Kháng Insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại tác dụng của Insulin. Kháng Insulin đƣợc xem là một giai đoạn trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này thƣờng kết hợp với các rối loạn khác. Kháng Insulin dẫn đến tăng glucose máu, tăng Insulin máu và một số rối loạn chuyển hoá khác. Sự suy giảm hoạt động của Insulin nội sinh có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của Insulin, giảm đáp ứng trong bài tiết Insulin và cuối cùng vừa giảm độ nhạy vừa giảm tiết [15], [45].
Có một điều vẫn chƣa đƣợc rõ ràng về yếu tố nào thực sự làm xuất hiện hệ thống kháng Insulin - không dung nạp glucose trong suy tim và một điều kiện có thể dẫn đến những điều kiện khác nhƣ thế nào? Nghiên cứu gần đây cho thấy các mô mỡ có thể làm giải phóng một lƣợng lớn các cytokine và hóa chất trung gian có hoạt tính sinh học, điều đó có ảnh hƣởng rất nhiều đến quan điểm về cơ chế bệnh sinh của kháng Insulin và bệnh suy tim, các hóa chất trung gian này có thể cung cấp sự liên quan giữa kháng Insulin và suy tim. Hơn nữa, sự xuất hiện thay đổi chuyển hóa trong cơ tim là hậu quả của việc tự kháng Insulin và nó cũng có thể là cơ chế bệnh lý chính làm suy tim phát triển, điều đó chỉ ra rằng những quá trình này có mối liên quan chặt chẽ với những phát hiện trƣớc kia mà nhiều nghiên cứu đã mô tả [20], [21], [25].
Vai trò cho chất đối kháng Resistin: Có một bằng chứng ngày càng phát triển đó là mô mỡ là mô có hoạt tính sinh học, nó tiết ra các phân tử sinh học
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn/ có hoạt tính nhƣ interferon - γ, interleukin - 6, yếu tố hoại tử u, protein phản ứng C và adiponectin (là một protein đƣợc mã hóa bởi gene ADIPOQ, nó liên quan đến việc điều hòa lƣợng đƣờng cũng nhƣ giáng hóa các acid béo). Các chất tiết có vai trò quan trọng trong sự phát triển trạng thái viêm nhiễm nói chung, các chất tiết này có thể ảnh hƣởng đến kháng Insulin và làm tăng nguy cơ bị các bệnh tim mạch. Ví dụ nhƣ một mô mỡ có nguồn gốc là hóa chất trung gian có thể cho thấy mối liên quan giữa suy tim tiến triển và kháng Insulin là chất đối kháng Resistin – có bản chất là polypeptide trọng lƣợng phân tử 12,5kDa, nó đƣợc phát hiện đầu tiên ở mô mỡ, nhƣng ngày nay nó đƣợc biết đến là đƣợc tạo ra từ nhiều loại tế bào khác nhau trong đó có đại thực bào. Resistin cho thấy làm suy giảm dung nạp glucose và hoạt hóa Insulin khi nghiên cứu in invo ở chuột. Hơn thế nữa, tái tổ hợp protein resistin đã cho thấy làm suy giảm hoạt tính Insulin ở chuột bình thƣờng và suy giảm miễn dịch trung hòa của resistin đã đƣợc chứng minh khi hoạt hóa Insulin ở chuột với chế độ ăn gây béo phì. Insulin sẽ gắn với thụ thể Insulin, thụ thể tyrosin kinase dẫn đến tự phosphoryl hóa hoạt hóa thụ thể với việc gắn tiếp theo của thụ thể cơ chất 1 của Insulin. Điều này cho phép thụ thể Insulin cơ chất 1 hoạt hóa nhiều tín hiệu downstream trong con đƣờng hoạt hóa, bao gồm PI3K/Akt và Erk mitogen hoạt hóa prokinase trong con đƣờng hoạt hóa – chất đóng vai trò quan trọng trong các tế bào tín hiệu cơ tim bao gồm sự điều hòa của giãn rộng tim, chết theo chu trình, và điều hòa cơ chất sử dụng và chuyển hóa. Resistin cho thấy là chất kháng Insulin trung gian, nó tham gia vào ức chế Insulin gây ra phosphoryl hóa Akt và ức chế thụ thể cơ chất 1 của Insulin tín hiệu trong con đƣờng hoạt hóa [35], [38].
