1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hoá học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm chìa khoá vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25]. Nhiều loại phản ứng quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ, từ việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P. Griess, vào năm 1866 [26], song cho đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27]. Vào năm 1893, A. Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28]. Người ta nhận thấy rằng sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn đầu mạch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29]. Sự tạo thành này của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click reaction) [20,22]. Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker (các chất được dùng để tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thể, gắn trực tiếp vào các mô sống). Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện được. Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của hóa học azide [15]. Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vòng hoá 1,3- lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34]. Theo định nghĩa chung và sự phân loại, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargyl- allenyl [35]. Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36, 37].
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan
14
tâm trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt [38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp.
Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni, cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen.
Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hoá thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ không có hại (mà có thể được loại bỏ mà không cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41].
Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42]. Nhờ sự áp dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần 1,2,3- triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42]. Một hợp chất azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT (có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu quả cao hơn hiện nay là d4T (có tên hoá học là 2’, 3’-dideoxy-2’, 3’- didehydrothymidin) [45], đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một monosaccharide, D-ribofuranose.
Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu như sau (Hình 1) [52]:
1.Sự cộng hợp vòng hoá. Loại này chủ yếu là sự cộng hợp vòng hoá 1,3- lưỡng cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vòng hoá hetero-Diels-Alder.
2.Sự mở vòng nucleophil. Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni, . . . .
3.Hoá học carbonyl có kiểu không-aldol. Các phản ứng bao hàm sự tạo thành thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vòng thơm, …Các phản ứng
15
carbonyl dạng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, không được coi là phản ứng click.
4. Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon. Các phản ứng bao hàm các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael.
Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vòng hoá, đặc biệt là sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen 1,3- Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các 1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất. Kiểu phản ứng này được A. Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát triển [34]. Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các phân tử sinh học (các amino acid không có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):
calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu, công nghệ nano [55].
16
Sự cộng hợp vòng hoá
Sự m ở vòng nucleophil
Sự cộng hợp vào liên kết bội carbon-carbon Hoá học carbonyl không-aldol
R1 N N N R2 CH Cu(I)
N N N R2
R1
+
(Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn cuối mạch)
X
Nu
HX
Nu (X = O, NR,+SR,+NR)
O
R1 R2
R3X NH2 N
R1 R2 XR3
+ H2O
(X = O, NR) (Sự tạo thành hydrazon, oxim ether)
R1 R2 [X] X
R1 R2
+ Sản phẩm phụ (X = O, NR,+SR,+NR)
(Sự tạo thành các vòng ba cạnh)
EWG2 EWG1
+
EWG3
EWG2 EWG3
EWG1
(Một số cộng hợp Michael)
(EWG: Nhãm thÕ hót electron)
Hình 1.2. Sự phân loại chủ yếu của các phản ứng click.
Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng cách đun nóng dẫn đến sự tạo thành hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5, trong khi đó, việc sử dụng chất xỳc tỏc Cu(I) theo phương phỏp của Tornứe và Meldal [32, 46], dẫn đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng, giống như mô tả của Meldal [23] và Sharpless [31]. Thành công lớn của phản ứng được xúc tác bằng Cu(I) là ở chỗ, đây là một phản ứng hầu như toàn lượng, rất mạnh, không nhạy cảm, nói chung, và là sự kết nối trực giao, thích hợp thậm chí cho sự kết nối với các phân tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhóm in vivo [49, 50], hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer mạch thẳng dài [49].
Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên lại được phân loại thành các loại sau:
17
+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(I) (CuAAC, Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) giữa azide và alkyn để tạo thành một dị vòng 5 cạnh, 1,2,3-triazol thế 1,4-di thay vì gồm cả đồng phân thế 1,5- di trong phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen.
N N N R1
R2 N N
N R2
R1
Đồng phân thế 1,4 Đồng phân thế 1,5
+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tiến bằng sức căng vòng (SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng loại này, thay vì sử dụng Cu(I) để hoạt hoá alkyn, người ta sử dụng một alkyn có sức căng, như difluorocyclooctyn, trong đó các nhóm thế gem-difluor hút electron mạnh ở vị trí propargylic hoạt động cùng nhau với sức căng vòng để làm mất ổn định đáng kể alkyn.
+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá alkyn-nitron được xúc tiến bằng sức căng vòng của các cyclooctyn thế diaryl có sức căng, bao gồm dibenzylcyclooctyn (DIBO) đã được sử dụng để phản ứng với các 1,3-nitron (SPANC, Strain-promoted Alkyne-Nitrone Cycloaddition) để cho các N-alkyl isoxazolin.
+ Phản ứng của các alken có sức căng, chẳng hạn, các trans-cycloalken (thường là các cycloocten) và các alken có sức căng như oxanorbornadien được sử dụng trong phản ứng click với một số tác nhân như các azide, tetrazin và tetrazol.
Loại phản ứng này bao hàm sự cộng hợp vòng hoá [3+2] của alken và azide, phản ứng Diels-Alder nghịch đảo của alken và tetrazin và phản ứng photoclick của alken và tetrazol.
Trong số các kiểu phản ứng “click” để tạo ra dị vòng 1,2,3-triazol thì phản ứng của các alkyn đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao.
Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các amin dị vòng (indol, imidazol, quinolin, quinazolin, pyrimidin, pyridin, . . . ), các glycosylamin, và đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lý thuyết cũng như thực nghiệm, trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến phản ứng click ở các monosaccharide [25, 27], trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp phần
18
azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với các O-propargyl glycoside.
Từ năm 1999, hóa học click đã kích thích nhiều quan tâm trong các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, từ vi điện tử đến việc gắn nhãn virus để điều trị bệnh ung thư. Mặc dù nhu cầu về vật liệu hóa chất mới và hoạt tính sinh học phân tử tiếp tục phát triển, các nhà hóa học đã hầu như không bắt đầu để khám phá các đóng góp rộng lớn của hợp chất có hoạt tính. Trong bối cảnh của sự yêu cầu liên tục về các loại thuốc tốt hơn trong thời gian ngắn hơn, nhà hóa y học phải đối mặt với nhiệm vụ khó khăn của việc tổng hợp các phân tử mới, kết hợp với hoạt tính cao và tính chọn lọc cao, giống thuốc và các tính chất dược lực tốt.
Các dược phẩm tiềm năng dựa trên 1,2,3-triazol bao gồm hợp chất chống ung thư CAI, dẫn xuất nucleoside làm chất ức chế enzyme sao chép ngược, được gọi là TSAO, các kháng sinh β-lactum Tazobactum, cephalosporine Cefatrizine (Hình 1.2), v.v…
Hình 1.3. Một số dược phẩm tiềm năng trên cơ sở 1,2,3-triazol.
Ngược lại với xu hướng nghiên cứu ngày càng phát triển ở trên thế giới, ở Việt Nam, việc nghiên cứu phản ứng click để tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol chưa được đề cập đến nhiều.
19