Nhóm thuốc này nổi tiếng trong điểu trị tăng HA, nhưng ngay từ th ập kỷ 60, 70 (thế kỷ XX) chúng đã tạo sự thay đổi bước ngoặt trong hưống điểu trị chứng ĐTN theo sinh lý bệnh, rồi trở th à n h "hòn đá tảng" của điều trị BMV nói chung. Vê hiệu quả dùng chẹn bêta (-Ị3) có nghiên cứu rộng lớn ASIST (Atenolon Silent Ischem ia Study) và những phân tích lốn (Megaanalyse) đều cho thấy chẹn bêta giảm TMCB, giảm tử vong và giảm tái NMCT.
I. Cơ C HẾ TÁC DỤNG TRONG ĐIỂU TRỊ TMCB c ơ TIM
(1) Tác dụng co sợi cơ âm tín h tức giảm tính co bóp cơ tim (xem hình 11), tức giảm công cơ tim là cơ chế chính để các thuốc chẹn bêta làm giảm rõ rệ t nhu cầu tiêu thụ oxy ở cơ tim (tức trực tiếp cứu vãn tình huống TMCB), tạo lại cân bằng cung - cầu oxy ở cơ tim.
(2) Chẹn bêta nâng (kéo dài) thòi gian dẫn truyền nhĩ - thất và tăn g kỳ trơ của sợi cơ tim: nó làm giảm tần số tim cao khi vận động. Điều này có hai lợi ích:
Trước tiên giảm n h u cầu tiêu th ụ oxy quá xá ỏ cơ tim.
- Hơn nữa làm dài thêm thời gian tâm trương (TTr) và cũng bổ sung cho sự đổ đầy TTr. H ậu quả tôt đẹp là tăng lượng m áu từ ĐMC tới ĐM vành, tăn g lưu lượng m áu tại các lớp cơ tim th ấ t (T) là nơi khác cơ tâm th ấ t (P), nhận m áu chủ yếu chỉ vào TTr mà thôi. Ngoài ra sự tái phân phối máu trong phạm vi cơ tim bị TMCB cũng được cải th iện lên.
(3) Chẹn bêta nhu' ta đều rõ, làm hạ HA ĐM (cơ chê phức tạp và cũng chưa sáng rõ tấ t cả), do đó đỡ hậu tải cho cơ tim, giảm được sức tă n g tâm th u cho th àn h tâm th ất, tức cũng quy vê giảm nhu cầu tiêu th ụ oxy ỏ cơ tim.
(4) Chẹn bêta cũng giúp giảm phẩn nào sự phí phạm ATP và oxy bằng cách hướng sự chuyển hoá cơ tim về phía glucose (thông qua sự giảm FFA của huyết tương).
(5) Nhưng coi chừng nếu có sự suv th ấ t (T) rõ rệt rồi thì chẹn bêta có thể, do quá mức, dẫn tới tăng thể tích CUỐI TTr th ấ t (T) và tăng tải TTr, từ đó xúc tiến thêm suy th ấ t (T) nhanh chóng với tình trạn g cung lượng thấp. Còn nếu suy th ấ t (T) nhẹ trong BMV thì chẹn bêta ở liều lượng tháp và dùng dài thì lại chông suy that: do cơ chê đã nêu trên và còn do nó ngăn cản hiện tượng "down regulation" giảm số th ụ thế (31.
(6) T ất cả các cơ chê trên đểu do sự chẹn bêta với nghĩa chặn (khoá) hoạt động các th ụ thê (đầu tiếp nhận) bêta. Ta biết hoạt động của các th ụ thể bêta nằm ỏ tầm "pháo kích" của đầu m út (tận cùng) các dây th ầ n kinh giao cảm luôn phóng ra các
"hạt" noradrenalin (norepinephrine - một dạng của catecholamin) nhằm tạo ra ở th ụ thể hiệu quả kích thích tăng giao cảm. Nay các "hạt" của thuốc (gọi là thuôc chẹn bêta) có cấu trúc (và cả hình th ái đầu ghếp) tương tự với các h ạt noradrenalin đó nên đã "đánh tráo", "trá hình giả dạng" vào tra n h giành, choán chiếm chỗ: đó là ức chế theo cơ chế cạnh tra n h (competitive inhibition).
