*Lựa chọn các biến đầu vào
Bảng 3.20: Bảng kí hiệu các biến đầu vào và yêu cầu
Biến đầu vào Kí hiệu Mức dưới (mg) (-1) Mức gốc (mg) (0) Mức trên (mg) (+1) % HPMC E4M X1 28 29 30 % HPMC E15LV X2 8 9 10
Các biến đầu vào như TDT, HPTR là cố định, Lactose biến đổi theo lượng HPMC *Các biến đầu ra và yêu cầu
Bảng 3.21: Bảng kí hiệu các biến đầu ra và mục tiêu
Biến đầu ra Kí hiệu Mục tiêu Yêu cầu
% FDP giải phóng sau 2h Y2 → 15,47% 10-30% % FDP giải phóng sau 4h Y4 →29,21% 25-45% % FDP giải phóng sau 6h Y6 →46,27% 42-68% % FDP giải phóng sau 8h Y8 →65,19% 60-80% % FDP giải phóng sau 10h Y10 →84,61% ≥ 75%
Bảng 3.22: Bảng kết quả % giải phóng dƣợc chất ra khỏi viên nén thực nghiệm theo công thức thiết kế
Công thức
X1 X2 % FDP giải phóng dược chất theo thời gian
Y2 Y4 Y6 Y8 Y10 N1 28 8 16,62 29,91 44,56 63,82 81,84 N2 29 8 16,35 28,07 42,16 62,12 80,68 N3 30 8 14,19 24,22 40,37 60,19 75,45 N4 28 10 17,01 32,58 47,89 67,14 90,97 N5 29 10 17,25 31,52 46,96 69,2 88,83 N6 30 10 14,89 29,55 42,58 63,02 80,0 N7 28 9 16,89 32,69 46,98 65,35 83,33 N8 30 9 14,64 27,42 41,1 59,55 78,77 N9 29 9 16,01 27,51 44,0 63,0 81,67 N10 29 9 17,03 29,63 45,35 62,17 83,51 N11 29 9 16,44 29,77 47,15 64,87 82,77
*Phân tích kết quả thực nghiệm
Yi = A0 + A1*X1 + A2*X2 + A11*X12 + A22* X22 + A12*X1*X2
Trong đó: Yi là phần trăm dược chất giải phóng sau giờ thứ i (i= 2, 4, 6, 8, 10) A0, A1, A2 ,A11, A22, A12 là hệ số của phương trình hồi quy
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để xác định hệ số của phương trình hồi quy, kết quả thu được như sau:
Bảng 3.23: Bảng hệ số của phƣơng trình hồi quy
Hệ số Y2 Y4 Y6 Y8 Y10 A0 16,5903 29,3627 45,3896 63,5144 82,8854 A1 -0,8674 -1,7981 -1,9499 -1,8163 -2,8254 A2 0,2667* 1,4856 1,3681 1,6456 2,8224 A11 -0,5749 0,0677* -0,6848* -0,8377* -1,3099 A22 0,0576* -0,0796* -0,3337* 1,0148* 0,9180* A12 0,0569* 0,4069* -0,1324* -0,1404* -0,6826* R2 0,941 0,909 0,896 0,858 0,954 R2hc 0,882 0,817 0,793 0,717 0,907
Ghi chú: * là các hệ số không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05)
Nhận xét: Dựa vào kết quả phân tích phương sai (phụ lục 3) cho thấy phương trình hồi quy tìm được có ý nghĩa và phù hợp về mặt thống kê (mô tả đúng kết quả thực nghiệm).
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hƣởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến giải phóng dƣợc chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h
Nhận xét: Phân tích sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén felodipin giải phóng kéo dài cho thấy: Ở các thời
điểm khi giữ nguyên tỉ lệ HPMC E15LV, tăng tỉ lệ HPMC E4M thì tốc độ giải phóng giảm, giảm ít nhất ở thời điểm 2h và giảm mạnh nhất ở thời điểm 10h. Khi giữ nguyên tỉ lệ HPMC E4M, tăng tỉ lệ HPMC E15LV thì tốc độ giải phóng tăng, tăng ít nhất ở thời điểm 2h và mạnh nhất ở thời điểm 10h tăng tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV thì tốc độ giải phóng giảm ở thời điểm 2h và hầu như không thay đổi ở các thời điểm còn lại. Có thể do một số nguyên nhân sau: khi tăng tỉ lệ HPMC E15LV thì gel tạo thành có độ nhớt giảm, khi tăng tỉ lệ HPMC E4M thì độ nhớt của hỗn hợp tạo gel tăng, mà độ nhớt càng giảm thì gel càng lỏng lẻo đo dó dược chất khuếch tán qua lớp gel sẽ thuận lợi hơn và lớp gel dễ dàng bị ăn mòn nên dược chất giải phóng càng nhiều và ngược lại. Khi tăng tỉ lệ của cả 2 loại HPMC thì độ nhớt của hỗn hợp polyme tạo gel thay đổi và tổng cốt tạo gel cũng tăng lên tuy nhiên 2 sự thay đổi này bù trừ cho nhau nên tốc độ giải phóng tại các thời điểm thay đổi không nhiều.
