1.5.1. Trờn thế giới
Zhang và CS nghiờn cứu sự bộc lộ TTF-1 ở 404 trường hợp ung thư phổi
khụng tế bào nhỏ và 2 trường hợp bệnh phổi lành tớnh bằng phương phỏp húa
mụ miễn dịch cho kết quả là TTF-1 hoàn toàn õm tớnh ở nhúm bệnh phổi lành
tớnh, dương tớnh ớt với nhúm ung thư biểu mụ vảy và những tế bào biểu mụ
phế nang bỡnh thường cũng như mụ phế quản bỡnh thường. TTF-1 bộc lộ cao ở bệnh nhõn nữ, khụng hỳt thuốc và khụng biểu hiện triệu chứng lõm sàng.
Độ nhạy của TTF-1 trong việc chẩn đoỏn ung thư biểu mụ tuyến của phổi cú
biệt húa vửa và tốt là 84,0% với độ đặc hiệu 89,8% [32].
Zu và CS (2012) nghiờn cứu sự bộc lộ TTF-1 và Ki67 bằng phương phỏp
húa mụ miễn dịch trờn 62 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến của phổi cho kết
quả là TTF-1 dương tớnh 58/62 trường hợp (93%) và Ki67 dương tớnh 22/62
trường hợp (35%). Những bệnh nhõn bộc lộ mạnh với TTF-1 cú liờn quan cú
ý nghĩa với độ biệt húa cao (p = 0,006) và tương quan nghịch với sự bộc lộ
Ki-67 (p = 0,016). Cỏc giả kết luận là TTF-1 cú thể là một gen ức chế khối u
dựa trờn mối tương quan nghịch với hoạt động tăng sản và tăng chết tế bào
chương trỡnh của Ki67 [33].
Yu và CS (2013) nghiờn cứu cỏc dấu ấn NSE, CA125 và SCC trờn 481
bệnh nhõn ung thư phổi khụng tế bào nhỏ cho kết quả là NSE dương tớnh
trong 306 bệnh nhõn (chiếm tỉ lệ 63,6%), CA125 dương tớnh 89 bệnh nhõn
(chiếm tỉ lệ 18,5%) và SCC dương tớnh trong 125 bệnh nhõn (chiếm tỉ lệ
26,0%). Tỉ lệ sống thờm khụng bệnh cộng dồn 3 năm của nhúm khụng bộc lộ
toàn bộ của nhúm cú bộc lộ NSE thấp hơn nhúm khụng cú bộc lộ NSE (34
thỏng so với 48 thỏng). Phõn tớch đa biến ngẫu nhiờn mức NSE và giai đoạn
lõm sàng cho thấy NSE cú liờn quan với tiờn lượng xấu ở bệnh nhõn ung thư
phổi khụng tế bào nhỏ cú ý nghĩa về mặt thống kờ (p<0,05) [34].
Sự thay đổi bộc lộ claudin-5 cũng cú thể gặp trong một số loại ung thư
khỏc ở người như: giảm bộc lộ trong cỏc ung thư biểu mụ thận và ung thư
biểu mụ tế bao gan đó được bỏo cỏo trước đõy [35]. Sự bộc lộ của claudin-5
trong mạch mỏu cũng như sự bộc lộ của nú trong những tế bào phế quản và tế
bào phổi [28]. Sự bộc lộ cao của claudin-5 trong cỏc tế bào nội mụ cú thể giải
thớch vỡ sao số lượng chuỗi mRNA claudin-5 lại giảm trong ung thư biểu mụ (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
tuyến (vỡ thành phần của nú hầu hết là cỏc tế bào biểu mụ) khi so sỏnh với
nhu mụ phổi bỡnh thường (nơi mà mạch mỏu nuụi rất phong phỳ). Mặt khỏc,
mức độ mRNA claudin-5 thỡ lại cao trong ung thư biểu mụ tuyến khi so sỏnh
với cỏc tế bào phế quản. Trong ung thư biểu mụ tế bào vảy, claudin-5 mRNA nhiều hơn (chỉ khi so với cỏc tế bào phế quản bị tổn thương), mặc dự thiếu phản ứng miễn dịch trong cỏc khối u này. Ngoài ra, những loại ung thư khỏc
nhau cũng cho thấy cú sự bộc lộ claudin-1 khỏc nhau và đặc biệt trong hầu hết
nghiờn cứu đều cho thấy claudin-1 cú mối liờn hệ cú ý nghĩa với tiờn lượng
bệnh. Vớ dụ, sự giảm bộc lộ claudin-1 đó được bỏo cỏo là cú mối liờn quan với
tỡnh trạng tỏi phỏt ung thư và tăng độ ỏc tớnh của ung thư vỳ. Mất claudin-1
cũng đó được chứng minh là giữ một vai trũ rất quan trọng để đạt được kiểu
hỡnh di căn trong cỏc u hắc tố da [36], ung thư biểu mụ tế bào gan [37] và ung
thư tuyến tiền liệt [38].
