Hoạt tính gây độc tế bào ung thư

1.1. Giới thiệu về chi Trichosanthes

1.1.4. Hoạt tính sinh học của chi Trichosanthes

1.1.4.1. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư

Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được phân lập từ các loài thuộc chi Trichosanthes có hoạt tính gây độc tế bào ung thư in vitro trên các dòng tế bào ung thư phổi (A-549), ung thư buồng trứng (SK-OV-3), ung thư da (SK-MEL-2), ung thư ruột kết (HCT-15), ung thư biểu mô (KB),...

Năm 1994, theo nghiên cứu của Ryu và cộng sự, 8 hợp chất khung cucurbitane: cucurbitacin B (4), 23,24-dihydrocucurbitacin B (5), isocucurbitacin B (7), 23,24-dihydroisocucurbitacin B (8), 23,24-dihydrocucurbitacin E (9), cucurbitacin D (35), isocucurbitacin D (36), 3-epi-isocucurbitacin B (37) được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư người: A-549, SK-OV- 3, SK-MEL-2, XF-498 và HCT-15. Kết quả của nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất này đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các tế bào ung thư thử nghiệm.

Đặc biệt, các hợp chất 4, 7, 35 và 36 thể hiện hoạt tính mạnh hơn chất đối chứng, adriamycin [4].

Năm 1995, từ rễ của loài T. kirilowii, Kondo và cộng sự đã phân lập được acid bryonolic (53). Hợp chất này được phát hiện có tác dụng gây độc tế bào ung thư bạch cầu HL-60 in vitro, và không gây chết các tế bào thường [20].

Năm 1996, nhóm nghiên cứu của Ricky đã phân lập được một protein bất hoạt mới α-kirilowin từ hạt của loài T. kirilowii và protein này có khả năng ức chế sự tổng hợp protein, ức chế sự tổng hợp [3H]-thymidine trong tế bào u ác tính, tương tự β-kirilowin [36].

Theo nghiên cứu của Akahasi và cộng sự, 11 hợp chất triterpenoid: 7- oxodihydrokarounidiol (43), karounidiol (45), 5-dehydrokarounidiol (46), isokarounidiol (47), 3-epikarounidiol (48), 3-epibryonolol (51), acid bryonolic (53), multiflorenol (54), isomultiflorenol (55), acid bryononic (56) và kaorunidiol 3- benzoate (57) được phân lập từ hạt loài T. kirilowii đã được đánh giá khả năng ức chế chống lại sự kích hoạt EBV-EA in vitro do TPA gây ra ở tế bào Raji. Kết quả nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất nghiên cứu đều thể hiện khả năng ức chế hoạt hóa EBV-EA mạnh hơn so với chất đối chứng dương acid glycyrrhetic, một

promoter chống ung thư tự nhiên được biết đến. Trong đó, các hợp chất 45, 46, 48 và 55 thể hiện khả năng ức chế hoạt hóa EBV-EA mạnh nhất. Từ kết quả hoạt tính của các hợp chất gợi ý mối quan hệ giữa cấu trúc-hoạt tính của các multiflorane như sau: sự benzoyl hóa nhóm hydroxy tại C-3 và sự có mặt của nhóm oxo ở C-7 làm giảm đáng kể hoạt động của hợp chất. Thay thế nhóm methyl (C-29) tại C-20 bởi nhóm hydroxymethylene hydroxy có ít ảnh hưởng đến hoạt động trong khi thay thế bởi nhóm aldehyde tăng cường hoạt động. Sự carboxyl hóa của nhóm methyl C-29 và sự acetyl hóa của nhóm methyl hydroxy ở C-20 dẫn đến giảm hoạt động. Quá trình este hóa bằng nhóm benzoyl vào nhóm hydroxy methylene làm giảm đáng kể hoạt động như đã quan sát thấy trong nhóm hydroxy ở C-3. Hợp chất 45 còn thể hiện khả năng ức chế ung thư biểu mô tế bào thận (UO-31 với IC50 là 1,98 μM; IC50

là 6,63 μM), bệnh bạch cầu (CCRF-CEM với giá trị IC50 1,63 μM; SR với giá trị

IC50 1,75 μM), ung thư phổi (A-549 với giá trị IC50 1,76 μM; NCI-H460 với giá trị

IC50 1,91 μM, NCI-H522 với giá trị IC50 3,56 μM), ung thư đại tràng (HCT-116 với giá trị IC50 2,01 μM), ung thư thần kinh trung ương (U251 với giá trị IC50 2,02 μM), ung thư buồng trứng (OVCAR-3 với giá trị IC50 1,79 μM; OVCAR-6 với giá trị

IC50 2,06 μM) và ung thư thận (SN12C với giá trị IC50 2,36 μM) [14].

