TSTTBS nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ gây dậy thì sớm giả cho trẻ nam và nam hóa ở trẻ nữ, lúc này thể lực và tâm lý đã có sự
thay đổi rõ rệt:
• Trẻ trai:
o Tăng tốc độ phát triển và sự trưởng thành của xương. Tuổi xương cao hơn tuổi thực, sự chênh lệch giữa tuổi xương và tuổi thực (BA/CA) cao nhất lúc 8 tuổi là 1.39 [39]; [59] ở thể mất muối. Ở thể nam hóa đơn thuần tỉ lệ này là 2,17 lúc trẻ 4 tuổi [39]; [59] .
o Cơ bắp phát triển
o Trẻ ngừng lớn lúc 8-10 tuổi, chiều cao cuối không quá 140- 155cm [1]; [ 61].
o Lông mu, lông nách có thể mọc
o Trứng cá, giọng trầm
o Dương vật, bìu, tuyến tiền liệt phát triển nhưng tinh hoàn kích thước nhỏ theo tuổi.
Trẻ Nguyễn Tú T - 12 tuổi
Thể NHĐT. Cao 144 cm
Cơ bắp phắt triển, trứng cá
Dương vật dài 8 cm, chu vi 8,5 cm.
Thể tích tinh hoàn 10 ml
• Trẻ gái:
o Âm vật to dài như dương vật
o Môi lớn và bé dính liền nhau trông như bìu
o Cơ quan sinh dục trong bình thường do không tiết hormon ức chế ống cận trung thận AMH (anti Mullerian hormone) vì thế ống này sẽ biệt hoá và phát triển thành vòi trứng, tử cung, một phần âm đạo [5]; [29].
o Vú kém phát triển và kinh nguyệt có thể không xuất hiện.
o Trẻ ngày càng lớn nhanh, nam hoá dần toàn cơ thể và bộ phận sinh dục ngoài. Chuyển giới hoàn toàn lúc 4- 5 tuổi [1]
o Tuổi xương lớn hơn tuổi thực. Tỉ lệ BA/CA cao nhất là 1,5 ở thể
nam hoá đơn thuần khi trẻ 7 tuổi, ở thể mất muối là 1,29 khi trẻ 8 tuổi [39]; [59]. Cũng giống trẻ trai, trẻ gái ngừng lớn lúc 8-10 tuổi, đạt chiều cao cuối 140 – 150 cm [1]; [ 61].
o Có thể có thay đổi về tâm sinh lý. Một số điều tra cho thấy các trẻ gái TSTTBS có biểu hiện nghịch như con trai hoặc thái độ
hiếu chiến. Ngoài ra cũng có những báo cáo về việc giảm hứng thú kết bạn với trẻ khác giới, giảm quan tâm với vai trò chăm sóc trẻ nhỏ, vai trò làm mẹ trong số các trẻ gái TSTTBS [63]
ĐỖTHỊH. Y - 15 tuổi Thể NHĐT
Vú chưa phát triển B1 Âm vật phìđại nhưdương vật Lông mu PH5
Cơbắp phát triển 46,XX
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng lên dậy thì ở trẻ TSTTBS:
Quá trình dậy thì nói chung chịu ảnh hưởng của các yếu tố như chế độ
dinh dưỡng, môi trường sống, chủng tộc, di truyền...Dậy thì ở trẻ TSTTBS ngoài những chi phối nói trên còn chịu tác động của các yếu tố riêng do đặc
điểm bệnh gây ra như sau:
• Tuổi chẩn đoán và thể bệnh là hai khía cạnh liên quan đến nhau và cùng có ảnh hưởng đến dậy thì. Thể NHĐT hay bị chẩn đoán muộn đặc biệt ở các trẻ nam do biểu hiện bệnh ở các trẻ này không rõ ràng. Trẻ
thường chỉ đi khám khi có các dấu hiệu như mọc lông sinh dục sớm, dương vật to nhanh, mọc trứng cá... do nồng độ androgen tăng cao gây ra. Chẩn đoán muộn làm cho việc kiểm soát nồng độ hormon khó khăn hơn, làm rối loạn quá trình dậy thì và ảnh hưởng đến chiều cao trưởng thành. Chiều cao tăng nhanh giai đoạn tiền dậy thì và chậm dần ở thời kỳ dậy thì dẫn đến chiều cao cuối sẽ thấp hơn các trẻ trong quần thể. Trái lại, thể MM nhìn chung được chẩn đoán sớm ở giai đoạn sơ sinh thậm chí rất sớm chỉ vài giờ sau sinh nhờ các triệu chứng rầm rộ của tình trạng mất nước, rối loạn điện giải, cơn suy thượng thận cấp. Nếu quá trình điều trị được kiểm soát tốt dậy thì ở các trẻ này hoàn toàn có thể bình thường.
• Thời gian điều trị nói chung, thời gian điều trị trước dậy thì nói riêng và tuân thủ điều trị là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dậy thì. Không
được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ dậy thì thực sự thường không xuất hiện đặc biệt ở trẻ nữ. Các quan sát cho thấy tuyến vú không hoặc kém phát triển, chậm có kinh nguyệt hoặc vô kinh hay gặp ở các trẻ
này. Nồng độ androgen vỏ thượng thận tăng cao ức chế hoạt động trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục gây dậy thì muộn. Ở các trẻ nam không tuân thủ điều trị, kiểm soát điều trị không tốt sẽ dẫn đến tinh
hoàn kém phát triển và có kích thước nhỏ hơn so với tuổi. Dậy thì sẽ
chỉ khởi phát khi được điều trịđầy đủ, thích hợp.
