CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN POLYMER NHẠY CẢM VỚI MÔI TRƯỜNG
1.1 Polymer nhạy cảm với môi trường (Polymer thông minh)
1.1.2 Một số loại polymer nhạy môi trường
1.1.2.1 Phân loại theo nguồn gốc
a) Polymer thiên nhiên và dẫn xuất của chúng
Là các polymer được chế tạo từ các nguyên liệu tự nhiên như: Hyaluronic acid, Alginic acid, Chodroitin sulfate chitosan, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 50, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 55, Cellulose acetate trimelliate, Cellulose acetate phthalate, Carrageenan, Gellan, Amylase, Agarose, Colagen…
Hình 1.3 (a) Hyaluronic acid, (b) Alginic acid, (c) Chodroitin sulfate b) Polymer tổng hợp
Là các polymer được tổng hợp như: các polyester, các polymer trùng hợp có các nhóm chức mang tính nhạy tác động môi trường. Ví dụ: polyacrylic acid,
6
polyvinylpyridine, PLA-PEG-PLA (Poly(lactic acid) - poly(ethylene glycol)- poly(lactic acid)), PCL-PEG-PCL (Poly(ε-caprolactone) - poly(ethylene glycol)- poly(ε-caprolactone)), poly(PF-co-EG) acrylate hóa, poly(PEG/PBO terephthalate), PEG-b-(PLA-acrylate), PEG/CDs, PEG-g-poly(AAm-co-Vamine), PAAm, poly(NIPAAm-co-AAc), poly(NIPAAm-co-EMA), PVAc/PVA, PNVP, poly(MMA- co-HEMA), poly(AN-co-allyl sulfonate), poly(biscarboxy-phenoxy-phasphazene), poly(GEMA-sulfate),…
c) Từ vật liệu tổ hợp của các polymer thiên nhiên và tổng hợp
Poly(PEG-co-peptides), alginate-g-(PEO-PPO-PEO), poly(PLGA-co-serine), collagen-acrylate, alginate-acrylate, poly(HPMA-g-peptide), poly(HEMA/Matrigel®), HA-g-NIPAAm, chitosan-g-PEG,…
1.1.2.2 Phân loại theo yếu tố kích thích [6-13]
a) Polymer nhạy pH
Polymer nhạy pH là những polymer có khả năng đáp ứng lại những thay đổi trong pH của môi trường xung quanh.
Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến ứng xử của chúng là sự có mặt của các nhóm chức có khả năng bị ion hóa (nhường hay nhận proton) khi có sự thay đổi pH trong môi trường mà được gắn trên mạch chính (ví dụ: nhóm acid, carboxyl,…). Sự thay đổi pH quanh giá trị pKa (pKb ) của những nhóm chức này dẫn đến sự ion hóa những nhóm chức đó và sinh ra lực đẩy tĩnh điện làm tăng thể tích thủy động học của hydrogel polymer (sự trương). Các nhóm chức này hoạt động giống như khi nằm trên monoacid/monobase nhưng sự ion hóa diễn ra khó khăn hơn do hiệu ứng tĩnh điện gây ra bởi tương tác của các nhóm ion lân cận.
Ở pH cao, nhóm acid carboxylic bị ion hóa (nhường H linh động) sinh ra lực đẩy tĩnh điện tác động lên mạch polymer tạo ra khoảng trống cho các phân tử nước xen vào làm trương mạch polymer. Và ngược lại, ở pH thấp, sự có mặt của các nhóm carboxyl tạo các liên kết hydro (với nước) làm co rút mạch polymer.
7
Hình 1.4 Sự ion hóa c a các polyelectrolyte phụ thuộc pH. Poly(acrylic acid) (trên) và po y(N,N’-diethy aminoethy methacry ate) (d ới).
Một loại của chúng có nhóm chức acid (-COOH, -SO3H) và trương trong pH base, như: polyacrylic acid (PAA). Loại khác có nhóm chức base (-NH2) và trương trong pH acid, như: Chitosan.
Những gel nhạy pH có thể kể đến bao gồm những ionic polymer, polyelectrolyte, những polymer không tích điện được hóa gel bởi những nhóm ion. Poly(acrylic acid) (PAA), poly(methacrylic acid), N-isopropylacrylamide (NIPAAm), poly(ethylene imine), poly(propylene imine), chitosan, poly(L-lysine); poly(L-histidine), poly(2- ethylacrylic acid) (PEAA), copolymer 2-ethylacrylic acid (EAA) với methacrylic acid (MAA) là những thí dụ điển hình của hydrogel polymer nhạy pH.
