Estrogen có tác dụng điều hòa quá trình nhân lên và biệt hóa của các tế bào đích bằng các Receptor đặc hiệụ Việc phát hiện ra thụ thể hormon Estrogen đánh dấu một b−ớc ngoặt trong nghiên cứu sinh bệnh học UTV bằng việc chỉ ra sự khác biệt trên lâm sàng giữa hai nhóm UTV có thụ thể hormon Estrogen d−ơng tính và âm tính. Bệnh nhân UTV có thụ thể hormon Estrogen d−ơng tính (ER+) đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng hormon, tỉ lệ tái phát thấp hơn và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm có ER (-). Thụ thể hormon Progesteron (PR) cũng là một yếu tố tiên l−ợng đáp ứng với điều trị hormon trong UTV.
1.4.2. Cathepsin D
Cathepsin D là một Protein điều hòa Estrogen, đóng vai trò thúc đẩy sự nhân lên và xâm lấn của tế bào ụ Có sự liên quan giữa Cathepsin D và tỷ lệ di căn trong UTV.
1.4.3. Yếu tố phát triển biểu mô
Yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) là chất đóng vai trò gián tiếp trong quá trình tăng sinh tế bào, cần thiết cho sự hoạt động bình th−ờng của biểu mô tuyến vú. Khi hàm l−ợng EGFR cao làm tăng nguy cơ mắc UTV.
1.4.4. Gen ung th− (Oncogenes)
Hai gen gây ung th− đ−ợc đề cập nhiều nhất trong UTV là:
C- erb B2 (còn gọi là C- neu hay HER-2): Nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, sự khuếch đại gen này đ−ợc quan sát thấy ở tất cả các giai đoạn của UTV và đ−ợc thấy ở các vị trí di căn cũng nh− u nguyên phát.
C-myc: Sự khuếch đại gen này thấy ở 25% UTV nguyên phát th−ờng xuất hiện hơn ở UTV thể ít biệt hóạ
1.4.5. Gen chặn ung th−
Mặc dù nhiều giả thuyết cho rằng có nhiều gen chặn ung th− nằm trên các nhiễm sắc thể số 1,3,11 và 16, nh−ng trên thực tế ng−ời ta chỉ xác định đ−ợc 2 gen đặc hiệu: Gen Rb nằm trên nhiễm sắc thể 13 và gen P53 nằm trên nhiễm sắc thể 17 [46].
Gen Rb: Trong UTV ng−ời ta thấy sự mất đoạn hoặc chuyển đoạn gen Rb, sự thay đổi này th−ờng thấy hơn ở giai đoạn muộn của bệnh.
Gen P53: Hơn 50% bệnh nhân UTV có sự đột biến hoặc mất gen P53, chủ yếu thấy ở loại ung th− biệt hóạ
Gen nm 23 (nonmetastasis clone # 23): Gen nm 23 nằm trên nhiễm sắc thể 17q21. Sự có mặt nhiều hay ít gen này có liên quan tới nguy cơ di căn thấp hay caọ Các tr−ờng hợp UTV di căn hạch nách có hàm l−ợng gen nm 23 thấp hơn so với nhóm bệnh nhân UTV ch−a có di căn hạch.
1.4.6. Gen BRCA-1 và BRCA-2
Đây là 2 gen chặn ung th−, sự đột biến hoặc mất đoạn gen này đồng nghĩa với tăng nguy cơ mắc UTV. Hai gen này có liên quan tới khoảng 80% UTV có tiền sử gia đình.
1.5. Chẩn đoán ung th− vú
1.5.1. Sàng lọc và phát hiện sớm
Ba ph−ơng pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV [3], [5], [24], [27], bao gồm:
1.5.1.1. Tự khám vú:
Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú đặc biệt phụ nữ sau tuổi 35, nên đ−ợc tiến hành đều đặn mỗi tháng một lần.
1.5.1.2. Khám lâm sàng:
Phụ nữ > 40 tuổi nên đ−ợc khám lâm sàng ít nhất mỗi năm 1 lần, khám tốt nhất vào ngày thứ 7 - 10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian vú mềm nhất, dễ cho phát hiện các khối ụ
Phụ nữ từ > 35 tuổi nên đ−ợc chụp X- quang tuyến vú hàng năm, việc tiến hành sàng lọc UTV bằng mammography giảm đ−ợc hơn 50% tỉ lệ chết do bệnh nàỵ Chụp vú có thể phát hiện đ−ợc UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các hạt canxi nhỏ trên phim.