• Thuốc điều trịđược xem là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến phát triển chiều cao của trẻ. Các thuốc có tác động mạnh và thời gian bán hủy kéo dài như Prednisolon, Dexamethason được khuyến cáo sử dụng khi bệnh nhân đã ngừng tăng trưởng. Các phân tích cho thấy nồng độ
cao các chất này ức chế bài tiết hormon tăng trưởng do vậy làm giảm chiều cao cuối của bệnh nhân.
1.3.4. Nghiên cứu trên thế giới và trong nước về dậy thì ở trẻ TSTTBS:
1.3.4.1.Trên thế giới:
• Trẻ trai:
o Tuổi dậy thì:
Nghiên cứu tại Đức, Mỹ cho thấy trẻ bước vào dậy thì sớm hơn so với trẻ khoẻ mạnh (10,3 ở Đức và 9,2 đến 10,7 ở Mỹ) [70]; [71] trong khi ở Hà Lan thời điểm bắt đầu dậy thì không có sự
khác biệt đáng kể [46]; [ 59]. o Chiều cao cuối: Giảm so với các trẻ bình thường -1,63 đến - 0,57 SD [36]; [39]; [46]; [52]; [70]; [71]. • Trẻ gái: o Tuổi dậy thì:
Nghiên cứu tại Đức và Hà Lan cho thấy thời gian bắt đầu dậy thì trong giới hạn bình thường là 10,3 +/- 1,5 và 10,6 +/- 0,84 đối với thể mất muối, là 9,8 +/- 1.9 ở thể nam hoá đơn thuần [46]; [59]; [71]. Tuy nhiên theo nghiên cứu tại Mỹ và Hy Lạp, các tác giả cho rằng trẻ TSTTBS bước vào dậy thì sớm hơn so với trẻ bình thường. Theo thứ tự tại Mỹ và Hy Lạp là 9,3 +/- 1,7 và 9,9 +/- 0,7 ở thể mất muối, là 8,6 +/- 1,6 và 8,9 +/- 1,4 với thể nam hoá đơn thuần, là
8,5 +/- 1,3 và 10,6 +/- 1 với thể không cổ điển [52]; [70]. Tuổi hành kinh lần đầu không khác biệt đáng kể với nhóm trẻ bình thường từ 12,5 đến 13,9 tuổi [46]; [52]; [58]; [ 59]; [70]; [71].
o Chiều cao cuối:
Gống như các trẻ trai TSTTBS, chiều cao cuối của các trẻ gái cũng giảm hơn so với trẻ bình thường với SDS trung bình từ -1,4
đến -0,61 ở các thể lâm sàng khác nhau. Số liệu này cũng tương tự như kết quả theo dõi từ năm 1977 đến năm 1998 trên 204 bệnh nhân TSTTBS ở 18 nghiên cứu khác nhau là -1,24 [25]. Trong
đó, mức giảm nhiều nhất theo thứ tự là NHĐT < MM < KCĐ. 1.3.4.2. Việt Nam:
Năm 1991, Nguyễn Thu Nhạn và cộng sự đã tổng kết số bệnh nhân TSTTBS từ năm 1981-1990 cho thấy TSTTBS chiếm tỉ lệ 1,9 % tổng số bệnh nhân nội tiết [17].
Năm 1994, Nguyễn Thu Nhạn và cộng sự tổng kết các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân TSTTBS điều trị tại bệnh viện Nhi Trung
Ương từ năm 1976-1993 [18].
Năm 1996, Nguyễn Thị Phượng đã nghiên cứu tính di truyền của bệnh và cho thấy đây là bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [19].
Năm 2000, Võ Thị Kim Huệ hoàn thành luận án tiến sĩ với đề tài “ Góp phần nghiên cứu chẩn đoán và điều trị TSTTBS do thiếu enzym 21 hydroxylase ở trẻ em” đưa ra các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa có giá trị
chẩn đoán sớm, chẩn đoán xác định bệnh [9].
Năm 2001, Thái Thiên Nam nghiên cứu phát hiện đột biến gen ở bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 21-OH và thành viên gia đình [16].
Năm 2002, Lê Minh Châu làm luận văn thạc sỹ về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh TSTTBS ở giai đoạn sơ sinh [4].
Năm 2004, Trần Quốc Khánh nghiên cứu đề tài nhận thức của bố mẹ
bệnh nhân và bệnh nhân về bệnh TSTTBS. Kết quả cho thấy hành vi không tuân thủđiều trị của bệnh nhân chiếm tỉ lệ 22,64% [11].
Cùng năm 2004, Nguyễn Thị Ngọc Lan trong luận văn thạc sỹ đánh giá kết quả điều trị bệnh TSTTBS trong 10 năm 1993-2002 tại Bệnh viện Nhi Trung Ương. Một trong các kết luận mà luận văn đưa ra là nồng độ
testosteron giảm 2,4 đến 5 lần ở những bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt và đây là xét nghiệm có giá trị trong theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân TSTTBS [15].
Năm 2006, Trần Khiêm Hảo nghiên cứu xác định một số đột biến gen CYP 21 gây bệnh TSTTBS thể thiếu enzym 21-OH và phát hiện người lành mang bệnh [7].
Năm 2008, Nguyễn Thúy Giang nghiên cứu phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở 124 trẻ TSTTBS đang điều trị tại bệnh viện Nhi Trung
Ương. Tác giả đưa ra kết luận phát triển thể chất tốt chiếm 64,5%, chẩn đoán trước 1 tuổi, tuân thủđiều trị kết quả điều trị tốt hơn [6].
Hiện nay, chưa có nghiên cứu nào về dậy thì thực sự ở bệnh nhân TSTTBS: thời gian bắt đầu dậy thì, sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ
phát, phát triển thể chất, đỉnh tăng trưởng trong giai đoạn dậy thì cũng như
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU