PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.2. Tổng hợp hoá học
2.2.1. Tổng hợp thiaiolidin -2,4-dion (I)
Chúng tôi chọn phương pháp của E. Mameli và L Zorgi [33] là tác dụng thioure với acid monocloroacetic.
* Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 1000 ml, cho vào 50g (0,65mol) thioure và 62g (0,65 mol) acid monocloroactic và 500ml H20. Đun hồi lưu 4 giờ. Để yên 24 giờ.Tủa tạo thành. Lọc hút. Rửa tủa bằng nước lạnh. Sấy khô. Kết tinh lại trong nước.
Thu được 56,3 (g) chất kết tinh hình kim trắng Hiệu suất 74%
Nhiệt độ nóng chảy 126°c (theo tài liệu [16] là 124 - 126°C).
Độ tan: dễ tan trong aceton, cloroform, tan nhiều trong ethanol nóng, ít tan trong ethanol lạnh. Tan nhiều trong nước nóng, hầu như không tan trong nước lạnh.
Sắc ký lớp mỏng hệ dung môi aceton - benzen (1:4) Rf = 0,336.
2.2.2. Tổng hợp 5- (5 ’-nỉtro-2'-furfuryỉỉden)-thiazolỉdin - 2,4-dion (II).
Công thức: o
0 2N o o
CTPT = Q H4O5N2S KLPT = 240
Chúng tôi đã tiến hành tổng họp chất (II) theo phương pháp của J.N.
Nazarova và L.D. Babeshkina [41] và theo qui trình tổng hợp của Nguyễn Thị Xuân
o
%--- N -H
(D
CTPT: C3H30 2NS KLPT: 117
in- H
Quá trình tổng hợp gồm 2 bưóc:
- Bước 1: Thuỷ phân 5-nitrofurfural diacetat (NFD) trong AcOH nóng có mặt H2S04.
- Bước 2: ngưng tụ 5-nitrofurfural tạo thành trong hỗn hựp phản ứng với thiazolidin -2,4 -dion với xúc tác Na. acetat khan.
Sơ đồ phản ứng sau: Ck
Chúng tôi lựa chọn phương pháp này vì nó có ưu điểm là quy trình tổng họp đơn giản, đỡ tốn thời gian phản ứng vì không cần phải tách riêng 5-nitrofurfural.
* Tiến hành:
Trong bình cầu 3 cổ dung tích 500ml, cho vào 43,8g (0,18mol)5-nitrofurfural diacetat hoà tan trong 165ml acid acetic băng ở nhiệt độ từ 20°c - 35°c. Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ vào 3,5ml H2S04 đặc. Đun cách thuỷ, nâng nhiệt độ lên 85°c - 90°c.
Thời gian đun được theo dõi bằng SKLM với hệ dung môi CHC13: MeOH (40:1) đến phản ứng phân ly hoàn toàn nhóm acetyl. Xác định được thời gian thuỷ phân là 1 giờ. Để nguội đến nhiệt độ phòng. Cho tiếp vào bình phản ứng 27g (0,329 mol) Na.
acetat khan và 17,5g (0,15mol) thiazolidin -2,4 -dion. Đun cách dầu khi hỗn hợp sôi và hồi lưu thì tính giờ và theo dõi bằng SKLM với hệ dung môi khai triển là CHC13: MeOH (40:1). Xác định thời gian phản ứng là 3 giờ. Để nguội, đổ ra ngâm lạnh qua đêm, tạo tủa. Lọc hút. Rửa bằng EtOH : H20 = (1:1). Kết tinh lại trong dung môi aceton - nước (1:2), thu được 18,6g sản phẩm tinh khiết.
Hiệu suất 51,7% tính từ thiazolidin -2,4 -dion.
Nhiệt độ nóng chảy 224 - 225°c.
cho
17
Độ tan: khó tan trong MeOH, EtOH, dễ tan trong CHCI3, aceton, DMF.
Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM với hệ dung môi vết gọn rõ dưới ánh sáng đèn tử ngoại Rf = 0,498.
