Như đã đề cập bên trên, 2H-chromene có chứa các hợp chất có hoạt tính sinh học có giá trị mà có thể ứng dụng trong hóa học, sinh học, dược phẩm và y học. Ví dụ daurichromenic acid [4] và calanolide A [14] có khả năng chống HIV. Pichromene đang được thử nghiệm vivo trong điều trị ung thư máu. Calanone được cân nhắc như là tác nhân chống sự phát triển của các tế bào bạch cầu. Do đó, 2H-chromene là một mục tiêu tổng hợp đang nhận được rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa hữu cơ. Mặc dù có rất nhiều các báo cáo được trình bày cho việc tổng hợp các hợp chất 2H-chromene này nhưng một nghiên cứu theo tính hệ thống thì vẫn chưa có.
Pichromene (DHM 25) đang được cân nhắc như một tác nhân chống ung thư vú tốt. Vì vậy việc mở rộng nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất tương tự theo một hệ thống là điều vô cùng cần thiết cho việc khảo sát cũng như đánh giá hoạt tính sinh học của loại hợp chất này. Do đó mục đích của nghiên cứu này là tổng hợp một thư viện các hợp chất pichromene mới với việc cộng thêm một vòng thơm (với các nhóm thế khác nhau) ở vị trí thứ 6 sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura.
17
các dẫn xuất của nó, PPh3) được mua từ Sigma Aldrich và được sử dụng luôn.
- Tất cả các xúc tác (như TMG, 4-nitrobenzoic acid, Pd(OAc)2, K2CO3, DBU) cũng được mua từ Sigma Aldrich và được sử dụng trực tiếp mà không qua bất kì việc làm sạch nào.
- Các dung môi phổ biến như (như nitromethane, methanol, ethanol, n-hexan, ethyl acetate, dichloromethane, DMSO) được mua và chưng cất lại trước khi sử dụng.
- Phân tích sắc kí lớp mỏng (TLC) được thực hiện bằng cách sử dụng bản mỏng phủ silicagel của Merk dày 0.25mm, kích cỡ hạt thuộc loại (60-F254). Sắc kí cột cũng được tiến hành với cùng loại silicagel.
- Phổ 1H and 13C-NMR được đo bằng máy chụp cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz (tại khoa Hóa- Trường ĐHKHTN). Phổ 1H NMR có độ chuyển dịch hóa học được tính ở đơn vị ppm dung môi đo phổ chloroform (7,26ppm). Các dữ liệu được báo cáo như sau: độ chuyển dich hóa học, độ bội (s= singlet, d= doublet, t= triplet, q=
quartet, m= multiplet), hằng số ghép cặp (Hz) và tích phân.
2.2. Con dường tổng hợp chung
Việc tổng hợp các dẫn xuất của pichromene được tiến hành qua vài bước, được chỉ ra dưới đây (Sơ đồ 19)
Các sản phẩm được tạo thành bởi phản ứng oxa-Michael từ các chất tiền thân 4a-l và 5a-d. Phản ứng Suzuki-Miyaura giữa 5-bromosalicylaldehyde 2 và các dẫn xuất phenylboronic acid 3a-l được sử dụng để tạo ra vòng biphenyl. -nitrostyrene và các
18
dẫn xuất của nó được tạo ra bằng phản ứng Henry giữa benzaldehyde 1 và nitromethane.
Sơ đồ 19: Con đường tổng hợp chung
2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất
Quy trình chung: Bình cầu 25 ml chứa xúc tác Pd(Oac)2 (33.6 mg, 0.15 mmol, 0.03 đương lượng) và triphenylphosphine (200mg, 0.76mmol, 0.15 đương lượng) được hòa tan trong 8ml toluene trong điều kiện không có không khí trong vòng 10 phút.
Base K2CO3 (1725 mg, 12.5 mmol, 2.5 đương lượng) được pha trong 2ml H2O tiếp tục được cho vào bình cầu và khuấy đều. Cuối cùng 5-bromosalicyaldehyde (1000 mg, 5 mmol, 1.0 đương lượng) và boronic acid (1.2 đương lượng) được thêm vào khuấy trộn và đun hồi lưu ở 80oC trong 24 giờ tới khi các vết 5-bromosalicylaldehyde biến mất trên sắc kí bản mỏng. Toluene được loại bỏ bằng máy cô quay chân không và phần còn lại được chiết trong ethyl acetate và được rửa bằng dung dịch muối bão hòa (2 lần).
Phần dịch chiết hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4 và ethyl acetate được loại bỏ bằng
19
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng phenylboronic acid sử dụng (720 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 81%).
4'-chloro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4b)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (4-chlorophenyl)boronic acid (933 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 78%).
4'-fluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4c)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (4-fluorophenyl)boronic acid (840 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 84%).
20
3'-fluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4d)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (3-fluorophenyl)boronic acid (834 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 81%).
4-hydroxy-4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4e)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (4- (trifluoromethyl)phenyl)boronic acid (1134 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 80%).
4'-(tert-butyl)-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4f).
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (4-(tert- butyl)phenyl)boronic acid (1062 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 71%).
21
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (3,4,5- trifluorophenyl)boronic acid (1050 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 71%).
4-hydroxy-3'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4h)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (3- methoxyphenyl)boronic acid (912 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 73%).
2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4i)
22
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (2,4- difluorophenyl)boronic acid (942 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 78%).
4-hydroxy-4'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (4k)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (4- (trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid (1230 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 75%).
ethyl 3'-formyl-4'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate (4l)
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung với lượng (3- (ethoxycarbonyl)phenyl)boronic acid (1164 mg, 6 mmol). Sản phẩm thô được làm sạch bằng việc sử dụng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) để đưa ra sản phẩm màu vàng (hiệu suất 74%).
2.4. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất
Quy trình chung: Cốc thủy tinh 250 ml chứa benzaldehyde (5g, 47.2 mmol) và nitromethane (2.88g, 95 mmol) được hòa tan trong 30mL methanol và được làm lạnh trong nước đá. Dung dịch bão hòa NaOH (1,95g, 95mmol) được thêm vào hỗn hợp từ
23 bằng phương pháp kết tinh lại trong methanol.
β-nitrostyrene
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm thô được kết tinh lại trong methanol, với hiệu suất đạt được là 79%.
Điểm nóng chảy: 80,2 – 82,5oC 4-Fluoro-β-nitrostyrene
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm thô được kết tinh lại trong methanol, với hiệu suất đạt được là 80%.
Điểm nóng chảy: 99,8-100,5oC 4-Chloro-β-nitrostyrene
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm thô được kết tinh lại trong methanol, với hiệu suất đạt được là 75%.
24 Điểm nóng chảy: 115,6 – 117,8oC 4-Bromo-β-nitrostyrene
Phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm thô được kết tinh lại trong methanol, với hiệu suất đạt được là 78%.
Điểm nóng chảy: 150,2 – 152,7oC
2.5. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và dẫn xuất
Quy trình chung: 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde (1.0 đương lượng) và β-nitrostyrene (1,1 đương lượng) được cho vào bình phản ứng chứa 2ml toluenene, các xúc tác TMG (0,5 đương lượng) và p-nitrobenzoic acid (0,5 đương lượng) được thêm vào. Phản ứng được giữ ở 80oC và khuấy đều trong 5 ngày. Toluene sau đó được loại đi bằng máy cô quay chân không và sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc kí cột (ethyl acetate / n-hexane).
3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene (6)
Hỗn hợp của 4a (20 mg, 0.101 mmol) và β-nitrostyrene (16.5 mg, 0.111 mmol) được thêm vào TMG (6.4μL, 0.051 mmol) và p-nitrobenzoic acid (8.5 mg, 0.051 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 46%.
25
Hỗn hợp của 4b (20 mg, 0.086 mmol) và β-nitrostyrene (14.1 mg, 0.095 mmol) được thêm vào TMG (5.4μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 52%.
6-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (7b)
Hỗn hợp của 4b (20 mg, 0.086 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (15.8 mg, 0.095 mmol) được thêm vào TMG (5.4μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 50%.
2,6-bis(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (7c)
26
Hỗn hợp của 4b (20 mg, 0.086 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (17.4 mg, 0.095 mmol) được thêm vào TMG (5.4μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 44%.
2-(4-bromophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (7d)
Hỗn hợp của 4b (20 mg, 0.086 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (21.7 mg, 0.095 mmol) được thêm vào TMG (5.4μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 47%.
6-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (8a).
Hỗn hợp của 4c (20 mg, 0.093 mmol) và β-nitrostyrene (15.2 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 56%.
2,6-bis(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (8b)
27
Hỗn hợp của 4c (20 mg, 0.093 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (17.1 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 54%.
2-(4-chlorophenyl)-6-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (8c)
Hỗn hợp của 4c (20 mg, 0.093 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (18.7 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 51%.
2-(4-bromophenyl)-6-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (8d)
Hỗn hợp của 4c (20 mg, 0.093 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (23.3 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.8 mg,
28
0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 51%.
6-(3-fluorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (9a)
Hỗn hợp của 4d (20 mg, 0.093 mmol) và β-nitrostyrene (15.2 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) and p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 52%.
6-(3-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (9b)
Hỗn hợp của 4d (20 mg, 0.093 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (17.1 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) and p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 50%.
2-(4-chlorophenyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (9c)
29
Hỗn hợp của 4d (20 mg, 0.093 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (18.7 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) and p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 46%.
2-(4-bromophenyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (9d)
Hỗn hợp của 4d (20 mg, 0.093 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (23.3 mg, 0.102 mmol) được thêm vào TMG (5.8μL, 0.047 mmol) and p-nitrobenzoic acid (7.8 mg, 0.047 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 47%.
3-nitro-2-phenyl-6-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2H-chromene (10a)
30
Hỗn hợp của 4e (20 mg, 0.075 mmol) và β-nitrostyrene (12.4 mg, 0.083 mmol) được thêm vào TMG (4.8μL, 0.038 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.3 mg, 0.038 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 30%.
2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-6-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2H-chromene (10b)
Hỗn hợp của 4e (20 mg, 0.075 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (13.9 mg, 0.083 mmol) được thêm vào TMG (4.8μL, 0.038 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.3 mg, 0.038 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 30%.
2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-6-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2H-chromene (10c)
Hỗn hợp của 4e (20 mg, 0.075 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (15.2 mg, 0.083 mmol) được thêm vào TMG (4.8μL, 0.038 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.3 mg, 0.038 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 29%.
2-(4-bromophenyl)-3-nitro-6-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2H-chromene (10d)
31
Hỗn hợp của 4e (20 mg, 0.075 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (18.9 mg, 0.083 mmol) được thêm vào TMG (4.8μL, 0.038 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.3 mg, 0.038 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 28%.
6-(4-(tert-butyl)phenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (11a)
Hỗn hợp của 4f (20 mg, 0.079 mmol) và β-nitrostyrene (13.0 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.0μL, 0.040 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.6 mg, 0.040 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 22%.
6-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (11b)
Hỗn hợp của 4f (20 mg, 0.079 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (14.5 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.0μL, 0.040 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.6 mg,
32
0.040 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 21%.
6-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (11c)
Hỗn hợp của 4f (20 mg, 0.079 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (16.0 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.0μL, 0.040 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.6 mg, 0.040 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 20%.
2-(4-bromophenyl)-6-(4-(tert-butyl)phenyl)-3-nitro-2H-chromene (11d)
Hỗn hợp của 4f (20 mg, 0.079 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (19.8 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.0μL, 0.040 mmol) và p-nitrobenzoic acid (6.6 mg, 0.040 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 18%.
3-nitro-2-phenyl-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromene (12a)
33
Hỗn hợp của 4g (20 mg, 0.079 mmol) và β-nitrostyrene (13.0 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 28%.
2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromene (12b)
Hỗn hợp của 4g (20 mg, 0.079 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (14.5 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 27%.
2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromene (12c)
34
Hỗn hợp của 4g (20 mg, 0.079 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (16.0 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 25%.
2-(4-bromophenyl)-3-nitro-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromene (12d)
Hỗn hợp của 4g (20 mg, 0.079 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (19.8 mg, 0.087 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 26%.
6-(3-methoxyphenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (13a)
Hỗn hợp của 4h (20 mg, 0.088 mmol) và β-nitrostyrene (14.4 mg, 0.096 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 33%.
35
Hỗn hợp của 4h (20 mg, 0.088 mmol) và 4-fluoro-β-nitrostyrene (16.0 mg, 0.096 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 32%.
2-(4-chlorophenyl)-6-(3-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-chromene (13c)
Hỗn hợp của 4h (20 mg, 0.088 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (17.6 mg, 0.096 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 31%.
2-(4-bromophenyl)-6-(3-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-chromene (13d)
36
Hỗn hợp của 4h (20 mg, 0.088 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (21.9 mg, 0.096 mmol) được thêm vào TMG (5.5μL, 0.044 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.3 mg, 0.044 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 30%.
6-(2,4-difluorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene (14a)
Hỗn hợp của 4i (20 mg, 0.085 mmol) và β-nitrostyrene (14.0 mg, 0.094 mmol) được thêm vào TMG (5.3μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 32%.
6-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (14b)
37
làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 31%.
2-(4-chlorophenyl)-6-(2,4-difluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (14c)
Hỗn hợp của 4i (20 mg, 0.085 mmol) và 4-chloro-β-nitrostyrene (17.2 mg, 0.094 mmol) được thêm vào TMG (5.3μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 29%.
2-(4-bromophenyl)-6-(2,4-difluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (14d)
Hỗn hợp của 4i (20 mg, 0.085 mmol) và 4-bromo-β-nitrostyrene (21.4 mg, 0.094 mmol) được thêm vào TMG (5.3μL, 0.043 mmol) và p-nitrobenzoic acid (7.2 mg, 0.043 mmol), sau đó phản ứng được thực hiện theo quy trình chung. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột AcOEt/hexan (99:1) và thu được hiệu suất 29%.
3-nitro-2-phenyl-6-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-2H-chromene (15a)