one (6)
0,44 g hợp chất (5) được thêm vào 10ml THF, 5ml MeOH, 1ml H2O2 50% và 1ml NaOH/MeOH bão hòa trong bầu khí trơ. Giữ nhiệt độ phản ứng ở 400
C trong khoảng thời gian 23 tiếng. Kiểm tra SKBM nhận thấy hết chất đầu nên dừng phản ứng. Loại kiệt dung môi dưới áp suất giảm , thêm nước đá vào hỗn hợp phản ứng, tủa tách ra. Lọc rửa kết tủa bằng nước đến pH=7 và sấy khô, kết tinh lại bằng aceton nhiều lần thu được 0,42g sản phẩm (6). Hiệu suất, các đặc trưng hóa-lí và phổ được tóm tắt trong Bảng 2. 1.
3. 6. Tổng hợp 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-16α,17α-epoxy-20,20-dimetyl acetal-21-hydroxy- pregn-5-en (7)
0,1 g hợp chất (6) được thêm vào 2 ml MeOH/KOH 4N và 0,272 g PhI(OAc)2 . Duy trì nhiệt độ phản ứng dưới 200C trong khoảng thời gian 48giờ. Kiểm tra SKBM nhận thấy hết chất đầu và phía trên vết sản phẩm có 2 vết sản phẩm phụ. Dừng phản ứng và xử lí. Loại dung môi dưới áp suất giảm, làm lạnh và
chiết bằng CHCl3. Dịch CHCl3 chiết sản phẩm được rửa nhiều lần bằng nước để loại kiềm và tác nhân dư. Làm khan dịch chiết CHCl3. Tiến hành tách cột với các hệ dung môi hexan: aceton các tỉ lệ: 10: 0,5 và 10:1. 0,057 g sản phẩm (7) thu được từ hệ dung môi 10:1. Hiệu suất, các đặc trưng hóa-lí và phổ được tóm tắt trong Bảng 2. 1.
3. 7. Tổng hợp 16α,17α-epoxy-21-hydroxy –pregn-4-en- 3,20-dion ( 8 )
0,01 g hợp chất (7) được hòa tan trong 0,5ml aceton và 0,005g PTSA, hỗn hợp trở lên trong suốt. Khuấy đảo ở nhiệt độ dưới 200C trong khoảng thời gian 2 giờ. Kiểm tra trên SKBM nhận thấy hết chất đầu, và chỉ có 1 vệt sản phẩm hiện UV. Dừng phản ứng và xử lí. Loại dung môi dưới áp suất giảm và chiết bằng CHCl3. Rửa dịch chiết CHCl3 bằng nước đến pH=7. Làm khan dịch chiết CHCl3
62
và loại hết dung môi dưới áp suất giảm, dùng than hoạt tính để loại màu. Kết tinh lại bằng EtOAc thu được 0,0065g sản phẩm (8). Hiệu suất, các đặc trưng hóa-lí và phổ được tóm tắt trong Bảng 2. 1.
3. 8. Tổng hợp 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)- 17α-hydroxy -pregn-5-en- - 20-one (10)
0,1332 g hợp chất (3) được thêm vào 0,1332ml vinyletylete , 0,0026g PTSA và 1,2 ml THF trong bầu khí trơ. Phản ứng được duy trì ở nhiệt độ phòng trong khoảng thời gian 45 phút đến 1 giờ. Thêm vào hỗn hợp phản ứng 0,0033ml trietylamin và hạ nhiệt độ phản ứng xuống -150C. Sau đó thêm dần 0,4ml CH3MgBr 3M trong etylete và nâng dần nhiệt độ đến nhiệt độ phòng, duy trì trong khoảng thời gian 6 giờ. Kiểm tra SKBM nhận thấy phản ứng chưa xảy ra. Nâng nhiệt độ phản ứng đến các nhiệt độ 400C, 650C và ở mỗi nhiệt độ duy trì trong khoảng thời gian 6 giờ. Phản ứng không xảy ra.
3. 9. Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en ( 11)
Hòa tan 0,05 g hợp chất (6) trong 0,45ml CH2Cl2, thêm vào 0,45 ml etylenglicol và 0,25 ml trietylorthorformat và 0,0034 g PTSA. Hỗn hợp phản ứng được khuấy đảo ở nhiệt độ phòng trong khoảng thời gian 6 giờ. Kiểm tra SKBM nhận thấy hết chất đầu và chỉ có 1 vết sản phẩm phụ rất mờ ở trên sản phẩm chính. Dừng phản ứng. Thêm vào 0,003 ml trietyamin và chiết sản phẩm bằng CHCl3. Rửa dịch chiết CHCl3 nhiều lần bằng nước đến pH=7, làm khan dịch chiết bằng Na2SO4. Loại dung môi dưới áp suất giảm thu được cặn rắn. Cặn rắn được rửa bằng EtOAc lạnh thu được 0,042 g sản phẩm (11). Hiệu suất, các đặc trưng hóa-lí và phổ được tóm tắt trong Bảng 2. 1.
