Để định hướng ứng dụng của các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số dẫn xuất benzođiazepin tại Phòng nghiên cứu vi sinh, Bệnh viện 19-8 Bộ Công an:
Nồng độ chất thử nghiệm: 2mg/5ml DMF (Đimetylfomamit).
Chủng loại khuẩn: Trực khuẩn Gr(-): Escherichia coli (E.c). Cầu khuẩn Gr(+): Staphylococus epidermidis(S.e). Nấm men: Candida Albicans (C.a).
Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo độ lớn của đường kính vòng tròn vô khuẩn (theo mm). Kết quả được giới thiệu ở Bảng 3.5.
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin Hợp chất S. e. (Gr +) E. c. (Gr -) C. a. (Nấm men) 100 l 150 l 100 l 150 l 100 l 150 l I 17 25 17 24 17 20 II 20 24 20 22 15 17 IV 18 25 20 22 23 25 V 20 25 16 20 15 17 VI 15 20 17 21 15 17
Nhìn vào bảng 3.5 ta thấy các hợp chất benzođiazepin tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm tương đối tốt, chúng đều có hoạt tính với chủng (Gr +) và chủng (Gr –) cũng như nấm men.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
KẾT LUẬN
1. Xuất phát từ resoxinol, axit axetic và ZnCl2 đã tổng hợp được 2,4- đihiđroxiaxetophenon, mà từ hợp chất này sau khi thực hiện phản ứng đóng vòng với etylaxetoaxetat với xúc tác AlCl3 khan đã tổng hợp được 6-axetyl-5- hiđroxi-4-metylcumarin.
2. Từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin bằng phản ứng ngưng tụ với các anđehit thơm đã nhận được 9 xeton ,- không no.
3. Xuất phát từ các xeton ,- không no này đã tổng hợp được 07 hợp chất benzođiazepin và 07 hợp chất benzothiazepin chưa thấy mô tả trong các tài liệu tham khảo.
4. Đã thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 6 hợp chất benzođiazepin tổng hợp được cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn và chống nấm tương đối tốt với các chủng đem thử.
5. Cấu tạo các 14 sản phẩm tổng hợp được đã được xác định nhờ các dữ liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN CỦA TÁC GIẢ
1. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Hồng Huấn (2012),
“Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’- metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”, Báo cáo khoa học tại Hội thảo Hóa dược toàn quốc năm 2012; Tạp chí Hóa học , Tập 50(5A), tr.131-135.
2. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hồng Huấn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư (2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’- metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học đã nhận đăng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ trong nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất bản Giáo dục, Hà Nội
2. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn
Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên. Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22,
(2009).
3. Phạm văn Hoan, Vũ Quốc Trung, Bạch Thị Tâm (2009), Phân tích
phổ NMR của một số phân tử pinazolin, Tạp chí Hóa học, T.47, số 2A, Tr.537-542.
4. Nguyễn Ngọc Thanh, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường Đại học Sư
phạm Hà Nội, Hà Nội
5. Phan Tống Sơn, Trần Quốc sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ sở Hóa học hữu cơ, tập II, Nhà suất bản Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội.
6. Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học các hợp chất dị vòng, nhà suất bản Giáo dục, Hà Nội.
7. Nguyễn Minh Thảo (1994), Luận án tiến sỹ khoa học Hóa học, Trường Đại học Tổng hợp Hà Nội, Hà Nội.
8. Nguyễn Minh Thảo (2007), Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của một số ,- không no có chứa nhân dị vòng: Idol, furan, cumarin, quinolin, Báo cáo kết quả thực hiện đề tài trọng điểm cấp Đại học Quốc gia hà Nội. Hà Nội.
9. Nguyễn Quyết Tiến, Petnehazy Imre (2001), Tổng hợp một số hợp
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
trình khoa học và Công nghệ Hóa Hữu cơ Toàn quốc lần thứ hai,
tr.97-99
10. Thái Doãn Tĩnh (1999), Giáo trình cơ sở Lí thuyết Hóa học Hữu cơ
Nhà xuất bản Khoa học $ Kỹ thuật, Hà Nội.