(7) Nhưng coi chừng đôi với ĐTN biến thái (Prinzm etal) thì thuốíc chẹn bêta là chông chỉ định vì có thê làm co mạch kê cả co mạch vành (do không còn gì chông đối lại kích thích th ụ the a - adrenergic vốn gây co MV - xem lại bảng 1).
Hình 11: Sơ đồ cơ chế tác dụng của nhóm thuốc chẹn bêta đối với TMCB cơ tim
l|Ệ LỰA CHỌN CÁC THUỐC CHẸN BÊTA 1. Tên thuốc
Bảng ỏ 2 (trang sau) liệt kê những thuốc chẹn bêta đã và đang có ỏ nước ta. Ví dụ thuốc chẹn bêta nhóm lựa tim (lựa Bl) như metoprolol dùng liều cao rấ t tốt trong NMCT, còn đặc biệt
quý trong hướng làm ổn định tần sô' tim giao động, làm giảm cường giao cảm trong NMCT và nhiều bệnh tim khác.
2. Các đặc tính của từng nhóm thuốc
Ví dụ như về m ặt hiệu quả, ổn định màng, hoạt tính nội tại giống giao cảm (ISA) V.V.. trong thực tế chưa được thầy thuốc chú ý đầy đủ khi lựa thuốc chữa trị NMCT.
Sự thực, với hiệu ứng ổn định màng (giông quinidin) thuốc còn thêm tác dụng chông loạn nhịp.
- Trong các chẹn b êta nhóm m ang hoạt tính nội tại giông giao cảm rấ t phù hợp các BN vốn nhịp hơi chậm và sẽ có thêm lợi ích ngăn ngừa nhịp chậm khi nghỉ tĩnh (acebutolol, pindolol, oprenolol).
Các bệnh n h ân dùng thuốc chẹn bêta (ví dụ propranolol) mà m ất ngủ, ác mộng thì nên chuyển sang loại không vượt hàng rào "hem atorncephalic" do không hoà tan trong ch ất béo (atenolol, nadolol, sotalol, pidolol).
Và nói chung các thuôc chẹn bêta còn giúp giảm kết dính tiểu cầu cho nên sẽ giúp bớt được liều lượng ASA (aspirin) dùng hàng ngày; cũng thêm tác dụng chông loạn nhịp.
3. Kinh nghiệm lựa chọn thuốc khi gặp chống chỉ định tương đối
Các BN lạnh các đầu chi hoặc có'bệnh mạch máu ngoại vi, co th ắt phê quản thì nên lựa các thuốc chẹn bêta chọn lựa tim (như acebutolol, atenolol, metoprolol) và chỉ dùng liều thấp.
- Bệnh n h ân cao tuổi: nên khởi đầu bằng liều lượng rấ t thấp (ví dụ propranolol chỉ dùng lOmg X 2 lần hoặc metoprolol 50mg X 2 lần).
BN suy thận: liều lượng chẹn b êta cũng phải giảm vì lẽ sự giảm cung lượng tim bóp ra sẽ làm th ấp lưu lượng m áu qua th ận (ngoại trừ thuốc nadolol).
- BN có bệnh gan: nếu dùng loại thuốc ta n trong chất béo (propranolol, labetolol, acebutolol) thì phải giảm liều hoặc chuyên sang loại không ta n trong chất béo (pindolol, nadolol...) để chỉ th ải qua th ậ n mà thôi.
BN tiểu đường: trước đây được khuyên nghị "chống chỉ định tương đối" đ ô i VỚI thuôc chẹn bêta vì lẽ chẹn bêta sẽ ngăn trở phản ứng giao cảm có tính bù trừ có lợi đáp lại hạ đường h u y ế t(1) do thuốc insulin và thuốc chữa tiểu đường khác. Nhưng nay ta biết rõ phản ứng giao cảm hữu ích vừa nêu được tiến hành thông qua các thụ th ể(2) bêta 2. Vậy ta có thê hoàn toàn trán h việc chẹn các thụ thể bêta 2 bằng cách dùng các thuốc chẹn bêta chọn lựa tim để dùng cho bn ĐTN kèm tiểu đường.
Còn gặp thòi kỳ đang mang thai thì bn ĐTN có dùng thuốc chẹn bêta không? Người ta ngại rằng các th ai nhi sẽ nhỏ do đẻ non. Nhưng nghiên cứu so sánh cho thây chẹn bêta không hại như methyldopa và hydralazin (dùng trị tăng HA).
4. Ba chông chỉ định chính
Nhịp chậm , blốc n hĩ - th ấ t.
Suy tim vối EF < 35%, HATT < 90mmHg.
Hen phê quản (nhất là đối với thuốc chẹn bêta không lựa tim).
III. XỬ TRÍ QUÁ LIỀU THUỐC CHẸN BÊTA
Dùng dobutam in (vượt 10 - 15|ig/kg/phút) truyền tm hoặc atropin (l,2mg) tiêm tm là những thuốc tăn g cường bêta theo cơ chê cạnh tra n h (nêu liều lượng đủ). Có thể phải kết hợp tạo nhịp tạm thời bằng máy.
n) Đáp lại bằng cách tạo năng lượng the o con đường phân glycogen ở cơ bắp (2) Thụ thể: đẩu thu = đầu tiếp nhân = re ce p to r (xem hình 12)
IV. CÁC THUỐC CHẸN BÊTA
Bảng 6: Các thuốc chẹn bêta (xếp loại A, B, c...) Tên thuốc
(và các biệt dược) xếp thứ tự chữ cái a, b, c
Tính chọn lựa
tim (lựa bêta 1)
Hoạt tính nội tại
giống giao cảm (ISA)
% kết gắn vói protein
huyết thanh
Bán huỷ trong
máu (giờ)
Hoà tan trong
chất béo
Thải ra qua gan
thận
Liều lưdng uống khởi đầu (trị ĐTN)
Đê so sánh với liều lượng/ngày
khi tri tăng HÁ
1 2 3 4 5 6 7 8 9
A c e b u to lo l (S e c tra l)
+ + 15 (ít) 3 + G a n
(6 0 % ở lầ n q u a đ ầ u ),
th ả n
2 0 0 m g X 3 lầ n /n g à y
200-400m g x1
A te n o lo l (T e n o rm in )
+ - 10 6 -9 - C h ỉ q u a
th â n
1 0 0 m g X 1 1 0 0 m g X 1 B e ta x o lo l
(K e rlo n e , B e to p tic )
+ ± 50 1 5 -2 2
(d à i)
T h ậ n 1 0 0m g C ó X 1
L a b e to lo l (T ra n d e ta )
K h ô n g (m à c ò n c h ẹ n cả a lp h a )
8 5 (rấ t c a o )
3-4 ++
(nhiều)
G a n (90% là chuyển
hoá)
100mg X 3 K h ò n g
M é te p ro lo l ( L o p re s s o r B e ta lo c , L o g ro to n , S é lo k e n )
+ 15 (ít) 3 + G a n và
thận
5 0 -1 0 0 m g X 3 200mg X 1 (lo ạ i d u rile s )
1 2 3 4 5 6 7 8 9 N a d o lo l
(C o rg a rd )
20 16 -2 4
(rất dà i)
C h ỉ q u a th ậ n (nh ư n g m á u q u a
th ậ n k h ô n g
g iả m )
4 0 m g X 1 4 -0 -8 0 m g X 1
O x p re n o lo l (T ra s ic o r)
- + 75
(c a o )
2 + G a n 4 0 m g X 3 1 6 0m g (lo ại
S lo w ) X 1 P in d o lo l
(V is k e n )
- +
++
60 (c a o )
3-4 - T h ậ n và
g a n
5 m g X 3 K h ô n g
P ro p ra n o lo l (In d e ra l, P ro p a n o lo l, A v lo c a rd y l, B e p ra n e )
90 (c a o n h ấ t)
3-6 ++ +
(rất n h iề u )
G n (9 5 % là c h u y ể n h o á lú c q u a lần
đ ầ u )
4 0 m g X 3 1 6 0 m g (lo ại I a ) x 1
S o ta lo l (S o ta c o r, B e ta c a rd o n e, S o ta le x )
5 (rấ t ft)
1 2 -1 5 (d à i)
(-)
C h ì q u a th ậ n
8 0 m g X 2 K h ô n g
T im o lo l (B lo c a d re n , B e tim , T im a c o r, T im o p to l)
6 5 4 -6 + G a n và
th ậ n
10 m g X 2 K h ô n g
V. TÍNH LựA CHỌN TIM CỦA NHÓM THUÓC CHẸN THỤ THE BÊTA ADRENERGIC (CHẸN BÊTA)
T h u ố c kh ô n g lựa bê ta 1 (k h ố n g lựa tim ) T h u ố c lựa bẻta 1 (lựa tim)
Hình 12: Sơ đổ về khái niệm tính lựa chọn thụ thể của thuốc
VI. XẾP LOẠI CÁC CHẸN BẺTA (-p) THEO TÁC DỤNG THỤ THE, BIỆT Dược, ĐẶC ĐIEM, LIẾU LƯỢNG
Bảng 7
Sô TT
Xếp loại th e o tá c d ụ n g
th ụ th ể
T huốc Tên biệt dược (*)
ISA
T an tro n g
Sò lấn/ngày
Liều lượng m g
(trị MV) m ãi
Chú th ích
Nuóc Mõ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1
- ò khụng lưa tim(thụthể B, vàB?)
Propranolol
Inderal, propanolol, avlo cardyl, avlocardyl LP, avlocardyl lnj, hemiprolol LP
- +++ 2-4
1 10-40
Tiêu biểu, đầu bàng - p
2
Pindolol Visken ++ 2 5-10
- Chuyển hoá ờ gan rồi ờ thận
- ISA đã giúp cải thiện:
+ Co m ạch ngoại vi + Nhịp chậo lúc tĩnh m à cảc
• (ỉ khác hay gảy ra
3 Nadolol Corgard
+ 1 (bán
huỳ rát dài)
20-40
- Thải qua thận dạng chưa chuyển hoá
- Suy thận thl phải giảm liểu
4 Timolol Timacor, Gaoptol
Trnoptol, Bbcacfren
+ 2 10-20
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5
- (5 lựa tim(thụthể p,)
Metoprolol Lopressor, Seloken Selioken LP
-
+
2 50-100 - Chuyển hoá ò gan
6
Acebutolol Sectral, Sectral LP
+ 2
1
100-200 - Chuyền há ờ gan và thận - Có 1 phấn ưu thế vé ISA + (như (2) pindolol)
7 Atenolol
Tenormin, Tenormine Belatop, Atenlol - Z eneca
++ 1 (tác dung rát
dài)
25-100 - Thài quả thận dạng chưa chuyển hoá
- Suy thận: phải giảm liều
8
Esmolol Brévibloc Inject 100mg/10mi (1989)
Kết quả ngay dưới 5
phút
500|ig/kg chỉ 1 phút;
sau đó 50- 200 ng/kg/f
- Loại chẹn p tác dụng ngắn nhất (9 phút)hơp cứu cấp Mới: từ 1989
9 c£
*5 cỂ ệ cÊ
cd. f
^ , 0 0)
> 1 a õ — cJ — c ẵ>
0) o -Co
Labetolol
Trandete, Normodyne Trandate, injectable
±
+
2 (kết quả < 5
phút)
100-200 400
10 Céloprolol Célectol (1990)
1 (bán huỷ 24 giò)
200-600 - Không chẹn bêta2 nên khống làm co phế quản, không co m ạch thận.