3. 10. Nghiên cứu phản ứng của 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy- pregn-5-en ( 11) với CH3MgBr
0,2ml dung dịch CH3MgBr 3M trong etylete được làm lạnh xuống 00C trong bầu khí trơ trong khoảng thời gian 15 phút. Loại dung môi dưới áp suất giảm. Thêm vào CH3MgBr 0,15 ml THF và 0,023 g hợp chất (11) trong bầu khí trơ ở nhiệt độ phòng. Nhiệt độ phản ứng được nâng dần lên khoảng nhiệt độ 65÷700C, sau đó duy trì trong khoảng thời gian 39 giờ và 0,1 ml THF liên tục được thêm vào
63
sau 2 giờ phản ứng. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 00C. Thêm vào hỗn hợp phản ứng dung dịch NH4Cl bão hòa, lạnh đến pH=7 và chiết bằng CHCl3. Dịch CHCl3 chiết sản phẩm được làm khan bằng Na2SO4. Loại dung môi bằng áp suất giảm. Tiến hành chạy cột bằng hệ dung môi hexan-aceton với các tỉ lệ 10:0; 10: 0,2; 10: 0,5. Sản phẩm chính thu được từ hệ dung môi 10: 0,2. Điểm nóng chảy, Rf
, phổ 1H-NMR của sản phẩm tương tự hợp chất (11) chứng tỏ không nhận được hợp chất (12) mong đợi.
64
KẾT LUẬN
1. Đã nghiên cứu thành công phương pháp cyanhidrin ứng dụng tổng hợp mạch bên pregnan từ AD (1), nhận được hợp chất 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)- pregn-5, 16(17)-dien-20-one (5) đạt hiệu suất trung bình 77 % /giai đoạn.
2. Đã nghiên cứu thành công phản ứng sử dụng phương pháp dùng hệ oxi hóa PhI(OAc)2 /KOH/MeOH tạo mạch bên corticoid từ 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-pregn-5, 16(17)-dien-20-one (5), nhận được 16α,17α-epoxy-21-hydroxy – pregn-4-en- 3,20-dion (8).
3. Đã nghiên cứu phản ứng ankyl hóa tạo mạch bên pregnan từ 17α-hydroxy-3,3 -(2,2-dimetyl propylen dioxy)-androst-5 -en-17β-carbonitril (3) và phản ứng tổng hợp chọn lựa lập thể tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan từ 3,20-bis-(1,2- etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en ( 11) với CH3MgBr. Nhưng các phản ứng không xảy ra.
4. Đã tổng hợp được 8 hợp chất: 17α-hydroxy-17β-cyan-androst-4-en-3-on (2) hiệu suất 84%; 17α-hydroxy-3,3 (2,2-dimetyl propylen dioxy)- androst-5 -en-17β- carbonitril (3) hiệu suất 84%; 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-17-cyan-androst-5 ,16(17)-dien (4) hiệu suất 70%; 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-pregn-5, 16(17)- dien-20-one (5) hiệu suất 70%; 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-16α,17α-epoxy- pregn-5-en-20-one (6) hiệu suất 91%; 3,3-(2,2-dimetyl propylen dioxy)-16α,17α- epoxy-20,20-dimetyl acetal-21-hydroxy- pregn-5-en (7) hiệu suất 50%, 16α,17α- epoxy-21-hydroxy–pregn-4-en- 3,20-dion (8) hiệu suất 85,5%; 3,20-bis-(1,2- etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en (11) hiệu suất 80%.
5. Tiến trình các phản ứng và cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng SKBM, các phổ IR và 1H-NMR.
65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Thị Diệp, (2003), “ Luận văn Thạc sĩ ’’. 2. Lưu Đức Huy, (1992), “Luận án TS. Matxcơva”.
3. Lưu Đức Huy, (2001), “Báo cáo toàn văn Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá Hữucơ toàn quốc , lần thứ hai Hà Nội”, tr 249- 254.
4. Lưu Đức Huy , (2002), Tạp chí Dược học, số 317, tr 23.
5. Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp, (2000), Tạp chí Hoá học, 38(2), tr 40. 6 Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp, (2000), Tạp chí Hoá học , 43(1), tr 77-80. 7. Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp, (2002), J.Advanced in Natural Sciences. 8. Lưu Đức Huy, Lê Thị Duyên, (2000), Tạp chí Hoá học, 38(1), tr 43. 9. Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Hương , (2001), Tạp chí Hoá học, 39(4), tr 78.