11. Nguyễn Đình Triệu (2001), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong Hóa học, NXB ĐHQGHN.
12. Nguyễn Văn Vinh (2007), Góp phần nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số dẫn xuất axetylcumarin, Luận văn thạc sỹ Khoa học Hóa học, Trường Đại học KHTN-ĐHQGHN, Hà Nội, trang 29-33.
13. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên. Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22, (2009).
TIẾNG ANH
14. Ahn J. H and et al (2004), synthesis and DP-IV inhibition of cyano- pyrazoline derivartives as potent anti-dianbetic agents,
Biorg.Med.Chem. Lett. 14.4461-4465.
15. Abdel Wahab SI, Abdul AB, Alazubairi AS, Mohamed Elhassan M, Mohan S (2009). In vitro ultramorphological assessment of
apoptopsis induced.j. Biomed. Biotechnol. 2009: 769568.
16. Alcalde E., Pérez-Garcia L., Dinarés I., Frigola J (1991), An efficient synthesis of 2-vinylbenzenzimidazole from 1-(2(benzimidazol-2- ylethyl)pyridinium salts using an anion-exchange resin, J. Org. Chem., 56, 6516-6521.
17. Alcido A., and et al (2004), Microwave-Accelerated Epoxidation of
,–Unsaturated Letones with Urea-Hydrogen peroxide, Letters in Organic Chemistry, 47-49.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
18. Allred G. Dliebeskind L. S (2006) Copper-mediated Cross-Coupling of oranostannanes whit Oranic Iodides at or Below Room – Temperature, J. A. Chem. Soc., Vol 118, pp.2748-2749.
19. Amin G.C., and shah N. M (1948) 2,5-dihidroaxetophenone,
Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, pp.280-282, (1955).
20. Bansal E., Srivatsava V. M., Kumar A. (2001), Synthesis and anti- inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-(–aminonapthyl)- 2-pyranolines and –(substitute daminoethyl)amidonaphthalenes, Eur. J. Med. 36,81-92.
21. Batta A. E., and et al, (2007), Wittig Reactions in Water Media Employing Stabilized Ylides with Aldehydes. Synthesis of ,– Unsaturated Esters from Mixing Aldehydes ,– Bromoesters, and Ph3P in Aqueous NaHCO3, J. Org. Chem., 72,5244-5259.
22. Boruah R. C., Skibo E. B. (1993), A Mechanistic study of 2- vinylbenzimidazole formation from 2–(2’-haloethyl)benzimidazoles. Synthesis of highly electron-rich vynylic compounds by general base and psecific acid-general base catalysis, J. Org. Chem., 58, 7797- 7803.
23. Braccio M. D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E. (2001), Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5- benzodiazepine derivatives as nevitrapine analogues, Eur. J. Med. Chem.,
36,395-949.
24. Braccio M. D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura
M., Marongiu M.E., Eur. J. Med. Chem., 36, 935-949, 2001.
25. Brower W.G., Ferlauer E.E., and Bell A.R., (1990), US Pat, 4, 979, Chem abstr, 114, 185539w, (1991).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
26. Buckle D.R., Pinto.I.L. (1991), Comprehensive Organic Synthesis, Vol.7, pp.128-135
27. Buckle D.R., Pinto.I.L. (1991), Comprehensive Organic Synthesis,
Vol.7, pp.119-129
28. budziszbE(2004), phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 179, 2131.
29. Bye A., King H. K. (1970), The biosynthesis of 4-hidroxycumarin and dicumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius, Biochemical Juornal 117,237-245.
30. Chebanov V. A., Desenko S. M., and Gurley T. W. (2008), Azaheterocycles based on ,–unsaturated carbonyls, Springer- Verlag Berlin heidelbeg, pp.71-74.
31. Chen L., and Li. C. J. (2004), A Remarkably Efficient Coupling of acid Cholrides with Alkynes in Wwater, Org. Lett., 6,3151.
32. Chen Y.L., Lu C. M., Lee S. J., Kuo D. H., Chen I. L., Wang T.C., Tzeng C.C. (2005), Synthesis, antiproliferative, and vasorrelaxing evaluations of coumarin ,–methylene--butyrolactones. Bioorganic & Medicial Chemistry, 13(20), 5710-5716.