Hình 1.5 Cấu trúc hóa học c a những polyacid nhạy pH: (a) poly(acrylic acid); (b) poly(methacrylic acid); (c) poly(2-ethylacrylic acid); (d) poly(2-propylacrylic acid).
8
Hình 1.6 Minh họa sự thay đổi ích th ớc c a ge (tr ơng-co) khi có sự thay đổi pH.
TT Polymer Ngƣỡng pH
A Họ polymethyl acrylate
1 Poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) (1:1) 5,5 2 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) (1:1) 6,0 3 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate, methyl
acrylate) (1:1:6,8)
6,8
4 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) (1:2) 7,0 B Những dẫn xuất polyvinyl acetate
5 Polyvinyl actate phthalate 5,0
C Những dẫn xuất Cellulose
6 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 4,5-4,8 7 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 50 5,2 8 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 55 5,4
9 Cellulose acetate trimelliate 5,0
10 Cellulose acetate phthalate 6,0
Bảng 1.3. Những po ymer và các ng ỡng pH c a chúng b) Polymer nhạy nhiệt độ [14-21]
Polymer là những polymer có khả năng đáp ứng lại sự thay đổi của nhiệt độ môi trường bằng cách chuyển pha trạng thái sol-gel nhờ vào những lực tương tác liên phân tử bao gồm liên kết hydro và tương tác bắt nguồn từ các nhóm kị nước trên polymer.
Cũng như yếu tố pH, yếu tố nhiệt độ là một tín hiệu kích hoạt phổ biến được sử dụng cho sự giải phóng thuốc có điều khiển.
9
Hình 1.7 Một số polymer nhạy nhiệt phổ biến.
Một số polymer có một nhiệt độ dung dịch tới hạn trên (UCST) mà khi nhiệt độ môi trường nằm trên UCST thì polymer tồn tại ở trạng thái đồng nhất một pha, còn nằm dưới nhiệt độ này thì dung dịch sẽ bị tách pha. Số khác tồn tại một nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới (LCST) - là nhiệt độ mà tại đó dung dịch polymer từ một pha tách thành hai pha. Khi nhiệt độ dưới LCST, liên kết hydro giữa polymer và nước (tương tác ưa nước) chiếm ưu thế nên polymer hòa tan trong nước tạo thành một pha đồng nhất, dưới dạng gel hút nước có độ trương cao. Khi nhiệt độ tăng cao hơn LCST thì tương tác kỵ nước chiếm ưu thế, xảy ra hiện tượng tách pha, nước thoát ra. Nhìn chung, khả năng phân tán của phần lớn các polymer tăng theo sự tăng nhiệt độ. Tuy nhiên, trong trường hợp của các polymer tồn tại LCST, sự tăng nhiệt độ làm giảm khả năng phân tán trong nước của polymer vì những tương tác kị nước chiếm ưu thế.
Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) có LCST ở 32°C trong nước. PNIPAAm sẽ hòa tan (hydrate hóa) bởi tương tác ưa nước (liên kết hydro) khi ở dưới nhiệt độ này và xảy ra tách pha (đề hydrate hóa) khi ở trên LCST do tương tác kị nước.
Hình 1.8 Sự thay đổi hình thái, thể tích tr ơng/co theo nhiệt độ (chú thích:
hydrophi ic = a n ớc; hydrophobic = kị n ớc).
10
Những polymer dưới đây thể hiện chuyển pha LCST, phần lớn chúng có mặt những nhóm alkyl kỵ nước.
Hình 1.9 Cấu trúc hóa học c a những poly(N-acrylamide thế): (a) poly(N- isopropylacrylamide); (b) po y(N,N’-diethylacrylamide)
c) Polymer nhạy pH v nhiệt độ
Với việc các polymer nhạy nhiệt độ thể hiện nhiều bất lợi trong việc dẫn truyền thuốc/protein như: dễ gel hóa tại nhiệt độ cơ thể nên gây khó khăn để tiêm vào cơ thể người, sau khi tiêm polymer có khuynh hướng giảm cấp nhanh tạo ra các monomer acid có thể có hại cho một số protein và acid nucleic. Để giải quyết vấn đề này và có thể điều khiển khả năng phóng thích của các phân tử sinh học nhằm thiết kế hệ thống dẫn truyền thuốc/protein mới, phương pháp thông dụng được sử dụng trong những năm gần đây là nghiên cứu phát triển copolymer có hơn một độ nhạy với kích thích ngoài. Polymer nhạy pH thường được dùng để kết hợp với polymer nhạy nhiệt độ để chế tạo ra công cụ dẫn truyền thuốc/protein mới. Sản phẩm được dự đoán là đáp ứng với cả pH và nhiệt độ.