10. Từ Minh Koóng , (2007), Tạp chí Dược Học, 337, tr.39.
TIẾNG ANH
11. Batist J. N. M., Barendse Nicholas C. M. E., Marx A. F. , (1990), Steroids, 5.5, pp.
109.
12. Batist J. N. M., Slobbe A. F. M., Marx A. F. , (1989), Steroids, 54, pp. 321. 13. Bergstrom C. G., Dodson R. M. , (1961), Chem. and Ind., (38), pp. 1530. 14. Beumel O. F., Harris F. F. , (1963), J. Org. Chem., 28(10), pp. 2775.
15. B-T. Groebel, D. Eebach, (1977), “Umpolung of reactivity of Cabonyl Compounds
through Sulfur-Containing reagents”, Synthesis, pp. 357-367.
16. C. Pérez , A.Falero , H. Luu Duc , Y.Balcinde , (2006), J Ind Microbiol
Biotachnol.
148, pp.719-723.
17. Danishefsky S., Nagasawa K: Wang N., (1975), J. Org. Chem. 40 (13), p. 1989-1990
66
19. Daniewski A. R., Wojciechowska W., (1982), “Synthesis of corticoid side chain”, J.
Org. Chem.47(15), pp 2993-2995.
20. Ereoli A., Ruggieri P. (1953), J. Amer. Chem. Soc, 75(3), pp. 650.
21. E. S Rothman, T. Perlstein, M. E. Wall, (1960), J. Org. Chem, 25(11), pp. 1966-
1968.
22. Fried J., Edvards J. A., (1972), Organic Reactiones in Steroid Chemistry. N.Y., 2.
23. Fujimoto K., Chen Ch.-S. et. al., (1982), J. Amer. Chem. Soc, 104(17), pp. 4718.
24. Gumulka M., Kurek A., Wicha I. Pol. , (1982), J. Chem, 56, pp. 741-747. 25. Hofmeister H., Annen K. et. al., (1978), Chem. Ber, 111, pp. 3086.
26. Hofmeister H., Annen K., Laurent H. Liebigs, (1987), Ann. Chem, pp. 423. 27. Horiguchi Y., Nakamura E., Kuwajima I.. J. Org. Chem. 51(22), p. 4323 (1986).
28. Huffmann J. W., Arapakos P. G.. J. Org. Chem. 30(5), p. 1604 (1965). 29. Inhoffen H. H., Koster H., (1939), Ber.. 72, pp. 595.
30. Inhoffen H. H., Logemann W. et al. , (1983), Ber., 71, pp. 1024.
31. J. E. Baldwin, G. A. Hoefle, O. W. Jr. Lever, (1974), J. Am. Chem. Soc, 96(22), pp.7125-7127.
32 . J. E. Baldwin, O. W. Lever, Jr., and N. R. Tzodikov, (1976), J. Org. Chem, 41(13),
pp. 2312-2314.
33. Julian P. L., Meyer E. W., Kappel W. J. et. al. , (1950), J. Amer. Chem.
Soc.,72,
pp. 5145
34. Kanojia R. M., Allen G. O. et al. . J. Med. Chem.. 22, p. 1538 ( 1979).
35. Kanojia R. M., Yarmchuck L., Scheer I.. J. Org. Chem.. 39(15), p. 2304 (1974).
67
36. Kamernitsky A. V., Turuta A. M, Fadeeva T. M., Istomina Z. I. , (1985),
Synthesis, 3, pp. 326.
37. Kapur J. C., Marx A. F., Verweij J., (1988), Steroids., 52, pp. 181. 38. Ryakhovskaya M. I., E. V.Popova, E. M. Dolginova and G. S. Grinenko, (1987), Pharmaceutical Chemistry Journal, 21(4), pp. 225-300.
39. M. Numazawa, M. Nagaoka, (1985), J. Org. Chem, 50(1), pp81-84.
40. M. Soriano-Garacia, E. Ramirez, E. Bratoeff, M. Cabeza and G. Aguirre- Hernandez., (2001), Analytical Sciences, 17 (10), pp. 1245-1246.
41. Moriarty R. M., Hu H., Gupta S. C., (1981), Tetr. Lett., 22, pp. 1283. 42. Moriarty R. M., John L. S., Du P. C., (1981), J. Chem. Soc. Chem. Commun,
pp.641.
43. L. Chinn, R. Dodson. , (1959), J. Org. Chem, 24(6), pp. 879.
44. Nan Xing Hu, Yoshio Aso. et al. , (1986), Tetr. Lett., 27(50), pp. 6099. 45. Nicholas K. M. , ( 1987), Acc. Chem. Res., 20(6), pp. 207.
