Chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid

1.3 Tổng hợp mạch bên corticoid

1.3.1 Chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid

17-etynylcacbinol dễ dàng bị hyđrat hoá xúc tác muối thuỷ ngân hoá trị hai đến 20-cetosteroid (phản ứng Kutrerov) [29, 70]. C21-hydroxyl hoá 21-metyl-20- cetosteroid tạo thành có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau đã biết [22]. Một trong số các phương pháp chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid là xử lý 17-etynylandrosten bằng N-bromacetamit trong dung dịch đệm H2O-CH3COOH, sau đó chuyển hoá 21,21-dibrom-20-ceto đến 21-acetat tương ứng với hiệu suất 5070%, bằng cách đun nóng với KOAc trong dung môi phân cực không có proton [42].

Các phương pháp hoàn chỉnh và thành công đã được thảo luận ở trên tổng hợp 17-etynylandrosten thúc đẩy chúng ta tìm kiếm những phương pháp mới có khả năng chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid. Vào năm 1985 đã xuất hiện hai hướng nghiên cứu và cả hai đều dự kiến sử dụng các hợp chất hữu cơ iod đa hoá trị [45, 71, 97]. Ở hướng nghiên cứu thứ nhất, 17-acetoxy-17- etynylandrost-1,4-dien-3-on được chuyển hoá thành 17,21-diacetoxypregn-1,4- dien-3,20-dion [45]. Giai đoạn chìa khoá là phản ứng xảy ra định lượng tạo thành 21,21-diiodua khi tương tác 17-etynyl-17-acetat với hỗn hợp iod/ axit peracetic;

trong khi đó dẫn xuất 17-hydroxy của nó không phản ứng. Tuy nhiên, thế iod bằng nhóm acetoxy trong 21,21-diiodua và monoiodua xảy ra khó khăn và có thể

19

đạt được chỉ khi xử lý tetrametyl amoniacetat/ N-metylpyrolidon. Cần lưu ý rằng sự tạo thành 21,21-diiodua trong các điều kiện này là ngoài dự đoán đối với các tác giả có ý định áp dụng phản ứng được phát minh năm 1971 cho các steroid (Ogata và Urasaki) [47].

ở đây:

i=CH3CO3H/ I2/ CH3CO2H.

ii=NaOAc/ Et3NOAc/ Me2CO.

Phản ứng iodacetoxyl hoá ankyl bằng acetylhypoiodua (AcOI) sinh ra in situ khi tương tác I2 với CH3CO3H trong CH3CO2H. Vic-acetoxyiodua tạo thành dễ dàng bị thuỷ phân đến -oxyceton [100, 101]. Tiếc rằng hướng nghiên cứu đó không có ý nghĩa thực tiễn trong trường hợp steroid. Ở đây, phản ứng xảy ra mà không có sự tham gia của AcOI (tốc độ tạo thành nó từ CH3CO3H và I2 có thể nhỏ) và nhóm 17-acetat tham gia làm bền hoá điện tích dương ở trung tâm cacbocation.

C CH

O

OAc

i ii

CH3CONHBr HOAc

CHBr2

(MeO)3P OAc O

OAc

95%

OAc OAc

OAc 79%

Me4NOAc

KOAc/HCON(CH3)2

O O

O Br

O OAc

I2 I

20

Phát triển tiếp tục các nghiên cứu theo hướng này cho thấy [102] việc sử dụng nguồn AcOI khác (diacetoxyiodbenzen và I2 trong CH3CO2H [100, 101]) khi tương tác 17-epime-17-etynylandrost-4-en-17-ol-3-on và 17-acetat của chúng không làm thay đổi tiến trình phản ứng, đồng thời trong trường hợp sau dẫn tới C17 epime 21,21-dibromua tương ứng (17-etynylcacbinol trơ trong các điều kiện này).

Vắng mặt quá trình epime hoá vào C17 trong cả hai dãy hoá lập thể gây nên nghi ngờ đã được nêu lên ở [93] cơ chế tham gia của nhóm 17-acetat đòi hỏi khi thừa nhận trạng thái chuyển tiếp A nghịch đảo một phần hay toàn bộ hoá lập thể trung tâm C17 trong phản ứng với 17-acetoxy-17-etynylandrost-4-en-3-on. Có thể giả thiết nhóm acetat bên cạnh hoạt hoá liên kết acetylen quyết định nhanh hơn ảnh hưởng điện tử của nhóm acetat còn lại. Cộng hợp nhanh chọn lựa vùng hai phân tử AcOI vào liên kết ba và sau đó vào liên kết đôi trong hợp chất trung gian kiểu B (với hoá lập thể ban đầu trung tâm C17 , tạo ra 21,21-diiodua [102].

PhI(OAc)2

I2

O

OAc OAc

200C

C CH

C O /HOAc

I2

CH

I2/CH3CO3H I H2O

R C C R

OAc

R C C R R HC C R

HO O

OAc OAc OAc

C C H

+ CH

C O O

+

C C OAc

H H

O O

OAc OMe C

C

hay là

A B C

I

I I I

21

Trong kế hoạch chuyển hoá một giai đoạn 17-etynylsteroid đến 21- hydroxy-20-cetopregnan, chúng tôi đặc biệt lưu ý đến phản ứng Mercusev [103, 104] tương tác ankin với phenyliodosotrifloacetat (FIFA) có mặt nước. Cơ chế phản ứng được trình bày như là tấn công electrophil phân tử FIFA vào liên kết ba.

Ban đầu muối phenyliodoni tạo thành A bị thuỷ phân tạo ra muối iodoni B, muối này bị đồng phân hoá thành C . Muối C do tính chất không bền vững của các muối iodoni dãy béo dễ dàng tự phân huỷ và thuỷ phân.

Theo [97] ứng dụng phản ứng này trong hoá học steroid cho phép thực hiện chuyển hoá 5360% hiệu suất 17-etynylcacbinol dãy estranoic (mestranol) đến

17-iso-20-cetopregnan tương ứng.

FIFA : PhI(OCOCF3)2.

Đây là ví dụ duy nhất được biết trước khi Lưu Đức Huy và cộng sự [2, 3, 4]

bắt đầu nghiên cứu ứng dụng phản ứng này trong chuyển hoá 17-etynylandrostan đến 20-cetopregnan. Những kết quả nghiên cứu ban đầu của tác giả [2] đã chỉ ra rằng con đường này tỏ ra hiệu quả trong tổng hợp chất S Reichstein (80%) và 11- deoxy-16,17-epoxy corticosterol (43%). Tuy nhiên, có mặt các nhóm thế có thể tích lớn ở vị trí 17- (ví dụ: -OMe) hay các nhóm chức khác nhau trong vòng C đều ảnh hưởng âm lên hiệu quả của quá trình.