1.5.2. Chẩn đoán
1.5.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học. Giải phẫu bệnh học đ−ợc coi nh− "một tiêu chẩn vàng" trong chẩn đoán UTV [3], [4], [9].
Trên thực tế lâm sàng UTV th−ờng đ−ợc chẩn đoán dựa vào 3 ph−ơng pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ đ−ợc tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định.
Ngoài 3 ph−ơng pháp thông dụng trên một số ph−ơng pháp khác nh− sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết tức thì, sinh thiết 48 giờ đ−ợc áp dụng tùy theo từng tr−ờng hợp.
1.5.2.2. Chẩn đoán mô bệnh học
Theo xếp loại vi thể của OMS năm 1981, thể loại giải phẫu bệnh UTV
đ−ợc chia làm 2 loại chính:
- Loại không xâm lấn bao gồm: + Ung th− biểu mô thể nội ống.
+ Ung th− biểu mô thể tiểu thùy tại chỗ. - Loại xâm lấn bao gồm:
+ Ung th− biểu mô thể ống xâm lấn.
+ Ung th− biểu mô thể ống xâm lấn có sự trội lên của thành phần nội ống.
+ Ung th− biểu mô thể tiểu thùy xâm lấn. + Ung th− biểu mô thể tủỵ
+ Ung th− biểu mô thể nhú. + Ung th− biểu mô thể ống nhỏ. + Ung th− biểu mô dạng chế tiết. + Ung th− biểu mô tuyến nang.
+ Ung th− biểu mô dạng tuyến bán hủỵ + Ung th− biểu mô dị sản: thể có vẩỵ - Loại khác: Bệnh Paget.
1.5.2.3. Chẩn đoán giai đoạn
- Hệ thống xếp loại giai đoạn TNM là hệ thống xếp giai đoạn (2004) của Uỷ ban Liên kết chống Ung th− Mỹ (AJCC) [44]. Hiện nay hầu hết các nghiên cứu trong đó có các nghiên cứu đa quốc gia áp dụng hệ thống xếp giai đoạn nàỵ
+ T: U nguyên phát (Primary tumor)
Tx: Không đánh giá đ−ợc có u nguyên phát hay không To: Không có u nguyên phát
Tis: Carcinoma tại chỗ: carcinoma nội ống, carcinoma thể thùy tại chỗ, hoặc bệnh Paget của núm vú nh−ng không sờ thấy ụ T1: U có đ−ờng kính lớn nhất ≤ 2cm T1mic Vi xâm lấn đ−ờng kính lớn nhất ≤ 0,1cm T1a U có đ−ờng kính lớn nhất > 0,1cm và ≤ 0,5cm T1b U có đ−ờng kính lớn nhất > 0,5cm và ≤ 1cm T1c U có đ−ờng kính lớn nhất > 1cm và ≤ 2cm T2: U có đ−ờng kính lớn nhất >2cm và ≤ 5cm T3: U có đ−ờng kính lớn nhất >5cm T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích th−ớc. T4a U xâm lấn thành ngực T4b Phù (gồm phù da cam), loét vùng da vú có các nốt (nodule) trên da vú cùng bên
T4c Biểu hiện cả T4a và T4b T4d UTBM thể viêm + N: Hạch vùng Nx: Không xác định đ−ợc hạch vùng. No: Không có di căn hạch vùng. N1: Di căn hạch nách cùng bên di động.
N2: Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc vào cấu trúc khác. N2a Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhaụ
N2b Di căn hạch vú trong cùng bên nh−ng không di căn hạch nách. N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách
cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch. nách cùng bên, hoặc hạch th−ợng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch vú trong cùng bên.
N3a Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên.
N3b Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên. N3c Di căn hạch th−ợng đòn cùng bên.
+ M: Di căn xạ
Mx: Không xác định đ−ợc di căn xạ Mo: Không có di căn xạ
M1: Di căn xạ
pN: Giai đoạn hạch sau phẫu thuật.
pNx Không đánh giá đ−ợc di căn hạch vùng. pN0 Không có di căn hạch vùng.
pN1 Di căn 1-3 hạch nách.
pN2 Di căn 4-9 hạch nách hoặc di căn hạch vú trong. pN3 Hoặc
- Di căn ≥ 10 hạch nách.
- Di căn hạch vú trong trên lâm sàng kèm theo di căn ≥ 1 hạch nách.
- Di căn hạch hạ đòn cùng bên.
- Di căn hạch th−ợng đòn cùng bên.
