4.2.1.1. Phõn loại mụ học theo WHO 2004
Đặc điểm hỡnh thỏi của cỏc typ mụ học chớnh theo WHO 2004
Nhiều phõn loại vi thểung thư biểu mụ phổi đó được cụng bố. Phõn loại
được sử dụng rộng rói nhất cú nguồn gốc từ phõn loại ban đầu được đề nghị
bởi Kreyberg và được chấp nhận (với những thay đổi tất yếu do những tiến bộ
mới trong lĩnh vực này) bởi WHO, 2004 [63]. Cỏc tỷ lệ tương đối của cỏc typ
mụ học khỏc nhau của ung thư biểu mụ phổi thay đổi theo thời gian. Ung thư
biểu mụ tế bào vảy phải là typ phổ biến hơn, nhưng hiện nay phần lớn cỏc
trường hợp là những ung thư biểu mụ tuyến [64], [65].
Ung thư biểu mụ vảy
Trờn vi thể, chẩn đoỏn ỏc tớnh của ung thư biểu mụ vảy dựa trờn sự khụng điển hỡnh về tế bào và tớnh chất xõm nhập và chẩn đoỏn typ tế bào vảy
dựa trờn việc xỏc định trờn cỏc lỏt cắt Hematoxylin-eosin sự sừng húa và/hoặc
cỏc cầu nối gian bào. Sự hỡnh thành keratin cú thể thấy trong cỏc tế bào riờng
lẻ hoặc phổ biến hơn dưới cỏc thể “cầu sừng”. Cỏc tế bào hoại tử bị cụ lập
khụng được nhầm với cỏc tế bào sừng húa. Sự hỡnh thành vũng xoỏy và sự lỏt tầng rừ rệt của cỏc tếbào u đó được sử dụng bởi một số tỏc giảnhư một bằng
chứng cú khảnăng là sự biệt húa vảy khi khụng cú những đặc điểm đó liệt kờ,
nhưng theo phõn loại WHO, cỏc u phải được xếp vào loại tế bào lớn khụng
biệt húa. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, tất cả cỏc trường hợp ung thư biểu
mụ tế bào vảy đều cú hỡnh ảnh khụng điển hỡnh, khụng cú trường hợp nào cú
hỡnh ảnh cầu sừng, chỉ cú hiện tượng sừng húa của một số tế bào riờng lẻ. Chỳng tụi khụng gặp cỏc biến thể tế bào nhỏ, tế bào sỏng, nhỳ biệt húa cao hoặc dạng đỏy. Trong biến thể tế bào nhỏ, cỏc tế bào u nhỏ với sừng húa
thành ổ. Sự phõn biệt với ung thư biểu mụ tế bào nhỏ và ung thư biểu mụ tế
bào nhỏ/ung thư biểu mụ tế bào vảy, cú thể khú. Trong biến thể tế bào nhỏ
của ung thư biểu mụ vảy, nhõn cú hỡnh tỳi hơn và cú hạt nhõn được xỏc định
biến thể tế bào sỏng, cỏc tế bào sỏng thường nhiều (thường do sự tớch lũy glycogen), nhưng u cũn cú bằng chứng rừ ràng của sừng húa. Tuy nhiờn, thay
đổi tế bào sỏng xảy ra phổ biến hơn trong cỏc typ khỏc của ung thư biểu mụ
phổi, đặc biệt là ung thư biểu mụ tuyến.
