Nonanol và tác chất oxy hóa PCC được lấy theo tỉ lệ mol 1 : 1,5 được khuấy 2,5 giờ trong khí quyển N2 để tránh oxy của không khí. Phản ứng oxy hóa chọn lọc với tác chất oxy hóa là PCC được thực hiện trong điều kiện khan nước trong dung môi CH2Cl2. Độ chuyển hóa của hỗn hợp phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng (TLC).
Các hợp chất alcohol bậc nhất và alcohol bậc hai khi bị oxy hóa sẽ cho hợp chất carbonyl và ngược lại khi khử các hợp chất carbonyl sẽ thu được các alcohol tương ứng. Trong cả hai trường hợp, aldehyde và ketone thu được có số nguyên tử carbon giống như alcohol tương ứng. Các tác nhân oxy hóa thường sử dụng trong trường hợp này là KMnO4, K2Cr2O7, CrO3, ... trong môi trường acid như H2SO4. Các alcohol bậc nhất sau khi bị oxy hóa thành aldehyde sẽ dễ dàng bị oxy hóa tiếp tục thành carboxylic acid tương ứng. Trong một số trường hợp, có thể tách được aldehyde ra khỏi hỗn hợp phản ứng với hiệu suất đáng kể. Tuy nhiên, phần lớn không thể tách được aldehyde và sản phẩm chính thu được là carboxylic acid tương ứng.
FCH2CH2CH2OH FCH2CH2COOH K2Cr2O7
H2SO4/H2O 74%
Để thu được aldehyde từ alcohol bậc nhất với hiệu suất cao trong phòng thí nghiệm, người ta thường sử dụng tác nhân oxy hóa là pyridinium chlorochromate, C5H5NH+CrO3Cl- (thường được viết tắt là PCC), hoặc là pyridinium dichromate, (C5H5NH)22+Cr2O27- (thường được viết tắt là PDC). Dung môi sử dụng cho phản ứng này là dichloromethane khan (DCM).
Ở đây, nonanal được oxy hóa chọn lọc từ nonanol bằng pyridinium chlorochromate trong dung môi dichloromethane theo tài liệu.26,27,50
O OH
PCC/CH2Cl2
Phản ứng tổng hợp nonanal từ nonanol
Hình 10 Hệ thống phản ứng tổng hợp nonanal
PCC dùng để oxy hóa alcohol bậc nhất thành aldehyde và alcohol bậc hai thành ketone và sẽ không oxy hóa đầy đủ alcohol thành carboxylic acid như tác chất Jones.35,54 PCC được phát minh bởi E. J. Corey và W. Suggs vào năm 1975,26 PCC được điều chế bằng cách cho thêm một đương lượng pyridine vào một đương lượng chromium (VI) trioxide và HCl đậm đặc.
C5H5N + HCl + CrO3 [C5H5NH][CrO3Cl]
Trong quy trình này đã tạo ra sản phẩm độc hại chromyl chloride (CrO2Cl2). Để tránh sự bất lợi này, chúng tôi sử dụng cách tổng hợp của Agarwal et al., (1990). Theo phương pháp Agarwal, chromium (VI) trioxide được xử lý với pyridinium chloride.6,27,34,50,52 [C5H5NH+]Cl- + CrO3 [C5H5NH][CrO3Cl] + Cr O O N HCl N H Cr O O O Cl PCC OH + +
PCC được dùng oxy hóa bằng cách cho alcohol vào bột PCC trong dichloromethane. Phản ứng oxy hóa alcohol với tác nhân oxy hóa PCC trong dichloromethane xảy ra theo con đường có liên quan rất gần với phản ứng khử E2. Giai
đoạn đầu tiên có liên quan đến phản ứng giữa alcohol và tác chất Cr (VI) để hình thành hợp chất trung gian chromate, có chứa nối O-Cr. Phản ứng khử lưỡng phân tử (bimolecular elimination) sẽ tạo thành hợp chất carbonyl, trong đó nhóm xuất là kim loại có hóa trị cao.
