p-Toluensulfoclorid cũng là một nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm. Tổng hợp N- (p-sulfamoylbenzyl)acetamid từ nguyên liệu này thông qua trung gian p-
(hydroxymethyl)benzensulfolnamid có 5 giai đoạn, đa số các giai đoạn đều cho hiệu suất cao trên 80%, chỉ có giai đoạn thứ tư (khử ester) là hiệu suất chưa được tốt. Tuy nhiên quy trình này có ưu điểm chỉ cho dẫn chất para, nên các sản phẩm rất
tinh khiết.
Tổng hợp p-toluensulfonamid (V)
Sơ đồ phản ứng
Sơ đồ 3.4 Tổng hợp p-toluensulfonamid (V)
Tiến hành
Cho 10 g toluensulfoclorid (IV) (0,053 mol) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml, sau đó cho 30 ml dung dịch ammoniac đặc (0,22 mol), đun hồi lưu 2 h. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động ethylacetat: N-hexan - 7:3, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm.
Khối phản ứng sau đó được để lạnh, lọc lấy tủa và rửa bằng nước lạnh, kết tinh lại trong nước sôi, lọc, sấy khô thu được sản phẩm.
Kết quả
Cảm quan: tinh thể không màu hình kim óng ánh. Khối lượng sản phẩm: 8,32 g (hiệu suất 92,4%) Nhiệt độ nóng chảy: 137-140oC (tài liệu [8]: 138oC). Rf = 0,8 (hệ dung môi ethylacetat: N-hexan - 7:3);
0,88 (hệ dung môi N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5).
Tổng hợp acid p-sulfamoylbenzoic (VI)
Sơ đồ phản ứng
Sơ đồ 3.5 Tổng hợp acid p-sulfamoylbenzoic (VI)
Tiến hành
17,1 g p-toluensulfonamid (V) (0,1 mol) được cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 500 ml, cùng với 20 g natri hydroxyd (0,5 mol) được hòa tan trong 300 ml nước, sau đó thêm 20 g kali permanganat (0,13 mol). Giữ nhiệt độ khối phản ứng ở 90oC kết hợp khuấy từ và sinh hàn trong 4 h. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5 và hiện màu bằng đèn tử ngoại ở
bước sóng 254 nm.
Khối phản ứng sau đó được làm lạnh, lọc bỏ tủa, dịch lọc được trung hòa bằng dung dịch acid hydrocloric 5,6M về pH 2, lọc lấy tủa, rửa bằng nước và sấy khô thu được sản phẩm.
Kết quả
Cảm quan: tinh thể hình kim màu trắng.
Khối lượng sản phẩm: 16,3 g (hiệu suất 81,1%)
Nhiệt độ nóng chảy: 281-285oC (theo tài liệu [8]: 291-292oC) Rf = 0,8 ( hệ dung môi N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5).
Tổng hợp ethyl p-sulfamoylbenzoat (VII)
Sơ đồ phản ứng
Sơ đồ 3.6 Tổng hợp ethyl p-sulfamoylbenzoat (VII)
Tiến hành
Sử dụng xúc tác acid sulfuric đặc.
11 g acid p-sulfamoylbenzoic (VI) (0,055 mol) được cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 100 ml, thêm 50 ml ethanol tuyệt đối, 1,1 ml acid sulfuric (0,02 mol), đun hồi lưu 48 h. Trong thời gian đó cứ cách 8 h cất hỗn hợp ethanol-nước ra một lần, với mỗi lần cất đến khi nhiệt độ sôi tăng lên thì dừng cất. Sau đó bổ sung một lượng ethanol tuyệt đối bằng lượng vừa cất ra rồi tiếp tục đun hồi lưu. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm.
Khối phản ứng sau đó cất kiệt, hòa tan vào nước và trung hòa bằng natri hydrocarbonat về pH=9. Chiết bằng ethylacetat, rửa bằng nước, làm khan bằng natri sulfat khan rồi cất kiệt thu được sản phẩm (VII).