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N3 (tr−ớc không
đề cập), di căn hạch th−ợng đòn không xếp vào M1 nữa mà thành N3. Di căn
hạch vú trong tr−ớc đây xếp vào N3, nay phân ra không kèm di căn hạch
nách (N2b) và kèm theo di căn hạch nách (N3b)
- Xếp loại theo giai đoạn lâm sàng:
Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn UTV
Giai đoạn T N M 0 Tis No Mo I T1 No Mo II A To N1 Mo T1 N1 Mo T2 No Mo II B T2 N1 Mo T3 No Mo III A To N2 Mo T1 N2 Mo T2 N2 Mo III B T4 Mọi N No III C Mọi T N3 Mo IV Mọi T Mọi N M1 1.6. Điều trị ung th− vú
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung th− vú. Tr−ớc đây ng−ời ta quan niệm ung th− vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên ph−ơng pháp điều trị đ−ợc áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính. Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1- 2 năm sau điều
trị mặc dù đ−ợc phát hiện ở giai đoạn sớm. Ba ph−ơng pháp đ−ợc áp dụng trong điều trị ung th− là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết. Có thể nói điều trị ung th− vú là sự phối hợp điển hình giữa các ph−ơng pháp điều trị này [2], [9], [11], [14], [18], [20], [28], [32], [56].
Trên thực tế lâm sàng, tr−ớc khi quyết định áp dụng ph−ơng pháp điều trị các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác. Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn ph−ơng pháp điều trị.
Điều trị phẫu thuật: phẫu thuật trong UTV cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn cải biên, vét hạch nách liền khối với tuyến vú. Đối với các tr−ờng hợp ở giai đoạn sớm nếu đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hành làm phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và vét hạch nách.
Điều trị tia xạ: Tia xạ trong UTV là biện pháp mang tính tại chỗ, tại vùng nhằm kiểm soát tái phát. Tia xạ đ−ợc coi là bắt buộc đối với những bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật bảo tồn tuyến vú.
Điều trị hệ thống: Các ph−ơng pháp điều trị hệ thống trong UTV phát triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây gồm có điều trị hoá chất với nhiều loại hoá chất và nhiều phác đồ mới, điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết d−ơng tính và gần đây nhất là các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích.
1.7. Các yếu tố tiên l−ợng
Quan trọng nhất là vấn đề hạch nách có di căn không và số hạch nách bị di căn. Nhiều nghiên cứu cho thấy mắc ung th− vú ở tuổi càng trẻ thì tiên l−ợng càng xấu, kích th−ớc khối u, giai đoạn bệnh.
Các quyết định trong điều trị UTV đ−ợc dựa vào các yếu tố tiên l−ợng. Bên cạnh việc đánh giá các yếu tố tiên l−ợng kinh điển nh− kích th−ớc u, loại mô học, độ mô học, tình trạng hạch nách, các nhà nghiên cứu đang có xu
h−ớng đi sâu về bệnh học phân tử và gen để tìm ra bản chất phát triển của khối u nhằm đ−a ra một ph−ơng thức điều trị tối −u nhất cho bệnh nhân .
Ch−ơng 2
Đối t−ợng vμ ph−ơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối t−ợng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ca bệnh Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Bệnh nhân là nữ, trên 18 tuổị
- Bệnh nhân mới lần đầu tiên đến viện khám đ−ợc chẩn đoán UTV giai đoạn II-IIIb và có kết quả mô bệnh học là ung th− vú.
- Bệnh nhân ch−a mãn kinh với chu kỳ kinh nguyệt đều (25 - 35 ngày) và có kinh ít nhất là 1 lần trong vòng 35 ngày vừa quạ
- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứụ
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân cũ đến khám lại và điều trị, bệnh nhân không có chẩn đoán giải phẫu bệnh lý.
- Bệnh nhân có chu kỳ kinh không đều (d−ới <25 hoặc >35 ngày), hiện có thai, cho con bú trong vòng ba tháng hoặc có tiền sử cắt buồng trứng hai bên.
- Đã mãn kinh tại thời điểm chẩn đoán (không chọn bệnh nhân mãn kinh vì bệnh nhân tham gia nghiên cứu cùng tham gia vào một nghiên cứu can thiệp về điều trị bổ trợ ung th− vú).
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn ca chứng Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện K là nữ trên tuổi 18 mắc các bệnh khác không phải ung th−.
