1. XƠ GAN: NGUYÊN NHÂN, NHỮNG BIẾN ĐỔI HỆ THỐNG, LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG
1.5. Các biến chứng chính của xơ gan
1.5.4. Nhiễm trùng ở bệnh nhân xơ gan
Nhiễm trùng do vi khuẩn là một biến chứng phổ biến,là nguyên nhân làm nặng thêm mức độ bệnh và gây tử vong ở bệnh nhân xơ gan. Bệnh nhân xơ gan bị suy giảm miễn dịch và tăng tính nhạy cảm để phát triển các bệnh nhiễm khuẩn tự phát, nhiễm khuẩn do bệnh viện và nhiều loại tác nhân gây bệnh không thông thường khác [75],[8],[7].
Sơ đồ 1.3: Các biến chứng nhiễm trùng trong xơ gan[7].
Tiểu luận Tư tưởng HCM 18
Ở bệnh nhân xơ gan, tỷ lệ tử vong có liên quan đến biến chứng nhiễm khuẩn từ 30-50% [76],[5]. Tần suất nhiễm khuẩn chiếm 5-7% đối với bệnh nhân ngoại viện và chiếm 32-34% đối với bệnh nhân nội viện [77],[78] và thậm chí lên tới 45% khi bệnh nhân có biến chứng XHTH kèm theo [79].
Nhiễm trùng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan là: viêm màng bụng nhiễm khuẩn tự phát-SBP (25%-31%), nhiễm trùng đường tiết niệu- UTI (20%- 25%), viêm phổi (15%-21%) nhiễm khuẩn huyết- SEPSIS (12%), nhiễm trùng mô mềm (11%) [78],[7].
Khoảng 75% trường hợp nhiễm trùng do vi khuẩn ở bệnh nhân xơ gan là các vi khuẩn Gram âm, như Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, P. aeruginosa, Vibrio spp, Aeromonas spp. Trong khi Gram dương chiếm 20,2% và các loài kỵ khí chiếm 3,2% [80]. Gần đây, tỷ lệ nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương có xu hướng gia tăng theo nghiên cứu của Marco Fiore và cộng sự [81],[82].
2. VIÊM MÀNG BỤNG NHIỄM KHUẨN TỰ PHÁT Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN.
2.1. Khái quát về SBP (spontaneous bacterial peritonitis).
Bệnh viêm màng bụng nhiễm khuẩn tự phát (Spontaneous Bacterial Peritonitis: SBP) được mô tả lần đầu tiên trong các tạp chí Y khoa tại Đức (năm 1907) bởi Krencker E. Tiếp sau đó, các phát hiện về SBP đã được mô tả tại Pháp bởi: Brule M (1939), Cachin M (1955) và Calori J (1958).
Tuy nhiên, đến năm 1964, Harold O. Conn là một bác sỹ tại Veterans Adminstration Hospital, West Haven, Mỹ mới đưa ra thuật ngữ: Viêm màng bụng nhiễm khuẩn thự phát (spontaneous bacterial peritonitis - SBP) và thuật ngữ SBP được sử dụng phổ biến cho tới nay. Qua theo dõi các bệnh nhân xơ gan cổ trướng, Conn.H.O nhận thấy một số bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn như: sốt, đau bụng, bạch cầu cao cả trong máu và dịch cổ trướng và kết quả cấy khuẩn dịch cổ trướng phát hiện thấy E.coli, Streptococcus faecalis và
Tiểu luận Tư tưởng HCM 19
Aeromouynas liquefaciens. Do đó, khái niệm: Viêm màng bụng nhiễm khuẩn tự phát (VMBNKTP) nhằm chỉ tình trạng nhiễm trùng dịch cổ trướng do vi khuẩn, nhưng không tìm thấy đường vào của vi khuẩn và có khả năng điều trị bằng nội khoa [83].
Năm 2000, Câu lạc bộ về dịch cổ trướng thế giới (the International Ascites Club) đã đưa ra Guideline thống nhất trong chẩn đoán và điều trị VMBNKTP [11].