33. Chuan- Ji Yu and Chen-Jiang Liu (2009), Conjugate Addition of Indoles to ,–Unsaturated Ketones Using a Bronted Acid Ionic Liquid as ab Efficient Catalyst, Moleculer, 14(9), 3222-3228.
34. Costantino, L.; rastelli, G.; gamberini, M. C.; Vinson, J. A.; Bose, P.; Iannone, A.; Staffieri, M,; Antolini, L.; Corso, A. D.; Mura, U.; Albasini, A. (1999), 1-benzopyran-4-one antioxidants as aldose reductase inhibitors. J. Med. Chem, 42, 1881-1893.
35. Creaven B. S., Egan D. A., Kavanagh K., Mc Cann M., Noble. A., Thati B., Walsh. M. (2006), Synthesis, characterization and
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
antimicrobial activity of a series of substituted coumarin-3- carboxylatosilver(I) complexes, Inorganica Chimica Acta., Vol 359, pp.3976-3984.
36. Curti C., Gellis. A., and vanelle P. (2007), Synthesis of ,– Unsaturated Ketones as Chalcone Analogues via SRN1 Mechaism,
Molecules, 12, 797-804.
37. Dasgupta et al. (1969), coumarins and related compounds-VII: A direct synthesis of dihydrolapachennole, Tetrahedron., Vol.25, pp.4207-4209.
38. Del Hfazza D., Hinecke M. G. (1981), Reaction of ,– unsaturated ketones with hydrogen sulfide-Oxo sulfides or tetrahydrothiopyranols? J. Or. Chem, 46, 128-134.
39. Desai R. D., Hamid S. A. (1937), Synthesis 2-methyl-6-ethyl-7- hydroxy-chromone and its derivatives, Indian Acad. Sci., 6A, 287. 40. Donelly et al (1968), Dalbergia Species-VI: The occurrence of
melannein in the genus dalbergia, Tetrahedron, Vol.24, pp.2617- 2622.
41. Duntitz J. D. (1957), The crystal structures of copper dipyridine dichloride and the violet form of cobalt dipyridine dichloride, Acta Cryst., 10, 307.
42. Eddarir S., Cotelle N., Bakkour Y., and Rolando C. (2003), An efficient synthesis of chalcones based on the Suzuki reaction,
Tetrahedron Letters, .Vol. 44, pp. 5359-5363.
43. Eugene H. Woodruff., (1994), 4-methylcoumatin, Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.581(1995); Vol.24p.69.
44. Franca Bigi et al (1999), Montmorillonite KSF as an Inorganic, Water Stable, and Reusable Catalyst for the Knoevenagel Syntheesis
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
of coumarin-3-carboxylic Acids, J. Org. Chem., Vol.64, pp. 1033- 1035.
45. Ganguly A. K., Kaur S., Mahata P. K., Biswas D., Pramanik B. N., Chan T. M (2005), Synthesis and properties of 3-acyl--pyrones, a novel class of flavones and chromones, Tetrahedron Lett. 46, 4119. 46. Gu Y., Zhang J., Duan Z., Deng G. (2005), Pechmann Reaction in
Non-Chloroaluminate Acidic Ionic Liquids ander Solvent-Free Conditions, Adv. Synth. Catal., 347, 512-516.
47. Gupta R., Gupta N., and Jain A. (2010), Improved synthesis of chalcones and pyrazolines under altrasonic irradiation, Indian Juornal of Chemistry, Vol. 49B, pp.351-355.
48. Hamdi N., Saoud M., Romesosa A., Hassen R. B. (2008), Synthesis, Spectroscopic and Antibacterial Invertigations of New Hydroxy Ethers and Heterocyclic Coumarin Derivatives, J.Heterocyclic, 45, 1835-1841.
49. Harborne J. B, Wiliams C. A (2010), Advances in flavonoid research since 1992, Phytochemistry, 55, 481.
50. Haris R.C., and Stralay J. M (1974), US. Patt 1,537,757, Chem, Abstr., 73,100054w, (1986).
51. Harris, R.C.; Straley, J.M., U.S. Patent 1537757,. 1968;
[Chem. Abstr. 1970, 73, 100054].
