CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu - Thời gian nghiên cứu:
Từ năm 2018 đến tháng 8 năm 2020 - Địa điểm nghiên cứu:
Khoa xạ Lồng ngực Bệnh viện K 2.2.2. Thiết kế nghiên cứu
* Can thiệp lâm sàng không đối chứng 2.2.3. Mẫu nghiên cứu
- Cỡ mẫu tính theo công thức:
p Z p
n .
1
2 2
) 2 / 1
( α ε −
= −
Trong đó:
n: cỡ mẫu
α: mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy là 95%) Z: giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 (Z1-α/2=1,96)
p: tỷ lệ sống thêm của các nghiên cứu trước (p= 0,54) p là xác suất sống còn toàn bộ 1 năm, p=0,54 (theo phân tích gộp của Auperin và cộng sự), (25)
ε: độ chính xác tương đối (giá trị này từ 0,01 đến 0,20; chúng tôi lấy giá trị này là 0,18).
Áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên chúng tôi tính toán được cỡ mẫu 30 bệnh nhân.
2.2.4. Nội dung nghiên cứu/ Các biến số và chỉ số trong nghiên cứu:
- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng (tuổi, giới, biểu hiện lâm sang chủ yếu, các típ giải phẫu bệnh, giai đoạn bệnh…vv
- Phương pháp xạ trị VMAT, ưu điểm của lập kế hoạch xạ trị VMAT trong xạ trị ung thư phổi. So sánh liều xạ trị phân bố vào u, vào tổ chức nguy cấp với xạ trị 3D
- Kết quả điều trị.
- Đáp ứng của u, hạch ở thời điểm sau khi điều trị xạ trị 40 Gy, EP × 2ck và sau khi kết thúc xạ trị so với trước điều trị.
- Một số tác dụng phụ do xạ trị: Viêm phổi, viêm thực quản, giảm các dòng tế bào máu, giảm chức năng gan, thận...
2.2.5. Quy trình nghiên cứu 2.2.5.1. Khám lâm sàng:
+ Tuổi, giới, tiền sử bản thân, tiền sử gia đình.
+ Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện + Các triệu chứng cơ năng
+ Tình trạng toàn thân 2.2.5.2. Cận lâm sàng:
• Chụp X quang ngực thẳng nghiêng xác định vị trí u.
• Chụp cắt lớp vi tính 64 dãy lồng ngực đánh giá vị trí u, kích thước u, xâm lấn của u vào các tô chức xung quanh, đánh giá hạch trung thất về vị trí, kích thước hạch.
• Nội soi phế quản đánh giá xâm lấn của u, sinh thiết qua nội soi đối với các u vùng trung tâm.
• Siêu âm ổ bụng hoặc chụp cắt lớp ổ bụng, chụp MRI(hoặc CT) sọ não, xạ hình xương đánh giá di căn của ung thư.
• Chất chỉ điểm khối u (CEA, Cyfra 21-1, SCC)
• Công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu,...
• Sinh hoá máu: Chức năng gan, thận
• Chụp PET-CT đánh giá tổn thương và giai đoạn bệnh.
2.2.5.3. Tiến hành điều trị:
Sau khi các bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư phổi có đầy đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được điều trị xạ trị như sau:
Các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị hóa xạ trị đồng thời với phác đồ EPx 2 chu kỳ cùng xạ trị liều lượng hóa chất như sau:
Etoposid và Cisplatin (Cisplatin 50mg/m2 ngày 1,8,29,36. Etoposide 50mg/m2 ngày 1-5 và 29-33).
Quy trình xạ trị cho bệnh nhân ung thư phổi bằng kỹ thuật VMAT Bước 1: Chuẩn bị bệnh nhân: bệnh nhân được giải thích kỹ về phương pháp điều trị và yêu cầu bệnh nhân tuân thủ tuyệt đối phác đồ điều trị. Chụp CT sim mô phỏng: bệnh nhân được đặt theo tư thế nằm ngửa, hai tay giơ lên đầu, thân được cố định bằng túi Vag-log, hai chân bệnh nhân có được duỗi thẳng đảm bảo sự thoải mái nhất trong điều trị. Bệnh nhân được chụp CT sim mô phỏng bằng máy chụp CT sim 32 dãy, các dấu chì được đánh dấu tại ba điểm thẳng hàng trên thành ngực được gọi là tâm chụp mô phỏng, tâm chì này có thể cố định bằng xăm để tránh mất dấu. Mỗi lát cắt có khoảng cách 3- 5mm, giới hạn trên của chụp mô phỏng là sụn thanh quản, giới hạn dưới ngang với đốt sống L2 để đảm bảo lấy hết được toàn bộ phế trường trên phim chụp. Bệnh nhân được tiêm thuốc cản quang trong quá trình chụp để xác định và phân biệt rõ mạch máu và hạch trên hình ảnh CT. Chụp 3 thì: Hít vào tối đa, thở ra tối đa và thở đều thông thường.
Bước 2: Bác sỹ xạ trị sẽ thiết lập các thể tích cần tia và các cơ quan nguy
cấp bao gồm: GTV, CTV, PTV, tủy sống, tim, thể tích phổi, gan, thực quản…
các thể tích cần tia được xác định như sau:
• GTV: thể tích khối u thô:xác định bằng CT hoặc PET-CT
• iGTV: xác định theo mức độ di động của khối u: mở rộng theo mức độ di động của u ở thì hít vào tối đa và thở ra tối đa của chu kỳ hô hấp.
• CTV: mở rộng của iGTV thêm 6mm với ung thư biểu mô tế bào vảy, mở rộng thêm 8mm với các loại ung thư biểu mô còn lại.
• PTV: mở rộng thêm 0,3cm cho xạ trị IGRT với sự kiểm tra hằng ngày bằng Conebeam CT, nếu kiểm tra một tuần một lần thì PTV=CTV+0,5cm.
Các thể tích của phổi, thực quản, tủy sống, gan đều được xác định rõ.
Liếu lượng xạ trị: U và hạch di căn trong ung thư phổi sẽ được nâng liều đến 60Gy, với phân liều xạ 2Gy/ngày. 5buổi/tuần.
Bước 3: Thiết lập số vòng cung xạ, tọa độ vòng cung phát tia, góc quay thân máy và kích thước trường chiếu trên hệ thống phần mềm chuyên dụng của MONACO.
Bước 4: Kỹ sư vật lý sẽ phối hợp cùng bác sỹ xạ trị để tính toán và đưa ra kết quả tốt nhất dựa theo nguyên tắc liều tại thể tích u là tối đa, liều tại cơ quan nguy cấp là tối thiểu.
Bước 5: Chuẩn lại kế hoạch xạ trị theo quy trình chuẩn liều bằng hệ thống phantom đa điểm và phần mềm
Bước 6: Xác định lại tâm điều trị khi kế hoạch xạ trị đã được thiết lập.
Khi kế hoạch được chấp nhận, phải định vị tâm điều trị thực tế cho bệnh nhân đúng vào tâm isocenter của kế hoạch này: Tái tạo lại tư thế chụp mô phỏng của bệnh nhân, dịch chuyển bàn điều trị theo các hướng X, Y, Z để đưa isocenter của máy gia tốc về gốc 0 của hệ tọa độ tham chiếu đánh dấu trên da bệnh nhân. Dịch chuyển bàn lần nữa để isocenter của máy gia tốc từ gốc 0
này đến tâm isocenter của kế hoạch. Đánh dấu vị trí tâm isocenter trên da bệnh nhân để KTV tái tạo được tâm điều trị hàng ngày.
Bước 7: Buổi đầu tiên của quá trình xạ trị bệnh nhân được đặt lại theo đúng tư thế chụp mô phỏng và sử dụng các phương tiện hình ảnh hướng dẫn quá trình xạ trị như hệ thống EPID hoặc Conebeam CT để xác định chính xác tư thế bệnh nhân cũng như vị trí của khối u trong quá trình xạ trị, Thao tác này cũng được thục hiện hằng ngày để đảm bảo xạ trị là chính xác.
Bước 8: Điều trị cho bệnh nhân bằng máy xạ trị gia tốc của hãng Elekta.