Theo nghiên cứu của nhóm tác giả Oh và cộng sự, từ rễ của loài T. kirilowii đã phân lập được 2 hợp chất triterpene khung cucurbitane: 23,24- dihydrocucurbitacin D (3) và cucurbitacin D (35). Hai hợp chất này thể hiện khả năng ức chế hoạt động của tyrosinase với IC50 lần lượt là 6,70 μM và 0,18 μM và tổng hợp melanin với IC50 lần lượt là 7,50 μM và 0,16 μM trong tế bào u ác tính B16/F10 [37].

Năm 2007, từ cặn chiết hạt của loài T. kirilowii, Rahman và Moon đã phân lập được 3 hợp chất, trong đó có hợp chất mới isoetin 5'-methyl ether (93) cùng 2 hợp chất cũ 7-hydroxychromone (91) và tricin (92). Trong số các hợp chất phân lập được, hợp chất 93 đã thể hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng ung thư phổi A-549, ung thư da ác tính SK-Mel-2 và ung thư da ác tính ở chuột B16F1 với giá trị IC50

lần lượt là 0,92, 8,00, 7,23 àg/mL [29].

Theo nghiên cứu của Shin và cộng sự, cặn chiết methanol của rễ loài T.

kirilowii thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên dòng ung thư gan người HepG2 với

giá trị IC50 là 25 μg/mL. Mặt khác cơ chế gây độc tế bào ung thư của rễ loài T.

kirilowii đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự trùng hợp của tubulin thông qua việc giữ các tế bào trong vòng tuần hoàn tại pha G2/M của dòng tế bào ung thư gan [38].

Năm 2008, Youn và cộng sự đã tìm thấy cặn chiết methanol của hạt loài T.

kirilowii thể hiện tác dụng ức chế sự kích hoạt yếu tố nhân NF-κB [39].

Cũng trong năm 2008, theo nghiên cứu của Moon và cộng sự từ cặn chiết hạt của loài T. kirilowii, đã phân lập được một chất mới: hanutarin (110) và 4 hợp chất đã biết: (-)-secoisolariciresinol (111), 1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinol (112), (-)- pinoresinol (113) và 4-ketopinoresinol (114). Hai hợp chất 110 và 111 đã thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh trên các dòng tế bào ung thư người: ung thư biểu mô phổi A-549, u ác tính SK-Mel-2 và ung thư da trên chuột B16F1 với giá trị IC50

trong khoảng 3-13 μg/mL [34].

Năm 2009, một nhóm các nhà khoa học Nhật Bản đã tách được cucurbitacin D (35) từ loài T. kirilowii và chứng minh hợp chất 35 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào thông qua gây chết tế bào theo chương trình do kích hoạt caspase-3 và phosphoryl hóa JNK (enzym c-Jun N-terminal kinase) trong tế bào ung thư biểu mô gan Hep3B[40].

Theo công bố của nhóm nghiên cứu Kongtun và cộng sự, từ rễ của loài T.

kirilowii đã phân lập được bốn hợp chất: cucurbitacin B (4), dihydrocucurbitacin B (5), bryonolic acid (19), và bryononic acid (21). Hai hợp chất 4, 19, cặn chiết rễ và nước ép của quả T. kirilowii được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư người: ung thư phổi (A-549 và SK-LU-1), ung thư vú (MCF-7, T47D, MDA-MB-435 và SR-BR-3) và ung thư ruột kết (Caco-2). Kết quả nghiên cứu cho thấy, cặn chiết rễ của loài T. kirilowii thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào ung thư vú (MCF-7, T47D, MDA-MB-435), dòng tế bào ung thư phổi (A- 549) yếu hơn hợp chất 19 với giá tri IC50 lần lượt là 267; 316; 140; 106 L/mL so với 121; 124; 90; 100 L/mL. Nước ép của quả thể hiện hoạt tính yếu hơn hợp chất 4 trên 4 dòng tế bào ung thư vú (SR-BR-3, MCF-7, T47D và MDA-MB-435), dòng tế bào ung thư phổi (A-549) và ung thư ruột kết (Caco-2) với giá tri IC50 lần lượt là 131; 375; 249; 156; 141; 101 so với 73; 35; 60; 26; 41; 1,5 [16].

Theo nghiên cứu năm 2012 của nhóm tác giả Dakeng, hợp chất cucurbitacin B (4) thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư vú SR-BR-3 và MCF-7 với giá trị IC50 lần lượt là 4,60 và 88,75 μg/mL [41].

Năm 2014, theo nghiên cứu của Ma và cộng sự, hợp chất cucurbitacin B (4) có khả năng ức chế mạnh chống lại sự kích hoạt HIF-1 gây ra bởi sự thiếu oxy trong các dòng tế bào ung thư người [42].