2.2.3. Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của 5- (5'-nitro-2'- furfuryliden)-thiazolidin - 2,4-dion.
Dựa vào tính chất của nguyên tử H linh động trong nhóm NH (imid) kẹp giữa hai nhóm carbonyl của nhân thiazolidin -2,4 -dion trong phân tử chất (II), chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của chất (II) bằng cách cho chất (II) tác dụng với formaldehyd và amin thơm bậc 1.
Sơ đổ phản ứng như sau:
CL V Ri 0u . /R
% ---N - H +HCHO+HN^Ri r--- n % N - C H 2— N
_ ^ , I
02N o C H ^S -^^O OịN o C H ^'S" o
(n) (m— Vffl)
XIIc¿ II<N
XII
0? !ằ N> II
II X
r 2 =
XII
0? r2= -
R ,= H : ÍÕ II 1
R, = H : <N II 1
(ffl)
CH
( I V )
< 0 ^ c h 3 (V)
(VI) a
" a (VID
o -
- < ^ n o2 (V ffl)
Trong các phản ứng điều chế các base Mannich chúng tôi đã lựa chọn amin thơm với các nhóm thế khác nhau [nhóm thế methyl (-CH3). halogen (Clor), nitro (- N 0 2)] ở các vị trí khác nhau của amin thơm VỚI mục đích tạo ra các chất tổng hợp có cấu trúc khác nhau ở nhóm thế để tiếp theo sẽ khảo sát và nhận xét mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của dãy chất tổng hợp được.
Các điều kiện thực nghiệm để điều chế các base Mannich của chất (II) là:
- Tỷ lệ số mol các chất tham gia phản ứng: Chất (II)/amin/HCHO là 1/1/1,5.
- Nhiệt độ: Đun hồi lưu cách thuỷ.
- Thời gian: Theo dõi bằng SKLM.
- Dung môi: Tất cả phản ứng đều tiến hành trong dung môi ethanol.
2.2.3.1. Tổng hợp 3-anilino methyl -5- (5’-nitro-2r-furfuryliden)-thiazolidin - 2,4-
dion (III). Q
Công thức: I I ■>---N -C H2- N - { 0 ' o2n / ^ o / ^ c h ^ s - ^ o H
CTPT : C15H, A N 3S KLPT: 345
* Tiến hành:
Dụng cụ phản ứng gồm bình cầu 3 cổ dung tích 100ml có lắp sinh hàn hồi lưu và máy khuấy từ.
Cho vào bình cầu l,2g (0,005 mol) chất (II), 75ml ethanol. Vừa khuấy, vừa đun nhẹ cho tan. Cho tiếp 0,55ml (0,0055 mol) anilin mới cất, 0,65ml formol (0 0075 mol HCHO) . Sau 15 phút tủa đỏ xuất hiện. Tiếp tục khuấy đun hồi lưu 2 giờ. Để nguội, tủa tạo thành. Lọc hút. Rửa tủa bằng ethanol lạnh.
Kết tinh lại trong MeOH. Thu được l,55g chất màu đỏ tươi.
Hiệu suất 90%.
Nhiệt độ nóng chảy 185 - 186°c.
Độ tan: dễ tan trong ethanol, methanol, aceton, cloroform. khó tan trong nước, ít tan trong ethanol, methanol lạnh.
SKLM với hệ dung môi CHC13: MeOH (20:1) Rf = 0,458.
2.23.2. Tổng hợp 3- (o-methyl anilino methyl) 5- (5'-nitro-2'-furfuryli<ỉen)- thiazolidin - 2,4-dion (IV)
Công thức:
0 .
> --- N—CH2—N 0 H
02N o
CTPT: Cl6H1305N3S KLPT: 359
19
* Tiến hành: như 2.2.3.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm l,2g (0,005 mol) chất (II), 0,58ml (0,005!) mol) o- toluidin mói cất, 0,65ml formol (0,0075 mol HCHO) ,75ml ethanol.
Kết tinh lại trong MeOH thu được 1,51 g chất kết tinh màu đo tươi.
Hiệu suất 84,1%.
Nhiệt độ nóng chảy 170 - 171°c.