Ung thư biểu mụ tuyến
Những ung thư biểu mụ tuyến bao gồm trờn một nửa tất cả cỏc ung
thư biểu mụ phổi ở phụ nữ và một tỷ lệ thấp hơn của những ung thư phổi ở
nam giới. Tuy nhiờn, trong số lượng tuyệt đối, chỳng phổ biến hơn ở nam
giới so với ở phụ nữ. Cú bằng chứng dịch tễ học chứng tỏ rằng ung thư
biểu mụ tuyến ngày càng phổ biến hơn so với cỏc typ khỏc của ung thư
phổi, đến mức hiện nay nú trở thành thể phổ biến nhất [64], [65]. Về vi thể,
cỏc ung thư biểu mụ tuyến cú một giới hạn rộng về biệt húa, một thỏi cực
là ung thư biểu mụ tiểu phế quản phế nang và thỏi cực kia là ung thư biểu
mụ tế bào lớn khụng biệt húa [66], [67], [68], [69]. Hai dấu hiệu hỡnh thỏi
học của biệt húa tuyến, thường được tỡm thấy cựng với nhau là sự hỡnh
thành cỏc ống hoặc nhỳ và sự chế tiết chất nhầy. Phụ thuộc vào sự ưu thế
tương đối của những hỡnh ảnh này, những ung thư biểu mụ tuyến được chia
thành ung thư biểu mụ tuyến nang, nhỳ và đặc cú sản xuất chất nhầy,
nhưng cú sự trựng lặp lớn giữa cỏc nhúm này. Ung thư biểu mụ nhỳ là thể đỏng quan tõm đặc biệt của ung thư biểu mụ phổi vỡ mối liờn quan cũn
nhiều tranh cói của nú với ung thư biểu mụ tiểu phế quản phế nang và đụi
khi nú cú sự tương tự về hỡnh thỏi học với ung thư biểu mụ tuyến giỏp thể
nhỳ di căn, điều này trở nờn phức tạp do sự thực là hai khối u này cú cựng
phản ứng miễn dịch với TTF-1 [70]. Trường hợp ngoại lệ, ung thư biểu mụ
nhỳ cú thể cú hỡnh ảnh hỡnh thành phụi dõu chiếm ưu thế [71]. Những
trường hợp khỏc cú thể cú hỡnh ảnh vi nhỳ, một hỡnh ảnh được cho là kết hợp với tiờn lượng xấu [72], [73], [74].
Thuật ngữ ung thư biểu mụ tuyến vảy được sử dụng cho cỏc u phổi,
trong đú bằng chứng chắc chắn của biệt húa vảy và tuyến được tỡm thấy
trong cựng một u với khối lượng gần như bằng nhau [75]. Những ung thư
biểu mụ vảy cú cỏc tế bào sản xuất chất nhầy một cỏch ngẫu nhiờn hoặc những ung thư biểu mụ tuyến với những ổ biệt húa vảy rất nhỏ được đặt tờn
theo thành phần ưu thế của chỳng. Theo định nghĩa này, những ung thư
biểu mụ tuyến vảy chiếm dưới 10% những ung thư phổi. Hầu hết cỏc
trường hợp khu trỳ ở ngoại vi và thường kết hợp với một sẹo, gợi ý sự liờn
quan chặt chẽhơn với ung thư biểu mụ tuyến hơn là với ung thư biểu mụ tế
bào vảy [76], [77].
Ung thư biểu mụ dạng sacom
Cũng như trong cỏc cơ quan khỏc (đặc biệt trong đường hụ hấp tiờu húa
trờn), trong phổi cũng cú một nhúm cỏc ung thư cú cỏc hỡnh ảnh giống sacom
[78], [79], [80]. Cỏc tờn của cỏc u này cú được phụ thuộc vào những biến đổi
nhỏ trong hỡnh ảnh vi thể của u và thiờn kiến về tạo mụ học của nhà nghiờn
cứu. Khi cú chứa một khối lượng lớn những tế bào khổng lồ u, chỳng được
đặt tờn là ung thư biểu mụ tế bào khổng lồ. Khi bao gồm chủ yếu là những tế bào thoi nhưng cũn xỏc định được như biểu mụ trờn cơ sở hỡnh thỏi học, siờu cấu trỳc hoặc húa mụ miễn dịch, chỳng được gọi là ung thư biểu mụ tế bào
thoi hoặc dạng sacom [81], [82], [83], [84].
Ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết
Typ hiếm gặp của ung thư biểu mụ khụng tế bào là ung thư biểu mụ thần
kinh nội tiết. Những ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết tiờn phỏt khỏc bao gồm carcinoid điển hỡnh, carcinoid khụng điển hỡnh và ung thư biểu mụ thần
kinh nội tiết tế bào lớn. Định nghĩa u carcinoid điển hỡnh của WHO là “một u
với hỡnh thỏi học của carcinoid và dưới 2 nhõn chia/ 10 vi trường phúng đại
Sự nhầm lẫn cú ý nghĩa xung quanh nhúm bệnh này được biết là
carcinoid khụng điển hỡnh và nhiều tờn khỏc nhau đó được ỏp dụng. Thuật ngữcarcinoid khụng điển hỡnh được sử dụng bởi Arrigoni và cộng sự [86] để
mụ tả một u thần kinh nội tiết của phổi khỏc với carcinoid khụng điển hỡnh.
Carcinoid khụng điển hỡnh cũng được gọi là carcinoid ỏc tớnh [85], ung thư
biểu mụ thần kinh nội tiết biệt húa cao, ung thư biểu mụ tế bào nhỏ ngoại vi
của phổi giống u carcinoid [87] và ung thư biểu mụ tế bào Kulchitky II. Phõn
typ mụ học quốc tế của phổi hiện nay của WHO, cựng với Travis và CS mụ tả
carcinoid khụng điển hỡnh là một u với hỡnh thỏi học thần kinh nội tiết cú giữa
2 và 10 nhõn chia/ 10 vi trường phúng đại cao (2mm2) và / hoặc với những ổ
hoại tử chấm hoặc cả hai [88].
Những bỏo cỏo bổ sung mới cụng bố so sỏnh giữa những carcinoid phổi
điển hỡnh và khụng điển hỡnh [89]. Một bỏo cỏo của Thomas và CS cung cấp
bằng chứng là cỏc u carcinoid khụng điển hỡnh của phổi cú di căn hạch vựng
cú tỷ lệ phỏt sinh bệnh tỏi phỏt cao nếu chỉ điều trị bằng cỏt bỏ bằng phẫu
thuật và bệnh nhõn cú kết cục xấu hơn cú ý nghĩa so với những bệnh nhõn cú
u carcinoid điển hỡnh cú tổn thương hạch lồng ngực [90].
Sự tồn tại của ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi đó
được gợi ý bởi Gould và Chejfec trong năm 1978 [91] và được mụ tả tiếp bởi
Hammond và Sause trong năm 1985 [92], Neal và CS [66] trong năm 1986
[93]. Khụng biết chắc chắn là liệu u được mụ tả bỏi McDowell [68] là ung thư
biểu mụ thần kinh nội tiết tế bào lớn hoặc ung thư biểu mụ phổi tế bào khụng nhỏ cú biệt húa nội tiết [94].
Travis và CS (1991) đó bỏo cỏc 35 u thần kinh nột tiết của phổi trong
năm 1991 bao gồm 5 u thần kinh nội tiết tế bào lớn của phổi [95]. Cỏc tỏc giả
đó bổ sung những tiờu chuẩn sau đõy để chuẩn đoỏn một u là ung thư biểu mụ
• Hỡnh ảnh thần kinh nội tiết trờn hiển vi quang học bao gồm hỡnh thỏi dạng cơ quan, bố, hỡnh dậu hoặc hoa hồng.
• Cỏc tế bào lớn với hầu hết cỏc tế bào lớn hơn đường kớnh nhõn của ba
lympho bào nhỏở trạng thỏi nghỉ ngơi.
• Tỷ lệ nhõn/nguyờn sinh chất thấp, cỏc tế bào hỡnh đa diện, bào tương ưa eosin dạng hạt mịn, chất nhiễm sắc của nhõn thụ và thường cú hạt nhõn.
• Tỷ lện nhõn chia lớn hơn 10 nhõn chia cho 10 vi trường phúng đại cao.
• Hoại tử
• Hỡnh ảnh thần kinh nội tiết được phõn biệt bằng húa mụ miễn dịch, hiển vi điện tử hoặc cả hai.