52. Hasimoto S., Komesima N., Koga K. (1979), Asymmetric Diels- Ander reaction catalysed by chiral alkoxyaluminium dichorid, J. Chem. Soc, Chem. Commun, pp. 437-438.
53. Holla B. S., Mahalinga M., Poojary B., Ashock M., and Asberali P.M. (2006), Synthesis os pyzazolines promosted by Amberlyst-1,5- catalyst, Indian Juornal of Chemistry, Vol.45B,pp.568-571.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
54. Holla B. S., Asberali P.M., Shivananda M.K., (2000), Studies on arylfuran derivatives: Part. X. Synthesis and antibacterial properties of arylfuryl-2
-pyrazolines, Farmaco, 55, 256.
55. Ji S. J., Takahashi E., Takahashi T.T., and Horiuchi C.A. (1999), Synthesis of ,–Unsaturated ketone from ,-iodo ketone using photoirradiation, Tetrahedron Letters, Vol.40, Issue 52, pp.9263- 9266.
56. Iohn et al (1961), Notes. Use of Cation Exchanger Resins in Organic Reaction. I. The Von Pechmann Reaction, J, Org. Chem., Vol 26, pp.240-242.
57. Jung. J. C., Min. J. P., Park O. S. (2001), A highly practical route to 2-methylchromones from 2-axetoxybenzoic acids, Synth. Commun.,
31,1387.
58. KalininA. V., Silva A. J. M., Lopes C. C., Lopes R. S. C., Snieclus V. (1998), Directed ortho metalation-cross coupling linhks. Carbamoyl rendition of the baker-venkataraman rearrangement. Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarin, tetrahedron, Lett., 39, 4995-4998.
59. Kamble R. R, Subha B. S., Bhadregowda D. G. (2008), Expedition synthesis of 1,3,4-oxadiazole derivatives via sydnones, J. Serb. Chem. Soc. 73, 131-138.
60. Karthikeyan M.S., Holla B.S., Kumari N.S., (2007), Synthesis and antimicrobial studies on novel chloro-fluorine containing hydroxy pyrazolines, Eur. J. Med. Chem. 42,30-36.
61. Kartz L.E., and Gay W.A., (1982), US Pat, 4, 352806; Chem Abstr,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
62. khandekar A.C., Khadilkar M. M. (2002), Pechmann Reachtion in chloroaluminate Ionic Liquid, Synlett, 152.
63. Kimura, M.; Hosaka, K. (1987), Kokait Takai Tokkyo, IP 85-214584 19850930; Chem. Abstr., 107, 236511, (1987).
64. Klemm L. H., Bauer G. M., (1958)., The Reformatsky Reaction in Syntheses of , -diarylalkanoic Acids and Related Compuounds.,
J. Org. Chem. 23, 344.
65. Kloch Kove I.N., and Anis’kov A.A (2009), Intramnolecular heterocyclization of ,-unsaturated ketone thiosemicarbarzones,
Rus. J. Org. Chem., Vol.45,N0.1,146-150.
66. Koening T. M., Daeuble J. F., Brestenky D. M., Stryker J. M. (1990), Conjugate reduction of plifunctionl ,-unsaturated carbonyl compounds using [(Ph3P)CuH]6 . Compatibility with
halogen, sulfonate, and -oxygen and sufur substituents,
Tetrahedron Lett, Vol.31,pp.3237.
67. Lacova M., Loos D., Furdik M., Matulova M., and E1-Shaaer H.M. (1998), Synthesis anf Reactions of New 4-Oxo-4H-benzopyran-3- carboxaldehydes ContainingHydroxy Group or 2-oxopyran Cycles,
Molecules, N0 3(6), pp.149-158.
68. Levái A. (2005), Synthesis or chlorinated 3,5-diaryl-2-pyrazolines by the reaction of chlorohalcones with hydrazines, Arkivoc ix, 344.
69. Levái A. Toth G. Szolloky A (1982), Synthesis of chromeno, 1- thiochromeno-and related benzothiazepines, Stud. Org. Chem. (Amsterdam), Vol Date (1981), 11 (Flavonoids Bioflavonoids), 41- 47.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
70. Li J.T., Zang X.H., Lin Z. P (2007), An inproved synthesis of 1,3,5- triaryl-2-pyrazolines in axetic acid aqueous solution under ultrasound irradiation, Beilstein. J. Org. Chem. Vol.3,pp. 1.
