1.2. Tổng quan về hợp chất chứa khung thiophene và thiazole
1.2.2. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene
Các phương pháp tổng hợp dị vòng thiophene truyền thống chủ yếu dựa trên các phản ứng ngưng tụ từ dẫn xuất 1,4-diketones hoặc xuất phát từ các dẫn xuất thế của thiophene [39]. Trong những năm gần đây, rất nhiều phương pháp tổng hợp dị vòng thiophene được tiếp cận chủ yếu dựa trên phản ứng đóng vòng của các dẫn xuất thế của alkyne [40].
Một ví dụ điển hình cho phản ứng đóng vòng tạo khung thiophene từ dẫn xuất alkyne được thực hiện bởi Gabriele và cộng sự [41]. Phản ứng được thực hiện trên dẫn xuất (Z)-2-en-4-yne-1-thiols với xúc tác PdI2 trong dung môi N,N-dimethylacetamide. Phản ứng xảy ra tốt trong điều kiện êm dịu từ 25 oC đến 100 oC với sự có mặt của tác nhân KI làm tăng khả năng tan của PdI2 trong hệ, đồng thời cung cấp nguồn iodine để tạo thành tác nhân PdI42- đóng vai trò quan trọng trong quá trình xúc tác.
Hình 1.14. Phản ứng tạo dẫn xuất thiophene thông qua quá trình đóng vòng-đồng phân hóa dẫn xuất (Z)-2-en-4-yne-1-thiols trên xúc tác palladium.
Một chuyển hóa tương tự được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Reddy và cộng sự, chuyển hóa dựa trên phản ứng đóng vòng của thiolate trong môi trường base mạnh.
13
Hợp chất trung gian thiolate được tạo thành thông qua phản ứng thế ái nhân nhóm acetate của dẫn xuất 4-en-1-yn-3-yl acetates với KSAc, đồng thời thủy phân dẫn xuất thioester tạo thành trong môi trường base. Phương pháp được ứng dụng để tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí số 2 và 4 của dị vòng thiophene với hiệu suất tốt từ 62 đến 95%. Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp là phản ứng trong môi trường base mạnh nên một số nhóm chức nhạy môi trường base hoặc không sử dụng được với alkyne đầu mạch. Bên cạnh đó, giai đoạn thế ái nhân nhóm acetate cần sự hỗ trợ của nhóm chức hút electron mạnh ở vị trí C-4 của tác chất nguồn.
Hình 1.15. Phản ứng tạo dẫn xuất 2,4-substituted thiophene thông qua phản ứng đóng vòng của dẫn xuất thiolate trong môi trường base.
Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu của Guilarte và cộng sự cũng phát triển phương pháp đóng vòng bắt nguồn từ dẫn xuất bromoenyne trong điều kiện xúc tác palladium [42].
Phản ứng được thực hiện ở 120 oC với Xantphos làm ligand và LIHDMS làm base cho phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất bromoenyne và dẫn xuất triisopropylsilanethiol. Dẫn xuất (Z)-(1-en-3-ynylthio)triisopropylsilanes sinh ra sẽ tiếp tục đóng vòng thông qua phản ứng desilylation với tác nhân TBAF để tạo thành dẫn xuất thiophenene hoặc dẫn xuất benzo[b]thiophene với tác nhân CsF và một tác nhân ái điện tử.
14
Hình 1.16. Phản ứng tạo dẫn xuất thiophene từ dẫn xuất bromoenyne và HSTIPS trong điều kiện xúc tác palladium.
Nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene hoặc benzo[b]thiophene với nguồn lưu huỳnh được lấy trực tiếp từ lưu huỳnh nguyên tố. Rais và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp dẫn xuất 5-nitrobenzo[b]thiophene thông qua phản ứng Willgerodt-Kindler của dẫn xuất 2-chloro-5-nitroacetophenone với lưu huỳnh nguyên tố và amine bậc 2. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện vi sóng, trong đó nhóm nitro trên phân tử tác chất ketone nguồn có vai trò hỗ trợ phản ứng thế ái nhân của nhóm thioamide tạo thành thông qua phản ứng Willgerodt-Kindler truyền thống với nhóm halogen để tạo thành dẫn xuất benzo[b]thiophene [43]. Trong đó, một tác nhân base như NaOAc được thêm vào hệ để trung hòa HCl sinh ra trong phản ứng.
Hình 1.17. Tổng hợp dẫn xuất benzo[b]thiophene thông qua phản ứng thế ái nhân từ dẫn xuất 5-nitroacetophenone.
Fedenok và cộng sự cũng đã thực hiện một số chuyển hóa tương tự, trong đó dẫn xuất thiophene được tạo thành thông qua việc cộng lưu huỳnh vào liên kết ba của dẫn xuất 1-chloro-2-(hexyn-1-yl)-9,10-anthraquinone, theo sau đó là phản ứng thế halogen trên vòng thơm để tạo thành khung thiazole [44]. NaOH được sử dụng làm base trong
15
phản ứng, vừa đóng vai trò hoạt hóa mở vòng lưu huỳnh để tạo thành dạng hoạt động, đồng thời trung hòa HCl tách ra khỏi phản ứng.
Hình 1.18. Tổng hợp dẫn xuất thiophene từ dẫn xuất 1-chloro-2-(hexyn-1-yl)-9,10- anthraquinone với lưu huỳnh nguyên tố.
Hạn chế của hai phương pháp vừa đề cập nằm ở việc cần phải sử dụng dẫn xuất halogen để định hướng cho việc đóng vòng tạo khung thiophene, trong đó dẫn xuất halogen phải được tổng hợp trực tiếp từ arene tương ứng với các tác nhân halogen hóa độc hại và phản ứng thường có tính chọn lọc kém. Do đó, việc phát triển hệ phản ứng theo hướng hoạt hóa trực tiếp liên kết C−H sẽ là một lợi thế lớn trong việc nghiên cứu cũng như ứng dụng của phương pháp trong công nghiệp [45-47]. Năm 2016, nhóm nghiên cứu của Meng và cộng sự đã phát triển một phương pháp đáng chú ý cho việc tổng hợp những khung carbon lớn chứa thiophene [48]. Phản ứng thực hiện trong dung môi DMF ở 140 oC với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa trực tiếp. Các phản ứng kiểm soát cho thấy phản ứng không đi theo con đường gốc tự do, trong đó giai đoạn cộng ái nhân mở vòng lưu huỳnh là một bước quan trọng trong phản ứng. Do đó, phản ứng được phát triển cho nhiều hệ thống vòng thơm giàu điện tử sẽ cho hiệu suất phản ứng cao trên 90%. Điểm đáng chú ý của phương pháp còn nằm ở việc có thể mở rộng cho nhiều vị trí gắn nhóm alkyne khác nhau để tạo thành hợp chất chứa nhiều nhân thiophene.
16
Hình 1.19. Tổng hợp dẫn xuất thiophene theo con đường hoạt hóa trực tiếp liên kết C−H của arene giàu điện tử.
Bên cạnh đó, nghiên cứu của Wang và cộng sự chỉ ra rằng diaryliodonium salt có thể sử dụng để tổng hợp dẫn xuất thiophene hoặc selenophene với lưu huỳnh nguyên tố hoặc selenium nguyên tố làm nguồn chalcogen trực tiếp. Phản ứng được thực hiện trong môi trường base mạnh, trong đó cơ chế được chứng minh bởi việc ghi nhận tín hiệu của trisulfur radical anion (S3•−) thông qua phân tích EPR của hỗn hợp phản ứng.
Hình 1.20. Tổng hợp dẫn xuất thiophene từ diaryliodonium salt.