+ + C OH R2 H R1 Cr O OPyH Cl OH C OH2 R2 H R1 Cr O OPyH Cl O C R1
O Cr-OPyH+ R1R2C=O + HOCrClOPyH+ H
R2
Cl O
Trong đó: R1 là hydro, R2 là hydrocarbon
Phản ứng được thực hiện trong điều kiện khan nước và dưới khí quyển N2, thường cho sản phẩm là các aldehyde từ oxy hóa chất nền các alcohol bậc nhất với hiệu suất tốt. Hỗn hợp thu được sau phản ứng còn lẫn chromium và pyridine.28 Do đó, khi kết thúc phản ứng hỗn hợp được lọc nhanh qua cột silica gel để loại cặn chromium với pyridine. Sau khi cô đuổi dung môi sản phẩm được tách lại trên cột silica gel để thu chất sạch, sản phẩm sạch cần được bảo quản trong điều kiện mát, khô ráo và tránh ánh sáng.
PCC có độ chọn lọc đáng kể, gần đây oxy hóa allyl alcohol, aldehyde bất bão hòa bằng PCC thu được chỉ một sản phẩm duy nhất. Tuy nhiên, PCC là chất có khả năng hấp thụ nước lớn, đặc biệt trong điều kiện không khí ẩm ở nước ta. Do vậy, phải làm khan PCC thật kỹ trước khi tiến hành phản ứng để tránh sự hình thành carboxylic acid.
Hình 11 TLC của nonanal
Dung môi giải ly (PE:Et2O = 4:1), Rf = 0,85
Xác định cấu trúc sản phẩm (phụ lục 3)
Sản phẩm muối phosphonium được xác định cấu trúc dựa vào các phương pháp phổ sau:
Phổ IR (νmax, cm-1): mũi hấp thu dao động hóa trị của liên kết C=O ở
Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δppm): xuất hiện tín hiệu của proton 9.75-9.76 (t, J = 1.5, 1H, H-1), 2.31-2.43 (m, 2H, H-2), 1.60-1.643 (q, J = 7, 2H, H-3), 1.27-1.30 (m, 10H, H-4-8), 0.86-0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-9).
Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3, δppm): xuất hiện tín hiệu 202.77 (C1), 43.8 (C2), 31.7 (C7), 29-29.15 (C4-6), 22 và 22.56 (C3,8), 13.96 (C9).
Bảng 10 Dữ liệu phổ 1H NMR của nonanal
TT Số H và Vị trí δ (ppm) Mũi, J ( Hz ) 1 1H, CHO 9.75-9.76 t, 1.5 2 2H, H-2 2.31-2.43 m 3 2H, H-3 1.60-1.643 q, 7 4 10H, H-4-8 1.27-1.30 m 5 3H, H-9 0.86-0.89 t,7.5
Bảng 11 Dữ liệu phổ 13C NMR của nonanal
TT Vị trí của C δ (ppm) 1 C-1 202.77 2 C-2 43.80 3 C-7 31.70 4 C-4-6 29.00-29.15 5 C-3,8 22.04 và 22.56 6 C-9 13.96
Bảng 12 Dữ liệu phổ DEPT của nonanal
TT Vị trí của C DEPT 90 DEPT 135 Kết luận
2 C-2 Biến mất Mũi âm -CH2
3 C-7 Biến mất Mũi âm -CH2
4 C-4-6 Biến mất Mũi âm -CH2
5 C-3,8 Biến mất Mũi âm -CH2
6 C-9 Biến mất Mũi dương -CH3
Từ kết quả phổ nghiệm trên ta có thể xác định đây là cấu trúc của nonanallà: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 O 2.2.4 Tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid
Đây là phản ứng chìa khóa, nối dài mạch carbon có vị trí nối đôi ở C-5 bằng phản ứng Wittig giữa muối 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid và nonanal với sự có mặt của xúc tác t-BuOK với tỉ lệ về số mol lần lượt là 1 : 1 : 3 và dung môi được sử dụng là THF, phản ứng thực hiện trong thời gian khoảng 5 giờ. Hỗn hợp phản ứng được khuấy với HCl 10% trong thời gian 30 phút, sau đó chiết với acetate ethyl, rửa với nước muối bão hòa, làm khang với MgSO4. Hỗn hợp sau đó được cô đuổi dung môi và lọc thô bằng sắc ký cột nhanh với hệ dung môi hexane EtOAc tỉ lệ về thể tích là 6 : 1. Sau đó 6 được tách tinh bằng sắc ký cột.