Một nghiờn cứu gần đõy đó chứng minh Napsin A là một dấu ấn húa mụ
miễn dịch cú khả năng đặc hiệu cho ung thư phổi biểu mụ tuyến trong cỏc
mẫu tế bào học. Napsin A được đỏnh giỏ trong cỏc ung thư phổi được phẫu
thuật cắt bỏ với tỷ lệ dương tớnh trong một nghiờn cứu gần đõy là 79/95 (83%)
ung thư biểu mụ vảy [39]. Theo Hirano và CS (2003), 39/43 trường hợp (90,7%) ung thư phổi biểu mụ tuyến dương tớnh với Napsin A [40]. Nghiờn cứu lớn của Bradley M và cộng sự cho thấy Napsin A phõn biệt ung thư phổi
biểu mụ tuyến nguyờn phỏt với ung thư phổi tế bào nhỏ nguyờn phỏt cú độ đặc hiệu là 100% (200/200) [41].
Trong những nghiờn cứu trước đõy về Napsin A đều cho thấy rằng độ
nhạy cũng như độ đặc hiệu của nú đối với ung thư phổi biểu mụ tuyến ớt nhất
là bằng hoặc cao hơn so với TTF-1 [42], [43], [44]. Lisa và CS (2010) nghiờn cứu bệnh chứng với nhúm bệnh là 75 bệnh nhõn ung thư phổi biểu mụ tuyến
và nhúm chứng là 95 mẫu tế bào học của cỏc ung thư khỏc. Kết quả: TTF-1
và napsin A dương tớnh lần lượt trong 61/75 trường hợp (81,3%) và 49/75
trường hợp (65,3%). Độ nhạy và độ đặc hiệu của TTF-1 đều là 81%. Napsin
cú độ đặc hiệu cao hơn (96% so với 81%), nhưng độ nhạy thấp hơn (65% so
với 81%). Napsin A hoàn toàn khụng cho phản ứng dương tớnh với ung thư
biểu mụ tế bào nhỏ hay trong cỏc ung thư biểu mụ khỏc khụng cú nguồn gốc
từ phổi ngoài trừ ung thư biểu mụ tế bào thận. Nghiờn cứu của tỏc giả cũng
cho thấy Napsin A cú độ nhạy cao hơn TTF-1 trong chẩn đoỏn cỏc trường
hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến biệt húa cao hoặc biệt húa vừa. Độ nhạy của
Napsin A là 96% trong những mẫu ung thư biểu mụ tuyến cú dạng nhỳ, trong (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
khi TTF-1 chỉ cú độ nhạy là 78%. Độ nhạy của Napsin A và TTF-1 tương đối
bằng nhau đối với những mẫu ung thư biểu mụ tuyến phế quản phế nang tiết
nhầy hay khụng tiết nhầy [45].