- Bệnh nhân ch−a mãn kinh với chu kỳ kinh nguyệt đều (25-35 ngày) và có kinh ít nhất là 1 lần trong vòng 35 ngày vừa quạ
- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu và có khả năng trả lời phỏng vấn.
Tiêu chuẩn loại trừ
- Các bệnh nhân có tiền sử ung th− và các bệnh về vú khác.
- Bệnh nhân có chu kỳ kinh không đều (d−ới <25 hoặc >35 ngày), hiện có thai, cho con bú trong vòng ba tháng hoặc có tiền sử cắt buồng trứng hai bên.
- Bệnh nhân không có khả năng trả lời phỏng vấn.
Lý do chọn nhóm chứng tại bệnh viện
- Số l−ợng bệnh nhân đến khám bệnh hàng ngày tại bệnh viện có khoảng 80% bệnh nhân mắc các bệnh lành tính không phải ung th− chính vì vậy chúng tôi chủ động chọn nhóm chứng có đặc điểm t−ơng đồng với nhóm bệnh, hơn nữa chủ động chọn nhóm chứng tại bệnh viện sẽ thuận tiện cho việc theo dõi, thu thập thông tin của các đối t−ợng.
- Nhóm chứng dễ đ−ợc xác định, dễ chọn và có đủ số l−ợng do đó đỡ tốn kém về kinh tế.
- Sử dụng bệnh nhân mắc bệnh khác làm nhóm chứng sẽ loại trừ đ−ợc sai lệch lựa chọn do ảnh h−ởng của các yếu tố mơ hồ đến sự nhập viện của họ.
- Họ có thể nhận thức đ−ợc và nhớ tốt hơn tiền sử phơi nhiễm tr−ớc đây của họ, do đó làm giảm nguy cơ sai lệch hồi t−ởng.
- Họ tình nguyện hợp tác tham gia nghiên cứu hơn so với ng−ời khoẻ mạnh và do đó hạn chế đ−ợc sai lệch không đáp ứng.
2.2. Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu này đ−ợc thực hiện từ năm 2003 đến 2007 tại Bệnh viện K.
2.3. Ph−ơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu bệnh chứng là một nghiên cứu dịch tễ học phân tích quan sát trong đó đối t−ợng nghiên cứu đ−ợc chọn chia làm 2 nhóm. Nhóm bệnh (bệnh nhân ung th− vú), nhóm chứng bệnh nhân không mắc ung th− vú và các loại ung th− khác, hai nhóm này đ−ợc so sánh về tiền sử phơi nhiễm với một yếu tố đặc tr−ng (ví dụ: đặc tr−ng cá nhân, địa d−, yếu tố gia đình...) có thể là căn nguyên của bệnh. Tiền sử phơi nhiễm của tất cả các thành viên sẽ đ−ợc thu thập thông qua các cuộc phỏng vấn trực tiếp. Các tr−ờng hợp ung th− vú sẽ có các thông tin bổ sung bao gồm cả các t− liệu về chẩn đoán giải phẫu bệnh đ−ợc thu thập từ một nghiên cứu can thiệp về điều trị bổ trợ ung th− vú.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu tính toán lý thuyết đ−ợc áp dụng theo công thức [29] :
( )
( )
[ ]
2 2 2 1 1 2 ) 2 / 1 (1
ln
/
1
/
1
ε
α−
+
= z
−p q p q
n
Trong đó: n: Cỡ mẫu cần cho nhóm bệnhε: Là độ chính xác t−ơng đối của −ớc l−ợng sẽ tìm thấy
Z1- α/2: Giá trị giới hạn tin cậy ứng với hệ số tin cậy (1- α), phụ thuộc vào giá trị α đ−ợc chọn.
p1: Xác suất phơi nhiễm đối với những ng−ời bị bệnh {a/(a+b)}
p2: Xác suất phơi nhiễm đối với những ng−ời không bị bệnh {c/(c+d)}
OR: Nguy cơ ung th− vú −ớc tính q1= (1-p1)
q2= (1-p2)
Trong nghiên cứu này, chúng tôi lấy: Z1- α/2 = 1,96 (ứng với α = 0.05). ε −ớc l−ợng khoảng 30 %
0R = 1,17 ( theo nghiên cứu tr−ớc) p2 = 0,10, tính p1 = 0,115
áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên chúng tôi tính toán đ−ợc cỡ mẫu lý thuyết cho nhóm bệnh là 177 bệnh nhân.
Cỡ mẫu thu thập thực tế vào nghiên cứu: 180 bệnh nhân nhóm bệnh và