P COOH Br 1.t BuOK/THF 2. CH3(CH2)7CHO H CH2(CH2)6CH3 HOOC(H2C)3 H 3.HCl 10% Phản ứng tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid
Hình 12 Hòa tan xúc tác trong THF
Phản ứng Wittig được dùng làm phản ứng chìa khóa để tổng hợp ra thành phần pheromone được thực hiện giữa 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid với nonan-1-al trong môi trường base tạo ra bởi t-BuOK/THF. Phản ứng được chia làm 2 giai đoạn.
Giai đoạn 1 Tạo ylide
Vừa siêu âm vừa khuấy trong thời gian 60 phút hỗn hợp của t-BuOK khan với THF khan trong bình cầu 3 cổ 250ml. Sau đó, hỗn hợp được làm lạnh về 0°C, muối 5-(triphenylphosphonium bromide)pentanoic acid được thêm vào và tiếp tục khuấy trong thời gian 60 phút, khác với các muối phosphonium khác, muối phosphonium có nhóm chức COOH có thể phản ứng với t-BuOK là một base để tạo ra muối và alcol bậc 3, vì thế t-BuOK được dùng nhiều hơn bình thường.
O K CH(CH2)3COOH H Ph3P + Ph3P CH2(CH2)3COOK + t-BuOH Br Br O K CH(CH2)3COOK H Ph3P + Ph3P CH(CH2)3COOK + + KBr CH(CH2)3COOK Ph3P Br t-BuOH
Hình 13 Giai đoạn tạo ylide ở nhiệt độ thấp
Hình 14 Giai đoạn siêu âm khi đã cho pentanal vào 2 giờ
Giai đoạn 2: Phản ứng Wittig
Nhỏ giọt nonan-1-al vừa được chưng cất được hòa tan trong THF khan vào hỗn hợp ylide, sau đó tiến hành khuấy và siêu âm ở biên độ 80% (công suất 40W) trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng 25-30°C (thường xuyên thay đổi lượng nước trong suốt tiến trình phản ứng). Hỗn hợp xuất hiện màu vàng, dưới tác dụng của sóng siêu âm, phản ứng xảy ra nhanh và triệt để hơn. Kết thúc phản ứng, xử lý hỗn hợp phản ứng với dung dịch HCl 10%, chiết với acetate ethyl, rửa với nước muối bão hòa, làm khan bằng MgSO4 khan rồi cô đuổi dung môi. Sản phẩm thô được lọc nhanh qua silica gel với hệ dung môi
EtOAc : Hexane với tỉ lệ 1 : 5 để loại muối dư, sau đó cô đuổi dung môi và lọc sạch để thu sản phẩm sạch. PPh3 O + HCl KOOC HOOC CH(CH2)3COOK Ph3P O H CH(CH2)3COOK PPh3 O CH(CH2)3COOK PPh3 O
Yếu tố quyết định thành công trong phản ứng này là giai đoạn tạo ylide. Vì
t-BuOK cùng với dung môi THF rất nhạy với môi trường ẩm nên phản ứng phải tiến hành trong điều kiện khan nước và phòng ẩm tốt. Vì vậy dung môi THF sau khi được xử lý loại peroxide, ngâm trong KOH để làm khan, sục khí trơ và lưu giữ trong chai nâu tránh ánh sáng. Tuy nhiên, trước khi làm phản ứng THF phải chưng cất lại trong Na dát mỏng để loại ẩm hoàn toàn. Ngoài ra, tất cả dụng cụ: bình phản ứng, ống sinh hàn, phễu nhỏ giọt đều phải được sấy khô, gắn ống chống ẩm và thổi khí N2 trong suốt quá trình phản ứng. Trong môi trường ẩm, t-BuOK tác dụng nhanh chóng với hơi nước làm biến đổi chất dẫn đến phản ứng kém hiệu quả khi tạo ylide.
Để nâng cao hiệu suất phản ứng, trước khi tiến hành thí nghiệm cần phải rửa muối phosphonium nhiều lần trong acetate ethyl và làm khô dưới áp suất thấp khoảng 1 giờ. Siêu âm gần đây đã được ứng dụng nhiều trong kỹ thuật tổng hợp hữu cơ. Để cải thiện hiệu quả phản ứng Wittig, điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau: hệ dung môi THF, muối t-BuOK, nhiệt độ phản ứng 0oC và được tiến hành trên thiết bị siêu âm (sử dụng bồn siêu âm: công suất 40W, biên độ 80%) với mục tiêu nâng cao hiệu suất chuyển hóa và độ chọn lọc của phản ứng đối với cấu hình (Z).