Những nghiờn cứu ở trờn chứng minh rằng: sự bộc lộ đặc hiệu mụ của
napsin A trong chẩn đoỏn ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt. Ngoài sự
đặc hiệu của nú trong chẩn đoỏn ung thư phổi biểu mụ tuyến, cỏc nghiờn cứu
gần đõy cũn tập trung vào giỏ trị của napsin A trong việc chẩn đoỏn ung thư
phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt với vỏc ung thư biểu mụ tuyến của cỏc cơ
lộ của napsin A trong 118 mẫu ung thư phổi bao gồm cả 16 trường hợp ung thư phổi do di căn bằng phộp lai tại chỗ cho thấy: napsin A bộc lộ trong 33/39 trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt (84,6%) nhưng chỉ bộc
lộ trong 1 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến di căn từ thận, cũn lại tất cả cỏc
loại ung thư phổi di căn khỏc đều õm tớnh với napsin A [44]. Suzuki et al cho thấy: napsin A bộc lộ trong 70/83 trường hợp (84,3%) ung thư phổi biểu mụ
tuyến nguyờn phỏt nhưng lại hoàn toàn õm tớnh với 32/32 trường hợp ung thư
biểu mụ tuyến của phổi do di căn từ nơi khỏc đến (đại tràng, dạ dày, vỳ, tử
cung, tuyến giỏp và tuyến dưới hàm) và ngay cả trong cỏc mẫu ung thư biểu
mụ tuyến lấy từ cỏc vị trớ nguyờn phỏt (dạ dày, đại tràng, vỳ và tuyến giỏp) cho di căn đến phổi cũng cho kết quả õm tớnh [46]. Hirano và CS nghiờn cứu 109 trường hợp ung thư phổi gồm: 76 trường hợp ung thư phổi nguyờn phỏt
và 33 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến di căn đến phổi từ cỏc cơ quan khỏc)
cho kết quả: 39/43 trường hợp (90,7%) ung thư phổi biểu mụ tuyến dương
tớnh với Napsin A. Cũn lại những ung thư biểu mụ tuyến hay u trung biểu mụ
(mesothlioma) di căn đến phổi đều cho kết quả õm tớnh [40].
Một số nghiờn cứu cũng đi sõu vào tỡm hiểu mối liờn quan giữa Napsin
A với cỏc yếu tố lõm sàng và tiờn lượng trong bệnh ung thư phổi như: Nghiờn
cứu của Bishop và CS [39] cũng chứng minh sự bộc lộ của Napsin A và TTF- 1 bị giảm đi ở những trường hợp ung thư biểu mụ biệt húa kộm. Lisa M và cộng sự: Napsin A dương tớnh trong 95% trường hợp ung thư biểu mụ tuyến
phế quản phế nang khụng tiết nhày, trong 96% trường hợp ung thư phổi biểu
mụ tuyến dạng nhỳ và 65% trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến biệt húa
kộm [45]. Nghiờn cứu của Zhang và CS cho thấy sự bộc lộ của Napsin A
thường gặp ở những bệnh nhõn chưa cú di căn hạch hay khụng cú triệu chứng di căn, hoặc kớch thước khối u < 3cm so với nhúm cũn lại, sự khỏc biệt này cú
ý nghĩa thống kờ. Nú cũng cho thấy sự bộc lộ Napsin nhiều hơn ở nhúm ung
thư phổi biểu mụ tuyến cú độ biệt húa càng cao. Và khi phõn tớch cỏc yếu tố
biểu mụ tuyến là phụ nữ khụng hỳt thuốc lỏ [32]. Những dấu hiệu này cho
thấy Napsin A cú thể đúng vai trũ quan trọng trong quỏ trỡnh hỡnh thành ung (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
thư tại phổi. Một số aspartic proteinase đó được bỏo cỏo là cú liờn quan đến
quỏ trỡnh hỡnh thành ung thư. Tuy nhiờn, một vài nghiờn cứu chỉ tập trung vào
vai trũ của Napsin A. Tuy nhiờn, Napsin A được chứng minh là cú liờn quan
đến quỏ trỡnh xử lý của proSP-B trong cỏc tế bào phổi loại II trong phổi của người. Việc loại bỏ Napsin A bằng chuỗi RNA can thiệp nhỏ dẫn đến làm giảm độ trưởng thành của SP-B [44]. Theo cỏch giải thớch này thỡ Napsin A
đúng vai trũ như một emzym đặc hiệu trong cỏc tế bào phổi loại II. Trong
nghiờn cứu gần đõy, Napsin A tỏi bộc lộ (re-expressed) trong hàng tế bào thận
293 HEK khởi phỏt u, hỡnh thành những u SCID ở chuột. Kết quả nhuộm
Napsin A cú liờn quan với sự biệt húa u, sự bộc lộ của nú cho thấy vai trũ quyết định của Napsin A trong ung thư phổi. Sự khụng bục lộ Napsin A cú thể làm tăng giai đoạn bựng phỏt của ung thư phổi, ảnh hưởng đến tiờn lượng
bệnh. Tỏc giả Lee JG và cộng sự: nghiờn cứu 110 trường hợp ung thư phổi
biểu mụ tuyến nhận thấy: ung thư biểu mụ tuyến dương tớnh với Napsin A thường gặp ở những u cú đặc tớnh: nhỏ (p = 0,023), ưu thế là khụng đặc (p
<0,001), khụng tiết nhầy (p < 0,001), dương tớnh với TTF-1 (p < 0,001) và
dương tớnh với đột biết EGFR (p = 0,001). Phõn tớch đa yếu tố về tỉ lệ sống
toàn bộ cho thấy rằng: sự khụng hiện diện của Napsin A là một yếu tố tiờn
lượng độc lập với thời gian sống bị giảm xuống (p = 0,002) trong ung thư
phổi biểu mụ tuyến đó được phẫu thuật cắt bỏ [47].