46. Nitta I., Fujimori S., Ueno H. , (1985), Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 978. 47. Nitta I., Fujimori S., et al. , ( 1985)., Bull. Chem. Soc. Jp., 58, pp. 981
48. N. V. Karpova-Rodina, V. A. Andryushina, V. V.Iaderez, A. V. Druzhinina, T. S Stytsenko, B. L Shaskol skiy, V. I. Lozinsky, Luu Duc Huy and N. E.Voishvillo., (2011), “Transformation of Δ4
-3-ketosteroids by free and immobilized Cells of Phodococcus Erythopolis Actinobacteria”, Applied Biochemistry and Microbiology, 47(4), pp. 429-435.
49. Ogata Y., Urasaki I. , ( 1971), J. Org. Chem., 36(15), pp. 2164. 50. Oliveto E. P., ( 1972). Organic Reaction in Steroid Chemistry. 51. O. W. Lever, Jr, (1976),Tetrahedron, 32, pp.1943-1971.
52. O. Halpern, C. Djerassi., (1959), J. Am. Chem. Soc, 81(2), pp 439-441. 53. Pat. 57062298, (1982), JP .
54. Pat. 57197299. (1982), Jp. CA., 98, 215894d (1983). 55. Pat. 53127 455 (1978), Jp. CA., 91, 74781f . (1979).
56. Pat. 0 253 415 AI (1987), EU. CA., 108, 221967w (1988). 57. Pat. 0294 911 AI. (1988), EU. CA., 111, 39674h (1989).
68
58. Pat. 02 207 096 1990, Jp. CA., 114, 43310r 1991.
59. Pat. 282 695 1990, D. Germany. CA., 115, 9129z 1991. 60. Pat. 4 582644 1986, USA. CA., 105, 79230t 1986. 61. Pat. 0188 010 AI 1986, EU. CA, 105, 209280x 1986. 62. Pat. 147 669 1979, D. Germany. CA., 96, 20370f 1982. 63. Pat. 82 622, 96 1982, Jp. CA.. 97, 145148s 1982. 64. Pat. 4 500 461 1985, USA. CA., 103, 22844a 1985.
65. Pat. 3 427486 AI 1986, F. Germany. CA.. 105, 97805p 1986. 66. Pat. 2 68400 AI 1988, EU. CA., 109, 170717 1988 67. Pat. 2 441 647 1975, F. Germany. CA., 83, 28456r 1975. 68. Pat. 2 023 122 1970, F. Germany. CA., 76, 72715d 1972. 69. Pat. 2 625306 BI 1977. F. Germany. CA.. 88, 105656 1978. 70. Pat. 63 369 AI 1982. EU. CA.. 98, 198593k 1983. 71. Pat. 3 434 448 AI 1986, F. Germany. CA.. 105, 115286b 1986. 72. Pat. 2140 291 1973. F. Germany. CA.. 78, 124811v 1973. 73. Pat. 53 845 AI 1982, EU. CA., 97, 182740z 1982. 74. Pat. 57 139, 099 1982, Jp. CA., 98, 72567m 1983. 75. Pat. 71 178 1983, EU. CA., 99, 38712 1983. 76. Pat. 2156255, (2000), RU. 77. Pat. 281394, (1990), DD. 78. Pat. 263569, (1988), EP. 79. Pat. 147669, (1981), DD 80. Pat. 0189951, (1986), EP. 81. Pat. 0153001, (1985). EP. 82. Pat. 4600538, (1986), US. 83. Pat. 138054, (1986), PL. 84. Pat. 138150, (1986), PL. 85. Pat. 141469, (1987), PL 86. Pat. 2521567, (1983), FR
69 87. Pat. 4342702, (1982), US . 88. Pat. 4357279, (1982), US. 89. Pat. 5596108. US (1997). 90. Pat. 960928, (1964), GB. 91. Pat. 898093, (1962), US.
92. Popova E., V. Andryushina V, (1984), Chemistry of Natural Compounds, 20(3), pp.
302-304.
93. Ruzicka L., Hofmann K. Helv, (1937), Chim. Acta. 20, pp. 1280.
94. Salce L., Hazen G. G., Schonewaldt E. F., (1970), J. Org. Chem., 35(5), pp. 1681.
95. Stavely H. E. , (1939), J. Amer. Chem. Soc., 61(1), pp. 79.
96. Tamura Y., Yakura T. et al. , (1985), Tetr. Lett., 26(32), pp. 3837.
97. Van Rheenen V., Shephard K. P., (1979) , J. Org. Chem., 44(9), pp. 1582. 98. V. A. Andryushina, N. V. Karpova-Rodina, Luu Duc Huy, (2011), Russian
Journal of Applied Biochemistry and Microbiology, 47(3), pp. 270-273.
99. Westmijze H., Kleijn H., Vermeer P. et al., (1980), Tetr. Lett., 21(27), pp. 2665