Theo tác giả Kang S.K (1986), nếu sử dụng tác nhân t-BuOK tạo môi trường base cho phản ứng thì tỉ lệ sản phẩm (Z)/(E)=47:53. Tuy nhiên, khi sử dụng siêu âm trong phản ứng chúng tôi đã thay đổi thêm về điều kiện nhiệt độ, dung môi sử dụng trong giai
đoạn tạo ylide và giai đoạn ghép Wittig. Kết quả là mặc dù vẫn sử dụng tác nhân t-BuOK tạo môi trường base cho phản ứng nhưng những thay đổi về điều kiện nhiệt độ và dung môi đã cho ra được sản phẩm có cấu hình (Z) như mong muốn, trên 90%.
Qua kết quả thực nghiệm cho thấy yếu tố nhiệt độ và dung môi trong phản ứng Wittig đã có ảnh hưởng quan trọng đến việc hình thành cấu hình đồng phân hình học. Điều kiện để phản ứng chọn lọc cấu hình (Z) khi sử dụng t-BuOK tạo môi trường base như sau:
• Nhiệt độ: 0ºC ở giai đoạn tạo ylide, 25-30ºC ở giai đoạn ghép phản ứng.
• Dung môi: THF.
Nếu giai đoạn tạo ylide và ghép phản ứng đều tiến hành ở nhiệt độ phòng và dung môi phản ứng là THF và acetonitrile cho sản phẩm cấu hình (E).
Hình 15 TLC của Tổng hợp (Z)-5-tetradecenoic acid Dung môi giải ly (PE:Et2O = 5:1), Rf = 0,4 Xác định cấu trúc sản phẩm (phụ lục 4)
Sản phẩm muối phosphonium được xác định cấu trúc dựa vào các phương pháp phổ sau:
Phổ IR (νmax, cm-1): mũi hấp thu dao động hóa trị của liên kết C=O ở
ν =1708.99 cm-1, O-H ở ν =3077 cm-1.
Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3, δppm): xuất hiện tín hiệu của proton 11.10 (s, 1H, br. O-H), 5.38 (t, J = 4.5, 2H, H-5, 6), 2.34 (t, J = 7.5, 2H, H-2) , 2.08 (m, 4H, H-4, 7), 1.68 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, H-3), 1.25 (m, 12H, H-8-13), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-14).
Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3, δppm): xuất hiện tín hiệu 180.80 (C1), 130.33 (C6), 129.30 (C5), 33.88 (C2), 31.78 (C12), 28.79-29.74 (C-8-11), 26.99-27.25 (C-4,7), 24.64 (C3), 22.41(C13), 14.18(C14).
Bảng 13 Dữ liệu phổ 1H NMR của (Z)-5-tetradecenoic acid
TT Số H và Vị trí δ (ppm) Mũi, J ( Hz ) 1 1H, O-H 11.10 s 2 2H, H-5, 6 5.38 t, 4.5 3 2H, H-2 2.34 t, 7.5 4 4H, H-4, 7 2.08 m 5 2H, H-3 1.68 quint, 7.5 6 12H, H-8-13 1.25 m 7 3H, H-14 0.86 t, J = 6.5
Bảng 14 Dữ liệu phổ 13C NMR của (Z)-5-tetradecenoic acid
TT Vị trí của C δ (ppm) 1 C-1 180.80 2 C-6 130.30 3 C-5 129.30 4 C-2 33.88 5 C-12 31.78 6 C-8-11 28.79-29.74 7 C-4,7 26.99-27.25 8 C-3 24.64 9 C-13 22.41 10 C-14 14.18
Bảng 15 Dữ liệu phổ DEPT của (Z)-5-tetradecenoic acid
TT Vị trí của C DEPT 90 DEPT 135 Kết luận
1 C-1 Biến mất Biến mất -COOH
2 C-2 Biến mất Mũi âm -CH2
3 C-3 Biến mất Mũi âm -CH2
4 C-4,7 Biến mất Mũi âm -CH2, -CH2
5 C-5 Mũi dương Mũi dương =CH-
6 C-6 Mũi dương Mũi dương -CH=
7 C-8-11 Biến mất Mũi âm -CH2, -CH2, -CH2,
-CH2
8 C-12 Biến mất Mũi âm -CH2
9 C-13 Biến mất Mũi âm -CH2
10 C-14 Biến mất Mũi dương -CH3
Từ kết quả phổ nghiệm trên ta có thể xác định đây là cấu trúc của
(Z)-5-tetradecenoic acid: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 COOH 14 (Z)-5-tetradecenoic acid
Chương 3 THỰC NGHIỆM
3.1 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ 3.1.1 Thiết bị và dụng cụ
Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có
• Cân điện tử Mettler Toledo AB204, Sartorius GP 1503 P và G & G® của hãng Electronic scale.