Tuy nhiờn, Napsin A cũng cú một số hạn chế cỏc ung thư biểu mụ tiết
nhày. Wu và cộng sự (CS) năm 2013 nghiờn cứu 43 trường hợp ung thư phổi
biểu mụ tuyến tiết nhày và 25 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến tiết nhày
ngoài phổi. Kết quả: 33% khối u dương tớnh mạnh với Napsin A và 42%
dương tớnh với TTF-1. Mặc dự, tất cả 25 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến
tiết nhày ngoài phổi bộc lộ yếu với Napsin A và TTF-1. Như vậy, nhuộm húa
ung thư biểu mụ tiết nhày nguyờn phỏt hay di căn đến phổi [48].
Gần đõy, một số nghiờn cứu cũng cho thấy vai trũ phối hợp của Napsin
với một số dấu ấn miễn dịch khỏc trong quỏ trỡnh chẩn đoỏn như:
Tỏc giả Bishop và CS thực hiện húa mụ miễn dịch với Napsin A và TTF-
1 trờn: 95 mẫu ung thư phổi biểu mụ tuyến, 48 mẫu ung thư phổi biểu mụ
vảy, 6 ung thư phổi nội mụ thần kinh, 5 ung thư biểu mụ tuyến đại tràng, 31
ung thư biểu mụ tuyến của tuyến tụy, 17 ung thư biểu mụ tuyến của tuyến vỳ, 38 ung thư trung mụ ỏc tớnh, 118 ung thư biểu mụ thận và 81 khối u tuyến giỏp, đồng thời làm húa mụ miễn dịch với 15 mẫu mụ bỡnh thường khỏc. Kết
quả cho thấy: trong ung thư phổi biểu mụ tuyến dương tớnh với Napsin A 79/95 trường hợp (chiếm 83%) cao hơn so kết quả dương tớnh với TTF-1:
69/95 trường hợp (chiếm 73%). Cú 13 trường hợp dương tớnh với Napsin A nhưng õm tớnh với TTF-1 và 2 trường hợp dương tớnh với TTF-1 nhưng õm (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
tớnh với Napsin A, như vậy: khi phối hợp làm húa mụ miễn dịch với cả
Napsin A và TTF-1 sẽ làm tăng tỉ lệ dương tớnh tổng cộng lờn là 81/95 trường
hợp (chiếm 85%).Tất cả cỏc trường hợp ung thư phổi biểu mụ vảy và cỏc ung
thư biểu mụ tuyến của đại tràng, tụy, vỳ và u trung mụ đều õm tớnh với cả
Napsin A và TTF-1 [39]. Tỏc giả Ye và cs đó thực hiện húa mụ miễn dịch
Napsin A và TTF-1 trờn 120 trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến và 37
trường hợp ung thư biểu mụ phổi do di căn cho kết quả: Trong ung thư phổi
biểu mụ tuyến thỡ 95/120 trường hợp (79,2%) đều dương tớnh với cả Napsin A
và TTF-1; 8,3% TTF-1(-)/Napsin A (+); 3,3% TTF-1 (+)/Napsin A (-) và
9,2% TTF-1 (-)/Napsin A (-). Trong ung thư phổi do di căn thỡ: 8/37 trường
hợp (21,6%) dương tớnh với TTF-1, cỏc trường hợp dương tớnh này gồm: cỏc ung thư biểu mụ thận tế bào sỏng (clear-cell renal cell carcinomas) mà hoàn
toàn õm tớnh với Napsin A, mặc dự Napsin A lại dương tớnh trong 12/15
trường hợp (80,0%) ung thư biểu mụ thận dạng nhỳ nguyờn phỏt và 3/9