71. Liang B., Huang M., You Z., Xiong Z., Lu K., Fathi R., Chen. J., Yang Z. (2005), Pd-catalyzed Copper-Free Carbonylative Sonogashira Reaction of Aryl Iodides with Ankynes for synthesis os Ankynyl Ketones and Flavones by Usinh Water as a Solvent, J. Org> Chem., 70, 6097-6100.
72. Luche J. L (1978), Lanthanides in oganic chemistry. 1. Selective 1,2 reductions of conjugated ketones, J. Am. Soc., 100(7); 2226-2227.
73. Madkour H. M. F (1993), reactions with 2-methyl-8-phenyl- benzopiran-4-one anf Its derivatives., Rev. Roum. Chim., 38, 1117- 1125.
74. Magdy A. I, Tarik E. A, Youssef A. A, and yassin A. G, (2001), Synthesis and chemical reactivity of 2-methylchromones, Arkivoc, (i)
98-135.
75. Mahoney W.S., Brestenky M. M., Stryker J. M. (1998), Selective hydride-madiated conjugate reduction of ,-unsaturated carbonyl compounds using [(Ph3P)CuH]6 , J. Am. Chem. Soc., 110,291.
76. Makarova N. V., Zemtsova M. N., and Moiseev I. K. (2003), Synthesis of heterocyclic Compounds trom -Aminovinyl Ketones of the Adamantane Series pp. 613-615(3), Chemmistry of Heterocyclic Compounds, Vol.39,N0.5.
77. Maleki B., Azarifar D., Moghaddam M. K., Hojati S. F., Gholizade M.H, and Salehabadi H. (2009), Synthesis and characterization of a series of -1,3,5-trisubsituted-2-pyrazolines derivatives using
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
methanoic acid under thermal condition, J. Serb. Chem. Soc. 74(12) 1371-1376.
78. Manaev V. P., and Vais A. L. (1995), New method for the synthesis of 2 -aminopyrimidines, Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Vol.11, N0.11, pp.1322-1326.
79. Manna F., Chimenti F., Fioravanti R., Bolasco A., Secsi D., Chimenti P., Ferlini C., and Scambia G., (2005), Synthesis of some pyrazole derivatives and preliminary in vestigation of their affinity binding to P-glycoprotein, Biorg. Med. Chem. Lett, 15, 4632-4635.
80. Martinez-Utnilla R., Marianda M. A. (1981), Photochemistry of 5- aryl-2(3H)-furanones. A new route to the synthesis of chromones,
Tetrahedron, 37,2111.
81. Matsushima A., Oda M., Kawachi Y. (1989), Quinolizenes and lodolizines. Part 16. Synthesis of pyrrolo[3,2,1-ij] quinolin-4-
ones with Porential Fungicidal Activity, I. Heteocyclic. Chem., 26,
[1555-1560 .]
82. McClure J. Ư., Harborne J. B., Mabry T. J., Marbry H. (1975), The Flavonoids Eds, Chpman and Hall: London, p.970.
83. Merlzzi V., Hargrave K. D., Labadia M., Grozinger K., Skoog
M., Wu J. C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S., Science, 250, 1411-
1413, 1990.
84. Merlzzi V., Eckner K. D., Labadia M., Grozinger K., Skoong M., Wu L. C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S. (1990), Inhibition of HIV-1 replication by a nonnucleoside reverse transciptase inhibitor. Science,
250, 1411-1413.
85. Nagakawa K., Hanbara H., Matsushita K. (1998), 1-butyl Lithioacetate on -ortho-Hydroxyphenones Providing 2-
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
methylchloromones, an Easy Access to Khenllin Heterocycles, 27, 1159.
86. Nakamura Y., and et al (2004), A tropical ginger sesquiterpene, activates phase II drug metabolizing enzymes. FEBS Lett., 272(1-3): 245-250.
87. Nixon N. S., Scheimann F. (1993), Heterocyclic syntheses with