• Bồn siêu âm (ultrasonic cleaner) POWER SONIC 405, Korea và bồn siêu âm UC 45kHz, Đài Loan.
• Cột sắc ký sử dụng silica gel 60 (20-400 mesh, E Merck, Darmstadt - Đức).
• Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm, lớp hấp phụ bằng Merck silicagel 60 F254, chạy trên hệ dung môi petroleum ether/diethyl ether, hiện hình bằng hơi I2, dung dịch H2SO4 10% trong EtOH, KMNO4.
• Máy cô quay Heidolph 4000, máy khuấy từ hiệu Are-velr® Scientifical.
• Sắc ký khí (GC) thực hiện trên máy Hewlett-Packard 6890 Series II (USA), cột HP5 (dài 30 m, đường kính trong 0,32 mm, lớp phim dày 0,25 μm). Khí mang N2
phút đến 200ºC giữ trong 2 phút, tăng 10ºC mỗi phút đến 250ºC giữ trong 10 phút. Nhiệt độ injector: 250ºC, nhiệt độ detector: 300ºC.
• Sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) thực hiện trên máy Agilent Technologies 6890N (USA), cột HP5 (dài 30 m, đường kính trong 0,32 mm, lớp phim dày 0,25 μm) liên hợp với máy khối phổ Agilent Technologies 5973 inert (USA), khí mang He (0,9 mL/phút). Chương trình nhiệt độ: 40ºC trong 5 phút, tăng 2ºC mỗi phút đến 200ºC giữ trong 2 phút, tăng 10ºC mỗi phút đến 250ºC giữ trong 10 phút. Nhiệt độ inlet: 250ºC, nhiệt độ MSD: 350ºC. Thư viện phổ NIST-MS search 2,0a-2002.
• Máy bơm chân không 2XZ-4, Trung Quốc, chân không 0,1 bar.
• Các dụng cụ thủy tinh dùng trong tổng hợp gồm có bình cô quay, bộ chưng cất, bình cầu ba cổ, bình quả lê 2 cổ, bình tam giác, ống sinh hàn, bình cầu cổ nhám, ống hút, pipet, ống đong, bộ bình phản ứng Grignard, phản ứng ester hóa (Dean - Stark Tube), ....
• Phổ IR được đo trên máy IR Bruker Equinox 55.
• Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 NMR Spectrometer (Viện Hóa Học – Hà Nội) ở 125 MHz và 500 MHz.
3.1.2 Hóa chất
Phần lớn các hóa chất dùng trong tổng hợp là của Trung Quốc, số còn là của Merck và Labscan.
Hóa chất của Trung Quốc
• Acetone (CH3COCH3) có độ tinh khiết 98%
• Benzene (C6H6), độ tinh khiết 99%
• Calcium chloride(CaCl2)
• Copper(I) chloride (CuCl)
• Dichloromethane (CH2Cl2) có độ tinh khiết 99,5%
• Diethyl ether ((C2H5)2O)
• Ethyl acetate (CH3COOC2H5), có độ tinh khiết 99,5%
• Hydrobromic acid (HBr) có nồng độ ≥ 40%
• Hydrochloric acid (HCl) có nồng độ 36-38%
• Magnesium sulfate (MgSO4)
• Methanol (CH3OH), có độ tinh khiết là 99,5%
• Petroleum ether phân đoạn 30-60ºC và 60-90ºC
• Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết ≥ 82%
• Potassium permanganate (KMnO4)
• Sodium (Na)
• Sodium chloride (NaCl) có độ tinh khiết 99,5%
• Sodium hydrocarbonate (NaHCO3) có độ tinh khiết 99,5%
• Sulfuric acid (H2SO4) có nồng độ 95-99%
Hóa chất của Merck
• Iodine
• Nonaol
• σ-valerolactone
• Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254
• Silica gel dạng 60 F254
Hóa chất của Labscan