Số liệu từ nghiên cứu Framingham gợi ý rằng khi tăng lƣợng resistin lƣu hành trong máu là dự báo độc lập của tỷ lệ mắc suy tim (4,01, 95% CI: 1,52 đến 10,57). Tƣơng tự nhƣ trong nghiên cứu sức khỏe ABC, resistin là dự báo độc lập của tỷ lệ mắc suy tim (HR, 1,15 với 10,0 ng/mL, 95% CI: 1,05 đến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn/ 1,27). Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng lƣợng resistin huyết thanh đƣợc liên quan với mức độ suy tim và là yếu tố dự báo tỷ lệ chết tƣơng lai cũng nhƣ tỷ lệ chết do tim mạch và tái nhập viện [42].
Resistin có thể không chỉ là dấu hiệu suy tim tiến triển, nó còn đóng vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của suy tim tiến triển. Adenovirus - tăng cƣờng biểu lộ trung gian của resistin ở cơ tim chuột sơ sinh cho thấy có mối liên quan với sự đáp ứng giãn nở tế bào đƣợc mô tả bởi sự hoạt hóa của mitogen - hoạt hóa protein kinase, ERK1/2 và p38, đồng thời làm tăng sự phosphoryl hóa Ser - 636 thụ thể cơ chất 1của Insulin. Hơn nữa sự tăng biểu lộ của resistin ở cơ tim ngƣời lớn gây ra sự giảm sút của co cứng và giảm mảng vữa canxi tạm thời [42].
Kháng Insulin, cơ chất chuyển hóa cơ tim, và chức năng cơ tim: Insulin đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa chức năng cơ tim thông qua điều hòa chuyển hóa cơ tim và sự kết hợp chuyển hóa glucose và acid béo. Dƣới điều kiện sinh lý, glucose là chuyển hóa glucid chính bởi cơ tim. Glucose đƣợc chuyển vào tế bào cơ tim bởi 2 hệ thống vận chuyển qua màng tế bào: hệ thống vận chuyển cơ bản GLUT-1 và GLUT- 4, là hệ thống vận chuyển chủ yếu vào cơ tim. Sự hoạt hóa thụ thể Insulin dẫn đến sự dịch chuyển vị trí màng của túi bao gồm các chất vận chuyển GLUT- 4 làm gia tăng bơm glucose vào trong tế bào. Glucose đƣợc bẻ gẫy bởi hàng loạt các phản ứng phân hủy glucose để tạo ra pyruvat. Men chính làm giới hạn tỷ lệ phân hủy glucose là phosphofructokinase - 1, đƣợc điều hòa bởi Insulin và xúc tác cho việc biến đổi fructose 6 - phosphate thành fructose1,6 - biphosphate. Sau khi phân hủy glucose, pyruvate đƣợc vận chuyển vào trong ty thể và khử gốc carboxyl tạo ra acetyl - CoA sau đó xâm nhập vào vòng tricarboxylic acid tạo ra ATP và NADH (và FADH2), xâm nhập chuỗi vận chuyển điện tử, do vậy sản xuất nhiều phân tử ATP. Insulin cũng đóng vai trò trung tâm trong điều hòa chuyển hóa acid béo. Acid béo có đƣợc từ sự gắn albumin với acid béo hoặc với lipoprotein, khử hydro để giải phóng ra acid béo bởi men lipoprotein lipase trên bề mặt của cơ tim [38].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Vị trí kháng Insulin tồn tại ở cả tim và các mô ngoại vi. Hình thức kháng Insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan). Kháng Insulin đƣợc đề cập đến trong nhiều rối loạn chuyển hoá bao gồm rối loạn Insulin và rối loạn chuyển hoá glucose, làm ảnh hƣởng đến việc cung cấp năng lƣợng cũng nhƣ lƣu lƣợng máu đối với cơ tim. Suy tim mạn là hội chứng phức tạp với sự tiên lƣợng nặng. Kháng Insulin ở bệnh nhân suy tim mạn có thể góp phần làm suy giảm cả chức năng cơ tim và đặc tính lâm sàng ngoại vi, sự suy giảm này xuất hiện mỗi lần suy tim hình thành [16], [33], [38], [45].