Năm 2008, Angenoli S và cộng sự đã đánh giá hiệu quả điều trị VMBNKTP và khuyến cáo thay đổi kháng sinh Cefotaxime trong điều trị VMBNKTP [84].
Năm 2010, Hiệp hội châu Âu nghiên cứu về bệnh lý gan (European Association for the Study of the Liver: EASL) đưa ra hướng dẫn (Guideline) cụ thể thực hành lâm sàng điều trị dịch cổ trướng, VMBNKTP vàHRS ở bệnh nhân xơ gan [13].
Năm 2016, Fiore M, Andreana L, Leone S đã đưa ra hướng dẫn cập nhật về quản lý và điều trị bệnh VMBNKTP [81].
2.2. Tần suất và phân bố.
Viêm màng bụng nhiễm khuẩn tự phát (VMBNKTP) là một nhiễm trùng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng. Tần suất mắc VMBNKTP ở nhóm bệnh nhân nhập viện từ 10% - 30%, trong đó 50% trường hợp có VMBNKTPtrước khi nhập viện và 50% xuất hiện VMBNKTP trong thời gian nằm viện [5], [8].
Tần suất mắc VMBNKTP khác nhau giữa các khu vực, và phụ thuộc vào nền kinh tế, điều kiện chăm sóc y tế và thói quen sinh hoạt:
Ở Mỹ, tỷ lệ VMBNKTP chỉ chiếm khoảng 2% trong tổng số các trường hợp xơ gan và VMBNKTP là nhiễm trùng xếp thứ 3 sau nhiễm khuẩn tiết niệu (urinary tract infection - UTI) và nhiễm khuẩn da và mô dưới da (skin and subcutaneous tissue infection - SSCI) [85].
Tiểu luận Tư tưởng HCM 20
Ở Nigeria thuộc khu vực Châu Phi, tần suất VMBNKTP ở bệnh nhân xơ gan là 67,7% [86].
Theo nghiên cứu của Marco Fiore, Alberto Enrico Maraolo, Ivan Gentile và cộng sự: Tỷ lệ VMBNKTP gây ra bởi vi khuẩn Gram dương (Gram- positive bacteria-GPB) gia tăng đáng kể tính từ năm 2000 trở về đây [82].
Sơ đồ1.4: Tỷ lệ SBP do vi khuẩn Gram dương (GPB) toàn cầu.
2.3. Cơ chế bệnh sinh gây VMBNKTP.
Bệnh sinh học gây VMBNKTP là một cơ chế rất phức tạp, được hình thành trên những giả thuyết và ngày càng được hoàn chỉnh. Thuyết di chuyển của vi khuẩn của Conn H.O được coi là nền tảng xuyên suốt cho nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của VMBNKTP.
2.3.1 Thuyết Bacterial translocation –BT cổ điển:
Thuyết di chuyển của vi khuẩn của Conn H.O đưa ra vào thập kỷ 60 của thế kỷ XX – còn được gọi là thuyết BT cổ điển.
Cơ sở hình thành thuyết B.T bắt nguồn từ:
Tiểu luận Tư tưởng HCM 21
- Nguyên nhân gây VMBNKTP chủ yếu là các nhóm vi khuẩn đường ruột, Gram âm, đại diện là E.coli.
- Thực nghiệm của Teltschik và cộng sự: Cho chuột bị xơ gan uống E.coli có gắn green fluorescent protein (GFP); cho thấy sự xuất hiện của E.coli cả ở trong hệ hạch - MLN và dịch cổ trướng [87].
Hình 1.7. E.coli gắn GFP ở ruột non, hồi tràng, đại tràng, dịch cổ trướng và MLN trên chuột đã được gây xơ gan cổ trướng.
Nội dung của Thuyết BT cổ điển: “Vi khuẩn từ lòng ruột di chuyển vào hạch bạch huyết (Mesenteric Lymph Nodes – MLNs) rồi di chuyển vào máu, sau đó vào dịch cổ trướng gây VMBNKTP”.
2.3.2 Cơ chế sinh bệnh học SBP của Such.J và Bruce A.Runyon ( 1998 ):
Các tác giảSuch.J và Bruce A.Runyon cho rằng: Sự tăng áp lực TMC và sự gia tăng vi khuẩn trong ruột non (SIBO) là khởi đầu của chu trình “di chuyển của vi khuẩn”. Con đường di chuyển của vi khuẩn từ ruột vào dịch cổ trướng tuần tự theo như thuyết “di chuyển – BT” cổ điển của Conn HO. Các nhiễm khuẩn ở đường tiết niệu, nhiễm khuẩn ở phổi hoặc các nơi khác cũng có thể là nguồn gốc phát tán vi khuẩn vào hệ tuần hoàn. Sự rối loạn chức năng miễn dịch của hệ RES làm gia tăng tình trạng vi khuẩn di chuyển trong hệ tuần hoàn. Vai trò yếu tố nội tại và khả năng tự giải quyết tình trạng nhiễm khuẩn trong dịch cổ trướng được đề cao.
Tiểu luận Tư tưởng HCM 22
Con đường di chuyển một các tuần tự từ: Ruột – Hạch bạch huyết – Máu – Dịch cổ trướng, đã bộc lộ nhiều điểm bất cập trong giả thuyết này. Bởi vì:
Giả thuyết không giải thích được các trường hợp nhiễm khuẩn huyết mà không có VMBNKTP và các trường hợp vi khuẩn gây NHK và VMBNKTP là 2 chủng vi khuẩn khác nhau.
Bacterial Translocation
Ascitic Fluid seeding Bacteremia
No Polymorphonuclear response Bacterial Virulence factors
Intestinal hypomotility . Local intestinal immunodeficiency
Intestinal mucosal edema.
Epithelial ultrastrutural abnormalities. Inscre ased permeability
Bacteria in Mesenteric Lymph Nodes
Bacteriascites Prolonged bacteremia
Activation of cytokine cascade
Sterile ascites.
Good BA
Consumption of AF humoral bactericidal factors
Survival Death
CNNA or SBP
Increased susceptibility to SBP
Intestinal bacterial overgrowth
Urinar y tract infections.
Respir atory tract infections.
Iatrogemic factor s
RES dysfunction. Reduced cellular and humoral bactericidal function Portal hypertension
Sơ đồ 1.5 Sinh bệnh học VMBNKTP của José Such và Bruce A.Runyon . 2.3.3 Cơ chế sinh bệnh học VMBNKTP của Wiest R, Garcia-Tsao G (2005)[33].
Wiest R, Garcia-Tsao G đã minh họa, làm rõ hơn giai đoạn đầu của B.T diễn ra tại ruột , bao gồm các yếu tố:
- Tác nhân tấn công: vi khuẩn ( ưa khí hoặc kỵ khí – Aerobic/Anaerobic) và các sản phẩm của vi khuẩn , các yếu tố xâm nhập, siêu vi và SIBO.
- Tác nhân bám dính, trung hòa các yếu tố tấn công: IgA, mật, chất nhầy, ion chloride (Cl -).
- Tác nhân hỗ trợ cho yếu tố tấn công: Sự tăng các tác nhân oxy hóa (NO), Sự nhiễm toan niêm mạc ruột, Sự cạn kiệt năng lượng tế bào – ATP.
Tiểu luận Tư tưởng HCM 23
- Đáp ứng miễn dịch: Tại chỗ và toàn thân.
Sơ đồ 1.6 : Sinh bệnh học VMBNKTP của Wiest R, Garcia-Tsao G.
Lần đầu tiên khái niệm hệ GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) được đưa ra để minh họa cho đáp ứng miễn dịch tại chỗ. Hệ RES (Reticulo Endothelial System ) và các thành phần miễn dịch trong máu đại diện cho đáp ứng miễn dịch hệ thống.
Các tác giả đã tách biệt 2 con đường xâm nhập của vi khuẩn vào cơ thể:
Đường hạch bạch huyết và đường máu. Điều này giúp cho việc giải thích các trường hợp vừa có nhiễm khuẩn huyết ( Sepsis) vừa có VMBNKTP với các chủng vi khuẩn phân lập được là khác nhau; Các trường hợp xơ gan cổ trướng có VMBNKTP mà không bị nhiễm khuẩn huyết và ngược lại.
2.3.4 Cơ chế sinh bệnh học PVMBNKT của Anadon MN và Arroyo V (2007); Runyon B.A (2010)[5]:
Các tác giả Anadon MN và Arroyo V (2007); Runyon B.A (2010) vẫn đề cao yếu tố vi khuẩn trong lòng ruột (Gut flora) trong cơ chế B.T. Nhưng các tác giả đồng thuận về 2 con đường xâm nhập độc lập của vi khuẩn vào hệ tuần hoàn: Đường bạch huyết và đường mạch máu thuộc hệ tĩnh mạch cửa.
Lần đầu tiên, các tác giả đề cập đến các shunts mạch thuộc hệ cửa
Tiểu luận Tư tưởng HCM 24
(Portosystemic shunt) trong cơ chế B.T của vi khuẩn. Giai đoạn Bacteriascite vẫn được đề cập như là một giai đoạn cửa sổ của VMBNKTP.
Sơ đồ 1.7 Sinh bệnh học VMBNKTP của Anadon MN và Arroyo V (2007); Runyon B.A (2010).
2.3.5. Sơ đồ sinh bệnh học SBP của Such. J (2013)[89].
Trong sơ đồ của Such. J, tác giả nhấn mạnh vai trò của các đáp ứng miễn dịch : miễn dịch tại chỗ và miễn dịch hệ thống (hệ GALT, hệ RES và vai trò của các Macrophages) trong con đường di chuyển của vi khuẩn từ ruột vào dịch cổ trướng. Các tác giả không chú trọng nhiều đến yếu tố TALTMC và yếu tố tự diệt khuẩn của dịch cổ trướng. Đây cũng là khiếm khuyết trong sơ đồ này.
Tiểu luận Tư tưởng HCM 25
Sơ đồ 1.8. Sinh bệnh học VMBNKTP của Such.J ( 2013) Sơ đồ sinh bệnh học VMBNKTP của Reiner Weist và cộng sự (2014):
Trên cơ sở sơ đồ năm 2005, Weist. R và cộng sự đã mở rộng thêm các yếu tố liên quan khác trong cơ chế hình thành VMBNKTP. Trong đó, các tác giả nhấn mạnh vai trò khớp nối T.Js (Tight Junctions) giữa các tế bào biểu mô, hình thành lên “con đường thẩm lậu” của vi khuẩn. Sự ảnh hưởng của các cyctokines (NO, ROS, TNF…) lên T.Js, liên quan đến mức độ xơ gan.
Các T.Js bị mất chức năng kết dính giữa các tế bào biểu mô ở giai đoạn xơ gan mất bù làm cho vi khuẩn dễ dàng đi qua hàng rào GALT, xâm nhập MLNs. Khái niệm về tê liệt miễn dịch (Immue Paralysis) được các tác giả lần đầu đưa ra nhằm diễn tả khả năng xâm nhập của vi khuẩn mà không bị ngăn chặn bởi các yếu tố miễn dịch của cơ thể[10].
Tiểu luận Tư tưởng HCM 26
Sơ đồ 1.9 Sinh bệnh học VMBNKTP của Reiner Weist và cộng sự (2014) 2.3.7.Tổng hợp về cơ chế bệnh sinh VMBNKTP.
Các yếu tố hình thành:
+ Sự biến đổi về cấu trúc giải phẫu và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
+ Các rối loạn miễn dịch : tại chỗ và hệ thống.
+ Sự tăng sinh quá mức của vi khuẩn.
Con đường di chuyển của vi khuẩn:
+ Đường bạch huyết.
+ Đường máu.
+ Con đường thẩm lậu.
Các yếu tố hỗ trợ cho B.T:
Môi trường, dinh dưỡng, chuyển hóa, stress, sử dụng thuốc PPIs…
2.4. Lâm sàng chẩn đoán SBP.
Các triệu chứng lâm sàng chính của SBP bao gồm:[11].
- Các triệu chứng viêm phúc mạc toàn thể hoặc cục bộ.
Tiểu luận Tư tưởng HCM 27
- Hội chứng nhiễm trùng.
- Hội chứng suy chức năng gan cấp.
- Bệnh não gan (Hepatic encephalopathy – HE).
- Hội chứng gan – thận (HRS).
- Shock
- Xuất huyết tiêu hóa.
-Đặc biệt, có tỷ lệ VMBNKTP không triệu chứng, khoảng 1,5%-3,5% [12] . Các dấu hiệu về lâm sàng VMBNKTP ở bệnh nhân xơ gan rất dễ trùng với các triệu chứng của các bệnh viêm phúc mạc thứ phát (Viêm ruột thừa cấp ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng); Viêm phúc mạc tự phát do nấm… do đó, để chẩn đoán xác định VMBNKTP, cần dựa vào các xét nghiệm về dịch cổ trướng: Cấy khuẩn và đếm tế bào PMNL.
2.5. Các xét nghiệm chẩn đoán VMBNKTP.
2.5.1. Các phương pháp cấy dịch cổ trướng.
Đây là tiêu chuẩn vàng nếu cấy khuẩn dịch cổ trướng cho kết quả dương tính. Cấy khuẩn dịch cổ trướng được thực hiện theo hai phương pháp : phương pháp cấy trên thạch và phương pháp cấy trong chai cấy máu. Phương pháp cấy dịch trong chai cấy máu được chứng minh là cho kết quả dương tính cao hơn (70%-90%) so với cấy trên thạch cổ điển (30%
- 40%) [90],[91]. Cấy dịch trong chai cấy máu được tiến hành ngay sau khi bệnh nhân nhập viện. Dịch cổ trướng được chọc lấy ngay tại giường bệnh, sau đó được bơm ngay vào chai cấy máu. Lượng dịch dùng để cấy thường là 10ml hoặc 20ml . Những trường hợp ít dịch ổ bụng hoặc chọc dịch dưới sự trợ giúp của siêu âm thì có thể chấp nhận với lượng dịch 5ml. Những trường hợp nghi ngờ VMBNKTP đã cấy dịch nhiều lần cho kết quả âm tính thì có thể ly tâm dịch và lấy số lượng dịch 10ml. Đối với phương pháp cấy dịch trong chai cấy máu, kết quả cấy dương tính được hệ thống máy tự động thông báo.
Tiểu luận Tư tưởng HCM 28
2.5.2. Chẩn đoán VMBNKTP dựa và chỉ số Bạch cầu đa nhân trong dịch cổ trướng. (Polymorphonuclear Leukocytes – PMNL).
2.5.2.1. Giá trị của chỉ số PMNL :
Bình thường, trong dịch cổ trướng không có hoặc rất ít các tế bào bạch cầu đa nhân (PMNL). Khi xuất hiện nhiều tế bào PMNL trong dịch cổ trướng có nghĩa là có tình trạng viêm phúc mạc. PMNL bao gồm các tế bào như:
Bạch cầu đa nhân trung tính – Neutrophil cells; Bạch cầu ưa toan- Eosinophil;
Bạch cầu ưa kiềm - Basophil. Tuy nhiên, trong các phản ứng viêm, Bạch cầu Neutrophil bao giờ cũng chiếm đa số, trên 90%. Vì vậy, khi nói đến PMNL là hàm ý nói đến Neutrophil hay bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT).
Để chẩn đoán VMBNKTP dựa vào chỉ số bạch cầu, đã có nhiều nghiên cứu xác định: Mốc BCĐNTT> 250/μL cho độ nhạy cao nhất để chẩn đoán VMBNKTP; Nhưng mốc BCĐNTT > 500/μL lại cho độ đặc hiệu cao nhất, khoảng 98%. Đa số ý kiến đều đồng thuận lấy mốc BCĐNTT> 250/μL để chẩn đoán VMBNKTP cho dù kết quả cấy khuẩn là dương tính hoặc âm tính[92],[11].