2.2.5.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng a. Đánh giá đáp ứng của u
Để ghi nhận tỷ lệ đáp ứng, bệnh nhân được chụp CT scan ở thời điểm sau khi kết thúc điều trị. Kết quả này được so sánh với CT scan trước điều trị và phân loại đáp ứng theo tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solide Tumor version 1.1)
Việc đánh giá các tổn thương đích được thực hiện dựa trên việc ghi nhận tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương đo đạc được trên hình ảnh chụp
cắt lớp điện toán. Số đo tổng đường kính này được so sánh với số đo trước khi điều trị và qua đó đánh giá đáp ứng khách quan của bệnh.
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc (RECIST phiên bản 1.1)
b. Đánh giá độc tính do xạ trị: theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới
Phân độ viêm thực quản cấp tính do xạ trị (CTCAE 4.0)
• Độ 0: không thay đổi triệu chứng trên lâm sàng so với bình thường
• Độ 1: không có triệu chứng lâm sàng, chỉ phát hiện được bằng soi thực quản.
• Độ 2: Viêm thực quản có triệu chứng, bệnh nhân ăn khó và nuốt khó, truyền dịch <24h
• Độ 3: viêm thực quản có triệu chứng, khó ăn và nuốt hơn rất nhiều, bệnh nhân phải nuôi dưỡng bằng dịch hoặc ăn hoàn toàn bằng ống sonde dạ dày.
• Độ 4: ảnh hưởng đến tính mạng
• Độ 5: tử vong
Phân độ viêm thực quản muộn (CTCAE 4.0)
• Độ 0: không thay đổi so với bình thường
• Độ 1: xơ hóa nhẹ thực quản, nuốt thức ăn cứng nhẹ nhàng, không đau khi nuốt.
• Độ 2: không thể nuốt được thức ăn rắn như bình thường, chỉ ăn được thức ăn lỏng.
• Độ 3: viêm xơ nặng thực quản, chỉ ăn được thức ăn dạng lỏng, đau và
khó nuốt
• Độ 4: Viêm hoại tử, thủng thực quản.
Phân độ viêm phổi cấp tính do xạ trị (CTCAE 4.0)
• Độ 1: không có triệu chứng lâm sàng
• Độ 2: không có triệu chứng lâm sàng nhưng phát hiện được bằng cận lâm sàng.
• Độ 3: có triệu chứng lâm sàng, không ảnh hưởng đến hoạt động hằng ngày của bệnh nhân.
• Độ 4: ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân.
• Độ 5: tử vong
Phân độ viêm phổi mạn tính do xạ trị (CTCAE 4.0)
• Độ 0: không thay đổi so với lúc ban đầu
• Độ 1: không có triệu chứng hoặc có triệu chứng như ho khan, viêm phổi phát hiện trên cận lâm sàng
• Độ 2: triệu chững nặng hơn thể hiện của viêm xơ phổi như ho khan nhiều hơn, ảnh hưởng đến sinh hoạt, phát hiện bằng cận lâm sàng.
• Độ 3: triệu chứng của xơ phổi và viêm phổi rất nặng trên lâm sàng, phát hiện bằng cận lâm sàng.
• Độ 4: thiếu oxy mô trầm trọng bệnh nhân phải sử dụng các biện pháp hỗ trợ hô hấp như thở oxy hoặc thở máy.
2.2.5.5. Đánh giá liều xạ tại khối u và các cơ quan nguy cấp
Liều trung bình của các thể tích tia và cơ quan nguy cấp khi lập kế hoạch VMAT,
kế hoạch 3D: CTV 60, PTV60, phổi lành, thực quản, dạ dày, tủy sống.
So sánh liều lượng giữa xạ trị VMAT và xạ trị 3D tại các thể tích tia và
cơ quan nguy cấp khi lập kế hoạch xạ trị.
2.2.5.6. Phân tích và xử lý số liệu
- Theo bệnh án mẫu nghiên cứu ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III - Nhập và xử lý số liệu trên máy vi tính theo chương trình SPSS 16.0 - Các phép toán được áp dụng trong nghiên cứu:
Tính tỷ lệ %.
Tính trị số trung bình của mẫu nghiên cứu.
Tính độ lệch chuẩn.
So sánh hai số trung bình bằng t-test.
So sánh 2 tỷ lệ, kiểm định tính độc lập hay phụ thuộc bằng test χ2, Fisher ' Exact test, p ≤ 0.05