3.4.2. Công thức tối ƣu của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài
3.4.2.1. Công thức tối ưu
Sử dụng phần mềm Modde 8.0, phân tích dữ liệu và lựa chọn công thức tối ưu sau:
Hệ phân tán rắn : 50 mg HPMC E4M : 62,78 mg HPMC E15LV : 21,07 mg Lactose monohydrate : 78,15 mg
TDT : 3 mg
Ghi chú: TDT: Magnesi stearat: Aerosil = 2:1 3.4.2.2. Bào chế viên
Tiến hành bào chế 3 mẻ viên theo CT tối ưu như trong mục 2.2.2. Quy mô bào chế: 300 viên/mẻ. Một số chỉ tiêu chất lượng được kiểm soát trong quá trình bào chế viên được trình bày ở bảng sau:
Bảng 3.24: Các chỉ tiêu chất lƣợng đƣợc kiểm soát trong quá trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
Thông số Mẻ 1 Mẻ 2 Mẻ 3 Đề xuất
Hàm lượng FDP trong HPTR 9,85% 9 - 11%
Hàm ẩm khối bột dập viên 3,31 % 3,89 % 4,01% ≤ 5% Hàm lượng FDP trong bột dập viên 2,25% 2,38% 2,30% 2,2 - 2,44% Khối lượng trung bình viên 210 mg 208 mg 214 mg 215 mg
Lực gây vỡ viên 70,4 N 68,9 N 71,5 N ≥ 50 N Định lượng FDP trong viên 98,23% 99,08% 100,11% 90 -110%
3.4.2.3. Đánh giá độ hòa tan của từng mẻ
Tiến hành như mục 2.2.5, kết quả được trình bày theo bảng sau:
Bảng 3.25: % giải phóng dƣợc chất từ viên bào chế theo công thức tối ƣu (n=3, )
% GPDC trung bình theo thời gian f2
2h 4h 6h 8h 10h VDC 15,47 29,21 46,27 65,19 84,61 KQDĐ 16,68 30,46 45,86 65,73 85,78 92,63 Mẻ 1 17,14 31,24 46,89 63,94 88,56 79,87 Mẻ 2 16,29 29,58 44,97 64,23 86,54 90,36 Mẻ 3 16,95 30,62 46,55 64,28 88,19 83,48
Ghi chú: KQDĐ: % giải phóng dược chất từ viên nén tối ưu do phần mềm Modde 8.0 dự đoán.
Nhận xét: % giải phóng dược chất từ viên nén tối ưu felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở 3 mẻ đều đạt các tiêu chuẩn quy định trong dược điển, cho kết quả giải phóng tương tự nhau và gần giống với viên đối chiếu.
3.4.2.4. Đánh giá động học giải phóng của viên nén tối ưu mẻ 2
Đánh giá theo mục 2.2.6, kết quả được trình bày như sau:
Bảng 3.26: Phƣơng trình động học giải phóng viên tối ƣu mẻ 2
Loại động học Phương trình hồi quy R2
Bậc 0 y = 8,7575x - 4,223 0,9889
Higuchi y = 39,51x - 45,352 0,9534
Nhận xét: % giải phóng dược chất của viên đối chiếu gần mô hình động học bậc 0 có hệ số tương quan R2 = 0,9889 ~ 1 (theo Higuchi là 0.9534).