Kết quả (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Cảm quan: tinh thể màu trắng hình kim, nhẹ, bông xốp. Khối lượng sản phẩm: 9,8 g (hiệu suất 78,2%).
Nhiệt độ nóng chảy: 109-112oC.
Rf = 0,93 (hệ dung môi N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5).
Sử dụng xúc tác thionylclorid.
4,8 g acid p-sulfamoylbenzoic (VI) (0,024 mol) được cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 100 ml cùng với 25 ml ethanol, lắp khuấy từ và sinh hàn, đồng thời làm lạnh. Cho từ từ 2,6 ml thionylclorid (0,036 mol) vào khối phản ứng. Sau đó khuấy ổn định 5 phút rồi đun hồi lưu 1 h. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động
N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254
nm.
Khối phản ứng sau đó đượrc cất kiệt, khuấy trong ethyl acetat 1 h, lọc lấy tủa, kết tinh lại trong ethanol 95% thu được sản phẩm (VII).
Kết quả
Cảm quan: tinh thể hình kim màu trắng, nhẹ, bông xốp. Khối lượng sản phẩm: 4,8 g (hiệu suất 87,8%)
Nhiệt độ nóng chảy: 110-114oC.
Rf = 0,93 (hệ dung môi N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5 )
Tổng hợp p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (VIII)
Sơ đồ phản ứng
Sơ đồ 3.7 Tổng hợp p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (VIII)
Tiến hành
0,11 g ethyl p-sulfamoylbenzoat (VII) (0,48 mmol) được hòa tan trong 1 ml ethanol 96% trong bình cầu 1 cổ dung tích 50 ml, làm lạnh kết hợp khuấy từ. Sau đó cho từ từ 0,04 g natri borohydrid (1,05 mmol) rồi khuấy ở nhiệt độ phòng. Thêm dung môi nếu cần. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động N-butanol: acid
acetic: nước - 9:2:2,5, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm.
Cứ cách 4 h lại cho thêm từ từ 0,04 g natri borohydrid. Bổ sung dung môi nếu cần. Tổng lượng natri borohydrid là 0,2 g (5,3 mmol). Sau đó khuấy thêm 30 h nữa thì kết thúc phản ứng.
Khối phản ứng sau đó được làm lạnh, tiếp tục khuấy từ và thêm 1 ml aceton. Sau khi hết sủi bọt thì trung hòa về pH 5 bằng dung dịch hydroclorid đặc. Chiết bằng ethyl acetat 2 lần, mỗi lần 5 ml. Gộp pha chiết, rửa bằng nước, làm khan bằng natri sulfat khan, cất kiệt, kết tinh lại cắn thu được trong nước thu được sản phẩm.
Kết quả
Cảm quan: tinh thể màu trắng.
Khối lượng sản phẩm: 0,0328 g (hiệu suất 36,5%). Nhiệt độ nóng chảy: 125-128oC.
Rf = 0,9 (hệ dung môi N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5 ).
Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (III)
Sơ đồ phản ứng
Sơ đồ 3.8 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (III)
Tiến hành
0,075 g p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (VIII) (0,4 mmol) được cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 50 ml, thêm 0,01 g acid p-toluensulfonic (0,06 mmol), acetonitril được thêm vừa đủ để hòa tan và khuấy. Sau đó đun hồi lưu 2 h. Theo dõi phản ứng và sắc kí chồng vết với sản phẩm N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (III) tổng hợp được từ quy trình đi từ alcol benzylic thấy vết sắc kí chồng nhau hoàn toàn (SKLM với pha động N-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5).
Khối phản ứng sau đó được cất kiệt, thêm nước để để loại TsOH và lọc lấy sản phẩm. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Kết quả:
Cảm quan: chất rắn màu vàng nhạt.
Khối lượng sản phẩm: 0,05 g (hiệu suất 54,8%). Nhiệt độ nóng chảy: 167-169oC.