2.2.1. Modifications en C-1
Meindl a montré que l’estérification de l’acide carboxylique (méthylester 1.21, Figure 1.34) entrainait une perte de l'activité inhibitrice du dérivé de Neu5Ac2en.58 Contrairement à celui-ci,
57 A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, S. J. Mehrman, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2001, 4 (6), 1367-6733.
58 P. Meindl, H. Tuppy, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1969, 350 (9), 1088-1092.
32
Flashner a mis en évidence que cette même structure 1.21 était bien un inhibiteur compétitif de l’hydrolyse des sialylglycosides catalysée par deux variantes N1 et N2 de la grippe A. Cependant, il indique que ce composé méthylé est un inhibiteur considérablement moins puissant (~500 fois) que le Neu5Ac2en parent.59
Figure 1.34 : Ester méthylique de Neu5Ac2en
2.2.2. Modifications en C-3
Récemment, von Itzstein a montré en 2012 que la majorité des dérivés alkylés en C-3 de Neu5Ac2en (Figure 1.35) avaient une activité inhibitrice relativement faible. Les composés 1.26 et 1.30 sont des inhibiteurs de l’ordre du micromolaire, proche de l’activité inbibitrice de la molécule parente Neu5Ac2en. Il a indiqué également que les activités inhibitrices des dérivés alkylés (1.22, 1.24, 1.25 et 1.26) contre la neuraminidase N1 sont au moins 20 fois plus importantes que leur activités contre la neuraminidase N2.60
Figure 1.35 : Analogues de Neu5Ac2en modifiés par l’alkylation en C-3
59 M. Flashner, J. Kessler, S. W. Tanenbaum, Arch. Biochem. Biophys., 1983, 221 (1), 188-196.
60 S. Rudrawar, P. S. Kerry, M.-A. Rameix-Welti, A. Maggioni, J. C. Dyason, F. J. Rose, S. van der Werf, R. J.
Thomson, N. Naffakh, R. J. M. Russell, M. von Itzstein, Org. Biomol. Chem., 2012, 10 (43), 8628-8639.
33
von Itzstein a également mis en évidence que les dérivés également substitués en C-4 en position équatoriale (1.32, 1.33) inhibaient les neuraminidases virales plus efficacement que ceux substitués en position axiale (1.34, 1.35). Selon les auteurs l’introduction d’un groupe guanidino plus volumineux (1.33) induit pour la structure une plus faible inhibition de deux ordres de grandeur par rapport à celle d’un groupe amino (1.32).61
Figure 1.36 : Inhibition in vitro des dérivés 3,4-disubstitués de Neu5Ac2en sur N1 et N2 des virus grippaux A
2.2.3. Modifications en C-4
Après le succès du zanamivir – une modification de Neu5Ac2en en C-4 (guanidino) – plusieurs stuctures avec d'autres substituants et les évaluations de celles-ci pour leurs relations structure- activité ont été publiées. L'élimination du substituant en position C-4 (1.36) conduit à une baisse peu significative dans ses propriétés d'inhibition par rapport au Neu5Ac2en parent,62 alors que l’oxydation de l’hydroxyle en 4 en cétone (1.42) conduit à une chute de plus de deux ordres de grandeur de cette activité.59 Les dérivés 4-amino- et 4-azido-Neu5Ac2en en position équatoriale (1.38 et 1.40) inhibent la neuraminidase plus fortement que la molécule parente Neu5Ac2en, mais toutefois beaucoup moins que le zanamivir. L'orientation axiale du substituant (1.37, 1.39 et 1.41)
61 S. Rudrawar, J. C. Dyason, A. Maggioni, R. J. Thomson, M. v. Itzstein, Biorg. Med. Chem., 2013, 21 (16), 4820- 4830.
62 P.-A. Driguez, B. Barrere, G. Quash, A. Doutheau, Carbohydr. Res., 1994, 262 (2), 297-310.
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entraợne une rộduction de l'efficacitộ inhibitrice (10 à 50 fois) par rapport à leurs homologues avec l’orientation équatoriales.59, 63
Ki Neu5Ac2en = 4×10-6 M, Ki Zanamivir = 3×10-11 M, Ki 1.38 = 4×10-8 M 63b
Figure 1.37 : Structures et activités des dérivés modifiés en C-4 de Neu5Ac2en
Les activités inhibitrices vis-à-vis des neuraminidases des virus grippaux A et B des dérivés N- méthylamino 1.43, N-allyl 1.44 et N,N-diméthylamino 1.45 (Ki = 10-5 à 10-7) sont moins fortes que celle de l’amine primaire 1.38. Le N-allyl-N-hydroxy 1.46 et N-(1-hydroxy)éthyl 1.47 présentent autant d’activité inhibitrice que le Neu5Ac2en. On retient que la faible basicité de l'amide 1.48 donne lieu à la plus grande réduction inhibitrice parmi les dérivés étudiés.63a
Figure 1.38 : Dérivés N-alkylés en C-4 de Neu5Ac2en
Les modifications sur l’atome d’azote primaire de la fonction guanidino du zanamivir (1.49-1.53) ont été effectuées et conduisent à une réduction spectaculaire de l'inhibition de la neuraminidase de virus grippaux (jusqu’à trois ordres de grandeur) et à une baisse d’efficacité in vivo des
63 (a) C. Holzer, M. Itzstein, B. Jin, M. Pegg, W. Stewart, W.-Y. Wu, Glycoconjugate J., 1993, 10 (1), 40-44; (b) M.
von Itzstein, J. C. Dyason, S. W. Oliver, H. F. White, W.-Y. Wu, G. B. Kok, M. S. Pegg, J. Med. Chem., 1996, 39 (2), 388-391.
35
composés obtenus contre la grippe A et B.64 Les dérivés 1.54-1.56 se sont montrés également moins actifs que le zanamivir pris comme référence.65
Figure 1.39
2.2.4. Modifications en C-5
Les dérivés difluoroacétamide 1.57 et trifluoroacétamide 1.58 ont été préparés et possèdent une activité inhibitrice de la neuraminidase comparable au Neu5Ac2en.55 L'élimination du groupe acétamido de zanamivir conduit à une diminution de l’activité (>25000 fois).66 L’inhibition de la neuraminidase bactérienne du 1.60 est aussi 1000 fois moins forte que celle d’une molécule parente Neu5Ac2en avec un groupe acétamido en C-5.67
Figure 1.40
L'installation d’un groupe propionamido 1.61, formamido 1.62, cyclopropylamido 1.63, N- méthyl-N-acétamido 1.64, lactamido 1.65 ou éthanesulfonylamido 1.66 en lieu et place de
64 M. Chandler, M. J. Bamford, R. Conroy, B. Lamont, B. Patel, V. K. Patel, I. P. Steeples, R. Storer, N. G. Weir, M.
Wright, C. Williamson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, (9), 1173-1180.
65 K. Ikeda, K. Sano, M. Ito, M. Saito, K. Hidari, T. Suzuki, Y. Suzuki, K. Tanaka, Carbohydr. Res., 2001, 330 (1), 31-41.
66 I. D. Starkey, M. Mahmoudian, D. Noble, P. W. Smith, P. C. Cherry, P. D. Howes, S. L. Sollis, Tetrahedron Lett., 1995, 36 (2), 299-302.
67 E. Schreiner, E. Zbiral, R. G. Kleineidam, R. Schauer, Carbohydr. Res., 1992, 216, 61-66.
36
l'acétamido (voir 1.38) n’a pas permis d’obtenir de structures plus efficaces vis-à-vis de la neuraminidase.68
Figure 1.41
2.2.5. Modifications en C-6
Les thio-isostères 1.67 et 1.68 du 4-amino-4-déoxy-Neu5Ac2en et du zanamivir ont également montré des activités inhibitrices comparables à celle de leurs homologues oxygénés.69
Figure 1.42 : Dérivés modifiés en C-6
2.2.6. Modifications en C-7–C-9
Andrews a décrit la synthèse et les propriétés anti-influenza d'une série de dérivés de type carbamate de zanamivir. Dans tous les cas, l'activité mesurée est légèrement moins forte que celle du composé de référence. Les dérivés monosubstitués 1.69 et 1.70 sont les deux analogues possédant une activité comparable au zanamivir, montrant aussi une inhibition puissante de neuraminidase de virus grippaux et une bonne activité antivirale in vitro.70
68 P. W. Smith, I. D. Starkey, P. D. Howes, S. L. Sollis, S. P. Keeling, P. C. Cherry, M. von Itzstein, W. Y. Wu, B.
Jin, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31 (2), 143-150.
69 G. B. Kok, M. Campbell, B. Mackey, M. von Itzstein, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, (23), 2811-2815.
70 D. M. Andrews, P. C. Cherry, D. C. Humber, P. S. Jones, S. P. Keeling, P. F. Martin, C. D. Shaw, S. Swanson, Eur. J. Med. Chem., 1999, 34 (7–8), 563-574.
37 Figure 1.43 : Dérivés 7-O-carbamoyle de zanamivir
La modification du substituant en C-7 du zanamivir par O-alkylation a également été rapportée.
Bien qu'aucun dérivé ne s’avère supérieur au zanamivir contre la neuraminidase dans les essais d'inhibition de l'enzyme isolộe, les ộthers avec la chaợne alkyle (jusqu'à 12 atomes de carbone en longueur) se sont montrés légèrement meilleurs dans les tests de réplication virale (Figure 1.44).71
Figure 1.44 : Dérivés modifiés par l’O-alkylation en C-7 du zanamivir
Le remplacement du groupe hydroxyle en C-9 du Neu5Ac2en par un groupe amine ou amide diminue considérablement les propriétés inhibitrices vis-à-vis de la neuraminidase des virus grippaux par rapport au composé plateforme Neu5Ac2en (Figure 1.45).72
71 T. Honda, T. Masuda, S. Yoshida, M. Arai, S. Kaneko, M. Yamashita, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12 (15), 1925-1928.
72 (a) B. J. Smith, P. M. Colman, M. von Itzstein, B. Danylec, J. N. Varghese, Protein Sci., 2001, 10 (4), 689-696; (b) S. Magesh, N. Sriwilaijaroen, S. Moriya, H. Ando, T. Miyagi, Y. Suzuki, H. Ishida, M. Kiso, International Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 2011.
38 Figure 1.45 : Dérivés modifiés en C-9 du Neu5Ac2en