3.5. Bàn luận
3.5.1. Về nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hƣởng đến giải phóng dƣợc chất từ viên nén
- Yếu tố thứ nhất là độ tan của dược chất: Felodipin là chất rất ít tan trong nước nên sinh khả dụng rất thấp, để cải thiện sinh khả dụng của thuốc cần cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc. Nghiên cứu này ứng dụng hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan của dược chất. Chất mang trong hệ phân tán rắn gồm PVP, PEG 4000,
Poloxamer và hệ phân tán rắn được bào chế theo phương pháp đun nóng chảy. Khi đun chảy các polyme tạo thành dung dịch có khả năng hòa tan felodipin tạo thành một dịch đồng nhất và felodipin tồn tại ở dạng vô định hình do đó mà độ tan của felodipin tăng lên đáng kể. Mặt khác, Poloxamer vừa là chất mang vừa là chất hoạt động bề mặt giúp felodipin thấm nước, tạo dạng micel bền trong môi trường hòa tan nên tránh được hiện tượng kết tinh trở lại của dược chất. HPTR có ưu điểm là dễ bào chế, ổn định, tăng độ tan của dược chất, tuy nhiên có một số nhược điểm sau: HPTR được bào chế theo phương pháp nóng chảy nên cần chú ý tới điều kiện nhiệt độ để tránh sự phân hủy của dược chất. HPTR có thể được ứng dụng trong quy mô sản xuất lớn vì cách làm đơn giản.
- Yếu tố thứ hai là loại polyme và tỉ lệ của polyme: HPMC là một polyme thân nước được sử dụng trong nghiên cứu này làm hệ cốt kiểm soát giải phóng. Trong môi trường hòa tan HPMC trương nở tạo lớp gel kiểm soát giải phóng. Khả năng kiểm soát giải phóng phụ thuộc vào bề dày lớp gel, độ nhớt của gel, khả năng hòa tan ăn mòn của gel. HPMC E4M và HPMC K4M là các polyme có độ nhớt cao (dd 2% polyme trong nước có độ nhớt khoảng 4000 mPa.s) tạo lớp gel dày và bền còn HPMC E15LV có độ nhớt thấp (dd 2% trong nước có độ nhớt khoảng 15 mPa.s) tạo lớp gel lỏng lẻo. Khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M thì quá trình giải phóng dược chất bị kìm hãm do HPMC K4M trương nở nhanh tạo lớp gel dày và bền hơn so với khi chỉ dùng HPMC E4M. Khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV thì dược chất giải phóng nhanh hơn so với khi chỉ dùng HPMC E4M do tạo lớp gel lỏng lẻo hơn nên dược chất khuếch tán nhanh hơn và gel dễ bị ăn mòn hơn. Tỉ lệ polyme tạo cốt cũng đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát giải phóng, khi tỉ lệ polyme tạo cốt thấp thì sẽ không tạo được lớp gel kiểm soát giải phóng, dược chất sẽ giải phóng ồ ạt hơn, khi tỉ lệ polyme tạo cốt quá cao thì sẽ hình thành lớp gel dày và bền do đó giải phóng dược chất bị kìm hãm mạnh. Như vậy, cần lựa chọn loại polyme và tỉ lệ polyme thích hợp để đạt được quá trình giải phóng dược chất như mong muốn.
- Ngoài ra, tá dược độn cũng ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất, sử dụng lactose làm tá dược độn trong nghiên cứu này vừa làm tá dược độn vừa làm tăng giải phóng dược chất. Lactose là tá dược độn chịu nén tốt, tạo kênh khuếch tán dẫn nước vào trong cốt, nhờ những ưu điểm trên lactose được ứng dụng trong nghiên cứu này.
Tá dược trơn được dùng với tỉ lệ thích hợp để đảm bảo cho độ trơn chảy của khối bột, chống dính chày cối, giảm ma sát, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình bào chế viên.
3.5.2. Về xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h theo tiêu chuẩn USP
3.6.2.1. Về xây dựng công thức tối ưu
Thiết kế thí nghiệm để đánh giá ảnh hưởng của tá dược tạo cốt lên tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên. Phương pháp bố trí thí nghiệm này có số thí nghiệm không quá lớn cũng có thể đánh giá tương đối chính xác và đầy đủ ảnh hưởng của các yếu tố riêng lẻ cũng như ảnh hưởng tương tác giữa các yếu tố.
Thực hiện sàng lọc, khảo sát các công thức thực nghiệm với các loại polyme khác nhau và tỉ lệ các polyme khác nhau để đưa đến một công thức cơ bản. Từ công thức cơ bản sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo phương pháp tâm hỗn hợp và tối ưu hóa công thức thực nghiệm, một công thức tối ưu đã được đưa ra. Công thức tối ưu dựa trên tiêu chuẩn của USP và viên đối chiếu Plendil® 5mg của Astrazeneca, Thụy Điển.