2.5.2.2 Các phương pháp đếm BCĐNTT.
Phương pháp đếm bạch cầu đa nhân trong dịch cổ trướng có tính chất quyết định đến chẩn đoán VMBNKTP. Các phương pháp đếm bạch cầu đa nhân được sử dụng bao gồm:
Phương pháp đếm bạch cầu cổ điển bằng cách nhuộm Giemsa và đếm qua kính hiển vi mang nhiều yếu tố chủ quan và tốn nhiều thời gian.
Phương pháp đếm bằng máy huyết học tự động/ hoặc bán tự động có ưu điểm nhanh, chính xác và cho biết được phần trăm các loại bạch cầu trong dịch cổ trướng, từ đó dễ dàng tính ra số bạch cầu BCĐNTT một cách chính xác: BCĐNTT = Tổng số BC x % N. Chẩn đoán VMBNKTP có giá trị khi số lượng tế bào BCĐNTT> 250/μL . Phương pháp đếm bằng máy huyết học tự động đã được chứng minh là có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là
Tiểu luận Tư tưởng HCM 29
94% và 100%. Giá trị tiên đoán âm tương ứng 99,1%, giá trị tiên đoán dương tương ứng 100%[93],[94].
Phương pháp đếm bạch cầu bằng test nhanh của máy xét nghiệm nước tiểu (Multistix 8SG urine test). Cơ sở khoa học của phương pháp này là phát hiện tế bào PMNL gián tiếp qua enzyme esterase (leukocyte esterase - LE) mà các PMNL tiết ra. Enzyme esterase sẽ hoạt hóa chất chỉ thị màu trên test thử và được tiến hành so màu trên máy. Phương pháp này mang tính chất định tính, bán định lượng. Có nhiều hãng test khác nhau, do đó cách chỉ thị kết quả cũng khác nhau, nhưng thường được chia làm 5 mức độ từ G0 đến G4, tương ứng với các giá trị về số lượng bạch cầu đếm được: ví dụ Test Multistix strip (Bayer Pharma SAS, Puteaux, France; G0 = 0 leucocytes/mm3; G1 = 15; G2 = 70; G3 = 125; G4 = 500); Mặc dù, phương pháp sử dụng test nước tiểu cho kết quả nhanh chóng ngay tại giường bệnh, song vẫn chưa có được sự đồng thuận trong việc áp dụng chẩn đoán sớm VMBNKTP, bởi lý do có độ nhạy thấp và tỷ lệ âm tính giả cao, đặc biệt trong các trường hợp VMBNKTP có chỉ số bạch cầu trong dịch cổ trướng thấp[95],[96].
Phương pháp đo lượng Lactoferrin/Calprotectin trong dịch cổ trướng. Lactoferrin/Calprotectin là các protein gắn canxi và kẽm, do các tế bào PMNL tiết ra và tỷ lệ thuận với số lượng các tế bào này. Phương pháp này cho độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 95,4% và 85,2%[97],[98].
Tuy nhiên, phương pháp này có một số hạn chế: Khó chẩn đoán trong trường hợp VMBNKTP có số lượng PMNL giảm và các trường hợp Viêm phúc mạc thứ phát.
2.5.3. Chẩn đoán VMBNKTP dựa vào DNA vi khuẩn có trong dịch cổ trướng.
Ngày nay, bằng kỹ thuật phân tử (Molecular techniques), DNA của vi khuẩn có thể được phát hiện trong máu hoặc trong dịch cổ trướng. Các khâu chẩn đoán gồm: Tách chiết DNA (DNA extraction) – Khuếch đại DNA bằng chuỗi mồi thời gian thực (Real-time PCR - real-time polymerase chain
Tiểu luận Tư tưởng HCM 30