Phõn loại mụ học quốc tế cỏc khối u của WHO mụ tả ung thư biểu mụ
thần kinh nụi tiết tế bào lớn là “một ung thư biểu mụ tế bào lớn cú những hỡnh
ảnh mụ học như cỏc hỡnh thỏi dạng cơ quan, bố, giống hoa hồng và dậu gợi ý
biệt húa thần kinh nội tiết, cú thể được chứng minh bằng húa mụ miễn dịch hoặc hiển vi điện tử”. Như Hammar và CS cụng bố trong năm 1989, một giới hạn rộng của biệt húa cho những u thần kinh nội tiết của phổi tồn tại và một số u khụng phự hợp với một loại đó được xỏc định [96].
Những tài liệu bổ sung mới được cụng bố về ung thư biểu mụ thần kinh
nội tiết [97], [98], [99], [10], 101], [102]. Những bài bỏo này tiếp tục chỉ rừ là
ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết tế bào lớn là một u xõm lấn. Cụng bố bởi
Peng và CS [102] chỉ rừ rằng hỡnh ảnh húa mụ miễn dịch của ung thư biểu mụ
thần kinh nột tiết tế bào lớn hơn cú đặc điểm dấu ấn sinh học tương tự như ung thư biểu mụ phổi tế bào nhỏ và đặc điểm sinh học khỏc biệt với ung thư
biểu mụ tế bào lớn với đặc điểm thần kinh nội tiết. Tuy nhiờn, sự mất đi hợp tử (LOH) được ghi nhận ở nhiễm sắc thể3 trong ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết tế bào lớn với hỡnh ảnh thần kinh nội tiết và ung thư biểu mụ tế bào nhỏ. Cỏc tỏc giả gợi ý là sự biệt húa thần kinh nội tiết về hỡnh thỏi học cú thể
khụng giống với sự biệt húa thần kinh nội tiết về sinh học trong ung thư biểu mụ tế bào lớn của phổi.
Trong một bài bỏo tổng quan của Lim và CS (2008) được cụng bố năm
2008, 1% đến 2% cỏc u của phổi là những carcinoid điển hỡnh và khụng điển hỡnh, carcinoid điển hỡnh chiếm phần lớn cỏc trường hợp, trong khi carcinoid
khụng điển hỡnh chiếm 11% đến 24% những carcinoid phổi. Những carcinoid
điển hỡnh thường cú cấu trỳc dạng cơ quan và / hoặc bố với cỏc tếbào đa hỡnh
thỏi nhẹ, bao gồm những nhõn với chất nhiễm sắc dạng hạt và cỏc hạt nhõn
khụng rừ với lượng bào tương của eosin vừa phải. Cỏc nhõn chia thường dưới 2
cho 2mm2 và khụng cú hoại tử. Những carcaniod điển hỡnh đụi khi phỏt sinh trờn
nền một quỏ sản tế bào thần kinh nội tiết vụ căn lan tỏa (DIPNECH) [103].
Những carcaniod khụng điển hỡnh được phõn biệt với carcanoid điển
hỡnh bởi sự cú mặt của hoại tử và/hoặc 2 đến 10 nhõn chia cho 2 mm2. Những
carcanoid khụng điển hỡnh cú rối loạn cấu trỳc lớn hơn và tớnh đa hỡnh thỏi
tăng nhưng đõy khụng phải là những tiờu chuẩn phõn biệt.
Theo một trong cỏc tỏc giả [103], những ung thư biểu mụ thần kinh nội
tiết tế bào lớn và ung thư biểu mụ phổi tế bào nhỏ là hai loại u đội cao trong
nhúm u thần kinh nội tiết. Ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết tế bào lớn và
ung thư biểu mụ phổi tế bào nhỏ chiếm 3% và 15% đến 20% theo thứ tự của tất cả cỏc ung thư phổi xõm nhập. Khụng cú tổn thương tiền xõm nhập được
nhận biết. Khoảng 80% những ung thư biểu mụ tế bào lớn là đơn thuần, 20%
kết hợp với cỏc typ mụ học khỏc như ung thư biểu mụ tuyến và ung thư biểu
mụ tế bào vảy. Rossi và CS (2004) đó tỡm thấy tỷ lệ phần trăm sau đõy của sự
bộc lộ húa mụ miễn dịch trong ung thư biểu mụ thần kinh nột tiết tế bào lớn;
chromogranin A, 65%; symantophysin, 53% và CD 56, 93%. Sự biệt húa thần
kinh nội tiết cú thể thấy trong 10% đến 20% ung thư biểu mụ phổi khụng tế
bào nhỏ, hầu hết là ung thư biểu mụ tuyến [104].