Sauk hi xây dựng được công thức tối ưu viên được bào chế theo phương pháp dập thẳng trên máy dập viên tâm sai, quy mô 300 viên/mẻ. Viên thực nghiệm ở các mẻ có hình trụ lồi, màu trắng ngà, cứng chắc, bề mặt bóng đẹp, không bị bong mặt sứt cạnh, đảm bảo độ đồng đều khối lượng. Tuy nhiên, viên bị hút ẩm nhanh trong không khí do đó cần khắc phục bằng các biện pháp thích hợp như bao màng bảo vệ, bảo quản trong điều kiện thích hợp. Như vậy, nhờ những tính chất của viên thực nghiệm và các biện pháp khắc phục nhược điểm của viên mà có thể nâng quy mô bào chế viên ở quy mô pilot, công nghiệp…
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
1. Kết luận
Sau quá trình thực nghiệm, chúng tôi đã thu được kết quả sau:
1.1. Đã nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên
- Đã đánh giá ảnh hưởng của các loại polyme, tỉ lệ polyme đến quá trình giải phóng dược chất của viên.
- Đã xác định công thức cơ bản để bào chế viên nén felodipin 5 mg với cốt kiểm soát giải phóng là HPMC E4M và HPMC E15LV.
1.2. Đã xây dựng được công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h theo tiêu chuẩn USP ở quy mô phòng thí nghiệm
- Đã thiết kế được 11 công thức, đánh giá quá trình giải phóng dược chất của viên bào chế theo 11 công thức trên, nhờ phần mềm Modde 8.0 tìm ra được công thức tối ưu có % GPDC ra khỏi viên phù hợp với yêu cầu về % GPDC theo dược điển Mỹ và gần với viên đối chiếu.
Công thức tối ưu như sau:
Hệ phân tán rắn : 50 mg HPMC E4M : 62,78 mg HPMC E15LV : 21,07 mg Lactose monohydrate : 78,15 mg TDT : 3 mg
Ghi chú: TDT: Magnesi stearat: Aerosil = 2:1
2. Đề xuất
Từ kết quả thu được, chúng tôi có một số đề xuất sau: -Tiếp tục nghiên cứu bào chế ở quy mô lớn hơn. - Nghiên cứu bao màng bảo vệ viên.
- Nghiên cứu độ ổn định và sinh khả dụng invivo để có thể đưa vào ứng dụng thực tế
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Tài liệu sau đại học, NXB Y học, tr.144- 170.
2. Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr.152- 194.
3. Bộ Y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, NXB Y học, tập 3, tr.653- 655. 4. Công ty liên doanh TNHH STADA-VN (2008),” Tiêu chuẩn cơ sở: Viên bao
phim phóng thích chậm Felodipin STADA 5mg retard”, tiêu chuẩn 0650.B.015.08.
5. Dược thư Việt Nam (2012), “Chuyên luận Felodipin”, tr.523- 525.
6. Nguyễn Thanh Hải và cộng sự (2013), “Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy”,
Tạp chí y dược học quân sự 9/2013, tr.7-16.
7. Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Artemisinin ứng dụng trong một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học- Trường đại học Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Trần Linh (2012), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ứng dụng trong bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội.
9. Nguyễn văn Long (1993), “Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kĩ thuật bào chế các dạng thuốc”, Tạp chí dược học 26, tr.10-14.
10. Lê Huy Nghị (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp- Trường đại học Dược Hà Nội.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
11. Abrahamsson B et al. (1994), "Evaluation of Solubilizers in the Drug Release Testing of Hydrophilic Matrix Extended-Release Tablets of Felodipine",
Pharmaceutical Research,11(8), pp.1093-1097. 12. Brishtish pharmacopoeia (2009), pp.2443 – 2447.
13. Karavas E et al. (2006), "Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrrolidone",
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,63(2), pp.103-114. 14. Kim E et al. (2006), "Preparation of a solid dispersion of felodipine using a
solvent wetting method", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64(2), pp.200-205.
15. Kiran Kumar S et al. (2013), "Controlled release formulation development and evaluation of felodipin matrix tablets by using hydrophobic polymers",
International Journal of Pharmaceutics,4(1), pp.506-511.
16. Konno H et al. (2008), "Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,70(2), pp.493-499.
17. Konno, H. and L. Taylor (2008), "Ability of Different Polymers to Inhibit the Crystallization of Amorphous Felodipine in the Presence of Moisture",
Pharmaceutical Research,25(4), pp.969-978.
18. Lee, K.-R., E.-J. Kim, et al. (2008), "Effect of poloxamer on the dissolution of felodipine and preparation of controlled release matrix tablets containing felodipine", Archives of Pharmacal Research,31(8), pp.1023-1028.
19. Madelung P et al. (2014), "Impact of sodium dodecyl sulphate on the dissolution of poorly soluble drug into biorelevant medium from drug-