Đa số bệnh nhõn UTĐM khụng tỡm thấy nguyờn nhõn, tuy nhiờn một số
yếu tố nguy cơ đó được xỏc nhận rất quan trọng trong sự phỏt triển của UTĐM như: xơ húa đường mật nguyờn phỏt, sỏi gan, nang ống mật chủ, bệnh Caroli, nhiều u nhỳ trong đường mật, sỏn lỏ gan (Clonorchis sinnensis, opisthorchis viverrini, chất sinh ung thư của sỏn lỏ gan đó được tỡm ra là N- nitrosodimethlylamine), viờm gan C… Năm 1942, Sane và Maccalum lần đầu tiờn thụng bỏo liờn quan giữa sỏi gan và UTĐM, tiếp theo cú nhiều thụng bỏo cho thấy sự liờn quan chặt chẽ giữa hai bệnh này. Tỷ lệ bệnh nhõn UTĐMTG cú sỏi mật giao động từ 1,5-11%. Sỏi gan hiếm gặp ở cỏc nước phương Tõy nhưng rất phổ biến ở cỏc nước vựng Viễn Đụng. Tỷ lệ bệnh nhõn UTĐMTG cú
sỏi gan ởĐài Loan là 69%. Tại Nhật Bản tỷ lệ này giao động từ 5,7-17,5% và ở
Việt Nam là khoảng từ 15- 30% [ 15], [28], [37].
Phần lớn cỏc nghiờn cứu cho rằng: chất húa học sinh ra bởi sự kớch thớch cơ học của sỏi, tỡnh trạng ứ trệ dịch mật, nhiễm trựng đường mật dẫn
đến kết quả làm tăng sản khụng điển hỡnh của biểu mụ đường mật, cuối cựng là loạn sản rồi thành ung thư. Sỏi khụng sinh ra một cơ chất đơn độc sinh ung thư, vỡ một số bệnh nhõn sỏi bờn trỏi lại bị ung thư bờn gan phải. Túm lại UTĐM phỏt triển trờn bệnh nhõn cú sỏi là tổng hợp của nhiều yếu tố như: gen, dinh dưỡng, miễn dịch, mụi trường. Sự tăng sản khụng điển hỡnh và UTĐM là hậu quả của viờm nhiễm mạn tớnh của đường mật do viờm loột tỏi diễn biểu mụ đường mật gõy ra do sự cọ sỏt của sỏi vào đường mật và sự tỏi tạo của niờm mạc đường mật. Ngoài ra, sỏi gan cũn được cho là làm tăng tần suất di căn hạch [59], [91].