1.2. Tổng quan về hợp chất chứa khung thiophene và thiazole
1.2.4. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thieno[3,2-d]thiazole
Năm 2018, nhóm nghiên cứu của Huang và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp dẫn xuất thienothiazole từ acetophenone ketoxime acetates và benzaldehydes với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa trực tiếp [51]. Phản ứng đóng vòng liên tiếp xảy ra với vòng benzothiophene được tạo thành trước tiên do tương tác của ketoxime acetates với lưu huỳnh nguyên tố trong điều kiện xúc tác CuBr/Li2CO3, vòng thiazole được tạo thành sau trong quá trình ngưng tụ giữa sản phẩm trung gian 3- aminobenzothiophene với benzaldehyde. Các phân tử thienothiazole sản phẩm cho thấy một số đặc trưng hóa lý đặc biệt, có tiềm năng ứng dụng lớn trong quang hóa và khoa học vật liệu.
18
Hình 1.23. Phản ứng đóng vòng liên tiếp giữa ketoxime acetate và benzaldehyde.
Năm 2019, nhóm nghiên cứu của Zhou và cộng sự phát triển phương pháp cho alkyne đầu mạch [52]. Phản ứng sử dụng CuOTf làm xúc tác và TBD làm tác nhân base trong hỗn hợp dung môi DMSO:hexane ở 120 oC. Nhóm tác giả cũng mở rộng phương pháp cho các dẫn xuất khác nhau của benzaldehyde. Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này nằm ở việc sử dụng xúc tác CuOTf kém bền và đắt tiền, đồng thời TBD là tác nhân base mạnh sẽ không phù hợp với những nhóm chức nhạy điều kiện base, đồng thời phản ứng thực hiện trong điều kiện cao áp do cần dùng hỗn hợp DMSO:hexane làm dung môi.
Bên cạnh đó, hiệu suất các sản phẩm thienothiazole tạo thành chỉ nằm ở mức tốt (40 – 70%).
Hình 1.24. CuOTf làm xúc tác cho phản ứng ghép giữa ketoxime acetates với phenylacetylene tổng hợp dẫn xuất thienothiazole.
Bên cạnh đó, nhóm tác giả Huang và cộng sự đã tiếp tục phát triển phương pháp tổng hợp thienothiazole gắn dị vòng pyridine ở vị trí số 2 [53]. Sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong điều kiện không kim loại chuyển tiếp, ketoxime acetate được hoạt hóa cắt đứt liên kết N−O để tạo thành dạng hoạt động imino radical. Đồng thời 2-methylhetarene được hoạt hóa bởi lưu huỳnh để tạo nguồn cung cấp C-2 cho vòng thiazole. Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp nằm ở việc oxy hóa chọn lọc methylhetarene chỉ xảy ra đối với nhóm thế methyl ở vị trí số 2 và số 4 so với nguyên tử N trên vòng pyridine, đồng thời một số nhóm thế hay dị vòng chứa nitrogen không tương thích với phản ứng trong điều kiện base mạnh.
19
Hình 1.25. Phản ứng tổng hợp 2-heteroarylthienothiazole trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp.
Nghiên cứu đăng trên tạp chí Organic Letters của tác giả Pham và cộng sự đã phát triển phương pháp theo hướng sử dụng trực tiếp dẫn xuất acetophenone để tổng hợp khung thieno[3,2-d]thiazole mà không thông qua việc tổng hợp dẫn xuất ketoxime ester tương ứng [54]. Điều kiện của phản ứng được chọn lọc bởi dung môi và tác nhân base sử dụng. Trong điều kiện sử dụng base là pyridine trong dung môi DMSO, phản ứng decarboxyl xảy ra hình thành sản phẩm 2-arylthieno[3,2-d]thiazole. Khi sử dụng base là DABCO trong hệ dung môi H2O:DMSO, không có phản ứng decarboxyl xảy ra, sản phẩm thu được là 2-arylthieno[3,2-d]thiazole. Tác giả cũng mở rộng phạm vi của phản ứng đối với các dẫn xuất có liên kết Csp3−H hoạt động như arylacetic acids và N- heteroarenes. Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp nằm ở việc không tổng hợp được sản phẩm mang nhiều nhóm thế ở vị trí khác nhau khi sử dụng acetophenone theo phương pháp ghép đôi, đồng thời phản ứng với arylacetic acids cho hiệu suất chỉ ở mức trung bình do có sự cạnh tranh với quá trình ghép đôi của tác chất acetophenone.
Hình 1.26. Phản ứng tổng hợp khung thieno[3,2-d]thiazole không sử dụng kim loại chuyển tiếp.
20
1.2.5. Phương pháp tổng hợp 2-arylthieno[3,2-d]thiazole trong phạm vi đề tài Trong phạm vi đề tài luận văn này, phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-arylthieno[3,2- d]thiazole dựa trên phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất acetophenone ketoxime acetate và dẫn xuất arylacetic acid được tập trung nghiên cứu. Phản ứng được thực hiện với định hướng không sử dụng kim loại chuyển tiếp, với lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng làm tác nhân hoạt hóa dẫn xuất ketoxime acetate và dẫn xuất phenylacetic acid với sự có mặt của tác nhân base và dung môi DMSO.
Hình 1.27. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-arylthieno[3,2-d]thiazole dựa trên phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất acetophenone ketoxime acetate và dẫn xuất arylacetic acid
Dẫn xuất 2-arylthieno[3,2-d]thiazole sau khi tổng hợp được nghiên cứu chuyển hóa thành các sản phẩm hữu cơ khác theo con đường hoạt hóa trực tiếp liên kết C−H, sử dụng nguyên tử N trên dị vòng thienothiazole như một tác nhân định hướng ortho với điều kiện có mặt xúc tác kim loại.
Hình 1.28. Phản ứng chuyển hóa dẫn xuất 2-arylthieno[3,2-d]thiazole theo con đường hoạt hóa trực tiêp liên kết C-H, sử dụng tác nhân định nước là nitơ trên dị vòng
thienothiazole
21