Trờn chẩn đoỏn hiện nay cho ung thư biểu mụ tuyến dạng gan của phổi
bao gồm ung thư biểu mụ tuyến hoặc nhỳ điển hỡnh và một thành phần giống
ung thư biểu mụ tế bào gan và bộc lộ - fetoprotein (AFP). Việc phõn biệt ung
thư biểu mụ tuyến dạng gan của phổi với ung thư biểu mụ tếbào gan di căn đến phổi khú khăn ở những bệnh nhõn cú khối u ở cả phổi và gan và ở những bệnh nhõn cú nguy cơ ung thư phổi và gan do hỳt thuốc và viờm gan do virus
theo thứ tự. Haninger và CS (2013) đó bỏo cỏo về5 trường hợp ung thư biểu
mụ dạng gan của phổi được nhuộm đồng loạt với 14 dấu ấn húa mụ miễn dịch. Hai trường hợp ung thư biểu mụ tế bào gan của phổi cú cỏc thành phần tế bào nhẫn. Ba trường hợp là ung thư biểu mụ tuyến dạng gan đơn thuần
khụng cú cỏc thành phần ung thư biểu mụ tuyến chựm nang hoặc nhỳ, cỏc tế
bào nhẫn hoặc ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết [137]. Trong nghiờn cứu của
chỳng tụi cú hai trường hơp được xếp vào typ ung thư biểu mụ dạng gan. Cả hai trường hợp đều chỉ cú tổn thương ở gan và được xỏc định bằng húa mụ miễn dịch
Tỷ lệ cỏc typ mụ học của ung thư biểu mụ phổi theo WHO 2004
Nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy ung thư biểu mụ tuyến chiếm tỷ lệ rất
cao (67,1%), trong khi ung thư biểu mụ vảy chỉ chiếm 11,4%, ung thư biểu
mụ kếm biệt húa chiếm 6,4%, cỏc loại khỏc chiếm tỷ lệ thấp. Đỏng chỳ ý là
trong nghiờn cứu của chỳng tụi, cỏc typ hiếm gặp khỏc cũng được xỏc định
như ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết (2,7%), ung thư biểu mụ dạng gan
(1,1% và ung thư biểu mụ màng đệm (0,5%).
Cỏc kết quả nghiờn cứu của cỏc tỏc giảtrong nước rất khỏc nhau về tỷ lệ
cỏc typ mụ học của ung thư biểu mụ phổi. Theo nghiờn cứu của Lờ Trung
Thọ ỏp dụng phõn loại mụ học UTP (1999) của TCYTTG tỡm thấy 9 typ mụ
bệnh học, trong đú thứ tự gặp lần lượt từ nhiều đến ớt là: UTBM vảy: 40,45%;
UTBM tuyến vảy: 5,28%; UTBM với cỏc phần tử sacụm hay dạng sacụm, đa
hỡnh: 2,75%; u carcinoid: 2,3%; UTBM khụng xếp loại: 2,06% và ớt gặp nhất
là UTBM typ tuyến nước bọt với 0,69% [37].
Nghiờn cứu của Tụ Kiều Dung và CS tại BV Lao và bệnh phổi TW trờn
235 trường hợp UTP khụng tế bào nhỏđược phẫu thuật cho tỉ lệ UTBM tuyến
là 40,43% so với 25,53% UTBM vảy [57]. Kết quả của Vừ Tuấn (n = 522)
với tỉ lệ UTBM tuyến là 47,5%, nhưng tần suất UTBM vảy là 22,4% [105].
Như vậy, tuy thống kờ kết quả giải phẫu bệnh trờn bệnh nhõn ung thư