trường hợp (33,3%) ung thư biểu mụ thận tế bào sỏng nguyờn phỏt. Tất cả cỏc trường hợp u tõn sinh biểu mụ thận đều õm tớnh với TTF-1 [39]. Zhang và
cộng sự nghiờn cứu 351 mẫu mụ ung thư phổi bao gồm cả 27 trường hợp là u phổi (trong đú cú 19/27 mẫu là ung thư biểu mụ tuyến di căn) do di căn cho
kết quả: Napsin A bộc lộ trong 180/212 (84,9%) ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt, trong khi khụng cú trường hợp u phổi do di căn nào cho kết quả
bộc lộ với dấu ấn này. Trong khi đú, TTF-1 khụng những bộc lộ trong 179/212 trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt (84,4%) mà cũn
dương tớnh với 12/18 trường hợp ung thư biểu mụ tế bào nhỏ (66,7%) và một
số ung thư biểu mụ vảy, cũng như 1 trường hợp ung thư biểu mụ tuyến di căn
từ tuyến giỏp. Độ nhạy và độ đặc hiệu của Napsin A cho chẩn đoỏn ung thư
phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt là 84,9% và 93,8% cao hơn so với TTF-1 chỉ cú độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là: 84,4% và 83,9%. Khi kết hợp cả hai
dấu ấn này (napsin A và TTF-1) làm tăng độ nhạy lờn 91,0% [32]. Kenneth và
CS nghiờn cứu 291 mẫu ung thư phổi đó được xỏc định bằng hỡnh dạng tế bào
học (morphologically) gồm: 197 ung thư biểu mụ tuyến, 66 ung thư biểu mụ vảy và 28 trường hợp khụng thể phõn loại bằng hỡnh ảnh tế bào học. Kết quả
nghiờn cứu: Napsin cú độ nhạy là 83%, độ đặc hiệu là 98% và TTF-1 cú độ
nhạy là 60%, độ đặc hiệu là 98% trong chẩn đoỏn loại ung thư phổi biểu mụ
tuyến. p63 cú độ nhạy là 95% và độ đặc hiệu là 86% trong chẩn đoỏn ung thư
biểu mụ phổi tế bào vảy. Như vậy khi kết hợp Napsin A và p63 cú thể giỳp tăng độ nhạy lờn 94% và độ đặc hiệu lờn 96% trong chẩn đoỏn phõn biệt ung thư biểu mụ tuyến với ung thư biểu mụ tế bào vảy [50].
Ye và CS thực hiện húa mụ miễn dịch bằng Napsin A, TTF-1 và PAX8
cho 103 trường hợp ung thư biểu mụ phổi do di căn và 120 trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt đó cho kết quả: 100% (103/103 trường (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
hợp) ung thư biểu mụ phổi do di căn đều õm tớnh với Napsin A, trong khi đú cú 14 trường hợp (13,6%) dương tớnh yếu với TTF-1. Tất cả cỏc trường hợp ung thư phổi biểu mụ tuyến nguyờn phỏt cũng cho kết quả hoàn toàn õm tớnh với PAX8, trong khi đú cú 44 trường hợp (44,7%) ung thư biểu mụ do di căn đến phổi cho kết quả dươngt ớnh với PAX8. Nghiờn cứu đó kết luận: Khi sử
dụng kết hợp cả 3 dấu ấn trờn cú khả năng phõn biệt được ung thư phổi
nguyờn phỏt với ung thư phổi do di căn [49].
Một nghiờn cứu của Nhật cũng đó so sỏnh sự hữu dụng của những dấu ấn