Mối liên quan giữa tăng glucose máu và suy tim đã đƣợc phát hiện từ hơn 1 thế kỷ trƣớc. Gần đây, bằng chứng nghiên cứu dịch tễ học nhƣ nghiên cứu Framingham đã gợi ý rằng sự hiện diện của bệnh tiểu đƣờng là yếu tố nguy cơ độc lập đối với suy tim; đối với những đối tƣợng trung niên bị bệnh đái tháo đƣờng, nguy cơ suy tim sẽ cao gấp 2 lần ở nam và 5 lần ở nữ khi so sánh với những đối tƣợng không mắc bệnh đái tháo đƣờng. Tƣơng tự nhƣ vậy, nghiên cứu của Reykjavik cho thấy rằng bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đƣờng có nguy cơ bị suy tim cao hơn 2,8 lần so với nhóm không mắc bệnh đái tháo đƣờng [23], [35]. Tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở bệnh nhân suy tim cao hơn khác biệt từ 4 - 7% so với tỷ lệ quan sát chung quần thể. Hội điều tra suy tim ở châu Âu chỉ ra rằng có đến 33% bệnh nhân điều trị trong bệnh viện bị đái tháo đƣờng có suy tim, tuy nhiên số liệu từ hơn 100 nghìn bệnh nhân tuân thủ đăng ký khám bệnh cho thấy tỷ lệ đó còn cao hơn (44%) [24].
Sự bất thƣờng về điều hoà glucose trong suy tim không chỉ giới hạn với bệnh nhân bị bệnh đái tháo đƣờng mà gần đây số liệu đã gợi ý rằng sự suy giảm dung nạp glucose và kháng Insulin đã đƣợc lan rộng ở những bệnh nhân suy tim không bị bệnh tiểu đƣờng. Sự rối loạn điều hoà glucose cho thấy mối tƣơng quan với suy tim nặng và cho thấy nó là yếu tố nguy cơ độc lập của các kết quả đối kháng [39], [45], [50].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Những nhân tố chính dẫn đến sự phát triển của kháng Insulin là căng thẳng, tăng đƣờng huyết, tăng lipid máu, rối loạn bài tiết Cytokine và rối loạn hệ thống renin - angiotensin II, aldosterone và hệ thống thần kinh giao cảm. Ảnh hƣởng của việc kháng Insulin ở tim trầm trọng thêm bởi sự thay đổi trong chuyển hoá, nội tiết và Cytokine do kháng Insulin xảy ra trên toàn bộ cơ thể [36].
Do vậy, hiểu đƣợc cơ chế phân tử liên quan đến kháng Insulin ở bệnh nhân suy tim có thể giúp điều chế các loại thuốc mới dựa trên những cơ chế hiệu quả hơn để cải thiện cơ tim và sự kháng Insulin xẩy ra trên toàn bộ cơ thể.
Có mối liên hệ lớn giữa kháng Insulin và suy tim. Kháng Insulin dự đoán sự phát triển của bệnh suy tim trong một vài nghiên cứu lâm sàng. Mặc dù mối liên hệ giữa kháng Insulin tới suy tim có thể ảnh hƣởng tới những bệnh nhƣ tăng huyết áp, bệnh mạch vành, phát hiện bệnh suy tim còn liên quan đến bệnh tiểu đƣờng trong trƣờng hợp không mắc bệnh mạch vành và tăng huyết áp và liên quan đến bệnh béo phì trong trƣờng hợp không mắc bệnh tiểu đƣờng, cao huyết áp và bệnh mạch vành làm tăng giả thuyết kháng Insulin là nguyên nhân duy nhất ảnh hƣởng sâu sắc tới chức năng tim [22], [25], [51].
Mối liên hệ giữa kháng Insulin và rối loạn chức năng tim tìm thấy trong sự phát triển của kháng Insulin bởi cả yếu tố di truyền và môi trƣờng. Phát hiện suy tim cũng dự đoán sự phát triển của kháng Insulin và nguy cơ mắc bệnh tiểu đƣờng typ 2 là cao 18 - 22% mỗi 10 năm hơn trong điều trị cao huyết áp. 28% các bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh suy tim là những ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng trên 3 năm và trong rất nhiều bài phân tích suy tim xung huyết dự đoán khả năng mắc bệnh tiểu đƣờng typ 2. Bệnh nhân suy tim có thể mắc cả kháng Insulin ở tim cũng nhƣ kháng Insulin trên toàn bộ cơ thể [20], [21], [31].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn/