CHAPITRE V SAMARIATION REDUCTRICE EN SERIE NEU5Ac2en
3. Étude de la samariation réductrice des dérivés en série Neu5Ac2en
3.1. Couplage avec les cétones
Afin d’améliorer le rendement des produits de couplage, nous avons cherché à optimiser les conditions expérimentales des réactions de samariation réductrice en présence des dérivés carbonylés. Le diiodure de samarium (3 équiv.) a été ajouté à une solution du dérivé de Neu5Ac2en et de la cétone choisie dans le THF goutte à goutte sur une période de trente minutes.
Forts de notre expérience sur la samariation réductrice des dérivés allyliques, nous avons choisi d’effectuer ces réactions à plus basse température.
L’ajout de la solution de SmI2 (0.1 M/THF) a ộtộ effectuộ à -78 °C. De faỗon surprenante, à cette température la solution réactionnelle s’est décolorée instantanément jusqu’à ce que 2.2 équivalents de SmI2 aient été introduits. Afin d’assurer une consommation complète de l’ester de départ, 0.8 équivalents supplémentaires de SmI2 a été ajouté au mélange réactionnel. Après trente minutes de plus à basse température, une analyse CCM a montré que l’ester allylique de départ était totalement transformé.
Dans ces conditions de très basse température et en présence de cyclohexanone, le benzoate allylique 1.76 a conduit quantitativement au produit de couplage en C-2 (entrée 1, Tableau 5.3).
Contrairement aux résultats de Caroline Papin effectués à température ambiante (entrée 3,
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Tableau 5.2), aucun des produits de reprotonation n’a été observé dans notre expérience. La transformation s’est donc montrée beaucoup plus efficace à -78 °C. Ce résultat est très intéressant car il y a très peu de réduction par SmI2 aussi rapide à une telle température. Non seulement la réduction est rapide mais en plus elle conduit à un excellent rendement en produit de couplage.
La sélectivité observée est en faveur du produit en C-2 de stéréochimie . Cette dernière n’a pas été directement déterminée mais est donnée en accord avec les résultats précédemment obtenus par C. Papin.
Les réactions du dérivé perbenzoylé 5.2 avec la 4-tert-butylcyclohexanone, la N-Boc-pipéridin-4- one ou la cyclohexanone ont également conduit uniquement aux produits de couplage en C-2 et de stéréochimie α avec d’excellents rendements de 95% à 97% (entrées 2-4, Tableau 5.3).
Tableau 5.3 : Samariation réductrice des dérivés 1.76 et 5.2 en présence de carbonylés à basse température
Entrée Substrat Dérivé carbonylé Produit de couplage
1
1.76
cyclohexanone 5.18 : 97%
2
5.2
4-tert-butylcyclohexanone 5.3 : 95%
3 N-Boc-pipéridin-4-one 5.19 : 96%
4 cyclohexanone 5.20 : 97%
Nous avons également obtenu de très bons résultats, à basse température à partir du dérivé peracétylé 1.71. Ces nouvelles conditions de samariation réductrice ont permis des couplages sélectifs avec de nombreuses cétones, cycliques (entrées 1-5, Tableau 5.4) ou acycliques (entrées 6-7, Tableau 5.4). Seuls les produits de couplage en C-2 de stéréochimie α ont ainsi été obtenus avec d’excellents rendements de 88% à 97%. Ces résultats montrent que l’on peut maintenant préparer efficacement des composés modifiés en C-2 à partir du simple dérivé 1.71 qui est le
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substrat le plus facilement accessible. Nous avons ainsi étendu les possibilités de la réaction de couplage en série Neu5Ac2en, décrite initialement par C. Papin mais malheureusement assez limitée.
Tableau 5.4 : Samariation réductrice du dérivé peracétylé en présence des composés carbonylés à basse température
Entrée Dérivé carbonylé Produit de couplage
1 4-tert-butylcyclohexanone 5.1 : 88%
2 N-Boc-pipéridin-4-one 5.21 : 96%
3 cyclohexanone 5.22 : 96%
4 cyclopentanone 5.23 : 97%
5 cyclobutanone 5.24 : 96%
6 propanone 5.25 : 92%
7 butan-2-one 5.26 : 91% (a)
(a) deux diastéréoisomères (1/1.2)
A -78 oC, la réaction de samariation réductrice n’est influencée ni par la nature des groupements protecteurs des dérivés de Neu5Ac2en ni par celle des partenaires carbonylés (comparaison des Tableaux 5.1, 5.2, 5.3 et 5.4). La grande réactivité du système allylique, même à basse température, peut être associée à la présence de l’ester méthylique en position anomère des structures. Pour rappel l’absence d’un tel groupe comme dans les structures dérivées de glycal du Chapitre III engendre une plus faible réactivité. La samariation réductrice des substrats n’est alors possible qu’en dessus de -20 °C.
Les produits de couplage décrits dans les Tableaux 5.3 et 5.4 cristallisent facilement sous forme d’aiguilles incolores par évaporation d’un mélange dichlorométhane/diéthyléther.
Malheureusement, aucun monocristal suffisamment gros n’a été obtenu pour son analyse par diffraction de rayons X. La structure de ces produits a donc été déterminée en accord avec les résultats de C. Papin.
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Etonnamment, la samariation réductrice du peracétate 1.71 en présence de pentan-3-one a conduit à un mélange de produits difficilement séparables. Seul 21% d’un produit de couplage intramoléculaire a été isolé. Ce couplage semble avoir eu lieu avec un des acétates de la structure.
Deux structures ont été envisagées (5.27 ou 5.28) pour le produit isolé (Figure 5.7). Lors de la même réaction mais effectuée cette fois sans électrophile carbonylé, ce même composé de couplage intramoléculaire a été obtenu avec un rendement de 59%. Une analyse RMN 1D et 2D nous laisse penser que la structure du produit correspond à l’hémiacétal 5.28. Ces résultats peuvent s’expliquer par la difficulté d’approche du carbonyle de la pentan-3-one relativement encombrée vis-à-vis de l’espèce organosamarienne intermédiaire. La faible réactivité de ce composé carbonylé a déjà été observée au laboratoire pour la samariation réductrice en série Neu5Ac. Selon nous, la réaction a donc lieu avec l’acétate en position C-7 conduisant à l’hémiacétal stable 5.28. Ce couplage anionique avec un ester est une réaction assez rare et qui dans la littérature a lieu notamment en version intramoléculaire.
Figure 5.7 : Couplage intramoléculaire induit par SmI2
Voici les éléments spectrocopiques RMN qui associés à la spectroscopie de masse nous ont permis de déterminer la structure de 5.28 :
Le signal de H-4 blindé (δH-4 = 2.53 ppm) indique que le couplage avait lieu en C-4.
Les constantes de couplage J4,5 (J4,5 = 2.5 Hz, angle dièdre  (H4–C4–C5– H5) proche de 60o) et J6,5 (J6,5 = 3.2 Hz, angle dièdre  (H6–C6–C5– H5) proche de 60o) témoignent d’une conformation demi-chaise 5H6.
La constante de couplage J3,4 (J3,4 = 6.8 Hz, angle dièdre  (H3–C3–C4– H4) proche de 60o) et l’effet nOe entre H-4 et H-5 ou entre H-4 et NH montrent que la nouvelle liaison C-C formée semble être en position axiale.
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Le signal 1H d’un groupement hydroxyle (δOH = 3.01 ppm) et la corrélation (HMBC) entre le proton H-4 et un 13C d’hémiacétal (δC-10 = 99.2 ppm) montrent clairement la formation d’un produit de couplage intramoléculaire avec un acétate. L’expérience HMBC a également permis d’observer la corrélation entre H-9 et un carbone quaternaire d’acétate, ainsi que l’absence de corrélation entre H-7 ou H-8 et les carbones quaternaires d’acétates. Cette expérience témoigne d’une nouvelle liaison créée soit avec l’acétate en C-7, soit avec celui en C-8.
Le signal de H-8 (5.13 ppm, ddd) est beaucoup plus déblindé que celui de H-7 (4.21 ppm, dd). Ces valeurs semblent correspondre à la structure 5.28 issue du couplage intramoléculaire avec l’acétate en C-7.
Enfin, la configuration du centre asymétrique formée en C-10 n’a pas été élucidée par analyse RMN de type NOESY.
Le mécanisme impliquerait l’équilibre entre les deux conformères de type 6H5 et de type 5H6 du dérivé peracétylé de Neu5Ac2en (Figure 5.8). La réduction de l’acétate allylique axiale par SmI2
conduirait à l’anion 5.29 qui pourrait attaquer le carbonyle de l’acétate en C-7 le plus proche pour former le produit de réaction intramoléculaire.
Figure 5.8 : Mécanisme proposé