Độ tan: dễ tan trong ethanol, methanol nóng, aceton, cloroform, khó tan trong ethanol, mcthanol ơ nhiệt độ thương.
SKLM hệ dung môi CHC13: MeOH (20:1) Rf = 0,425.
2.2.33. Tổng hợp 3-(p-methyl anilino methyl) -5- (5’-nitro-2'-furfuryliden)- thiazolidin - 2,4-dion (V)
Công thức:
CTPT: C16H1305N3S KLPT : 359
* Tiến hành: như 2.2.3.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm l,2g (0,005 mol) chất (II), 0,59g (0,0055 mol) p.
toluidin , 0,65ml formol (0,0075 mol HCHO) 75ml ethanol.
Sản phẩm.kết tinh lại trong dung môi MeOH, thu được l,46g chất màu tím đỏ
Hiệu suất 81,3%-
Nhiệt độ nóng chảy: 172 - 174°c
Độ tan: dễ tan trong ethanol, methanol nóng, aceten, cloroform, khó tan trong ethanol, methanol lạnh.
SKLM hệ dung môi CHCL3 :MeOH (20:1) Rf =0,377.
2 2.3.4. Tổng hợp 3-(o-cloroanilino methyl)-5- (5f-nitro-2'-furfuryliden)- thiazolidin - 2,4-dion (VI).
Công thức:
o
n— n ^ — N—ch2—N
ỉ il f I
0 2N o C H ^ s ^ S } H
CTPT: Q 5HHO5N3SCI KLPT : 379,5
* Tiến hành: như 2.2.3.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm l,2g (0,005 mol) chất (II), 0,58ml (0,0055 mol) o - cloroanilin, 0,65ml formol (0,0075ml HCHO) ,75ml ethanol.
Sản phẩm kết tinh lại trong dung môi ethanol. Thu được l,38g chất màu vàng.
Hiệu suất 73%.
Nhiệt độ nóng chảy 179 - 180°c.
Độ tan: dễ tan trong methanol, ethanol nóng, cloroform, aceton, khó tan trong methanol, ethanol ở nhiệt độ phòng.
SKLM. hệ dung môi CHCI3 ; MeOH (20:1) Rf = 0,385.
2 2 3 5. Tổng hợp 3- (p-cloroanilinomethyl')- 5- (5r-nitro-2f-furfuryliden)- thiazolidin - 2,4-dion (VII).
Công thức:
CTPT: C15H11O5N3SCI KLPT : 379,5
* Tiến hành: như 2.2.3.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm ỉ,2g (0,005 mol) chất( II), 0,70g (0,0055 mol) p- cloroanilin , 0,65ml formol (0,0075 mol HCHO) 75ml ethanol.
21
Sản phẩm kết tinh lại trong EtOH: DMF (2:1). Thu được l,48g chất kết tinh màu đỏ gạch.
Hiệu suất 78%.
Nhiệt độ nóng chảy 232 - 233,5°c.
Độ tan: rất ít tan trong ethanol, methanol, aceton, cloroíorm, tan trong dimethylíormamid (DMF).
SKLM hệ dung môi CHC13: MeOH (20:1) Rf = 0,368.
2.23.6. Tổng hợp 3- (p - nitro anilinomethyl)- 5- (5’-nitro-2'-furfuryliden)- thiazolidin - 2,4-dion (VIII)
Công thức:
CTPT: C15H10O7N4S KLPT : 390
* Tiến hành: như 2.2.3.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm l,2g (0,005 mol) chất II , 0,76g (0,0055 mol) p- nitroanilin, 0,65ml formol (0,0075mol HCHO) 75ml ethanol.
Sản phẩm kết tinh lại trong dimethylformamid (DMF). Thu được l,52g chất màu vàng chanh.
Hiệu suất 78%.
Nhiệt độ nóng chảy 261 - 262°c.
Độ tan: rất ít tan trong ethanol, methanol, aceton, cloroform, tan trong DMF nóng, ít tan ở lạnh.
SKLM hệ dung môi CHC13: MeOH (20:1) Rf = 0,464.