơ chế gây độc của STZ lên tế bào β của tụy đảo chuột
(MIT – Ty thể, XOD – xanthine oxidase) [13]