Khác với phản ứng của các hợp chất 4-cloro-2-methylquinolin thế với natri azide để cho các hợp chất 4-azido-2-methylquinolin thế tương ứng, phản ứng của các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azide lại không dẫn đến các azido tương ứng, mà lại cho một sản phẩm vòng hoá tiếp theo của nhóm azido có tính nucleophil với nguyên tử nitơ của vòng quinolin tính electrophil (ta nhớ lại rằng, nguyên tử nitơ của vòng quinolin được coi như có vai trò của một nhóm nitro); cho vòng tetrazol tương ứng ngưng tụ với vòng quinolin. Trong phản ứng này của các dẫn xuất 2-cloro, sản phẩm 2-azido được tạo thành, với khả năng phản ứng cao với các trung tâm electrophil, đã vòng hoá nội phân tử, để cho hệ vòng ngưng tụ tetrazolo[1,5-a]quinolin (Sơ đồ 3.5).
Sơ đồ 3.5. Sự chuyển hoá của 2-cloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5-
58
a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế.
Phản ứng chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5-a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế tương ứng được thực hiện trong dung môi DMF. Dung môi này giúp hoà tan hợp chất 2- cloroquinolin cũng như natri azide để tạo thuận lợi cho phản ứng chuyển hoá. Sau phản ứng, các hợp chất tetrazolo[1,5-a]quinolin thu được là các chất rắn, có màu vàng đậm, có nhiệt độ nóng chảy cao, tan tốt trong DMF, DMSO, tan ít trong ethanol, toluen.
Bảng 3.5. Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế Hợp chất R Điểm nóng chảy (oC) Hiệusuất (%)
5a H 199−200 71,9
5b 7-Me 98−99 58,6
5f 7-OMe 150−151 90,0
Việc đánh số vòng này theo danh pháp IUPAC như sau (các chữ số Arap đậm: đánh số cho vòng phụ tetrazol):
N N
N N
Tetrazolo[1,5-a]quinolin
a b c 1
5 4
2 3
6 7 8
9 10
1
2 3
5 4
Việc đánh số của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin như sau để thuận tiện cho việc phân tích phổ NMR.
N N
N N
Tetrazolo[1,5-a]quinolin
1 5
4
2 2 6
7
8 9
10
Cấu trúc của các sản phẩm tetrazolo[1,5-a]quinolin thế 5a,b,f được xác nhận
59
bằng các phương pháp phổ hiện đại (các phổ IR, 1H NMR, 13C NMR). Chẳng hạn, phổ của hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) được phân tích như sau.
Trong phổ IR của tất cả cac hợp chất tetrazolo[1,5-a]quinolin thế 5a,b,f đều không có hấp thụ ở vùng 2200−2100 cm−1 của nhóm thế azido. Các hấp thụ IR của các liên kết carbon-carbon thơm và liên kết C=N thơm đều có mặt trong phổ. Điều này xác nhận rằng hợp chất 2-azido không tồn tại, mà thay vào đó, là hệ dị vòng ngưng tụ tetrazolo[1,5-a]quinolin.
Hình 3.18. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a).
Các tín hiệu đặc trưng cho các proton của hợp chất 5a đều xuất hiện trong phổ 1H NMR (Hình 3.18.). Nhóm methyl ở các vị trí 5 trên hợp phần vòng quinolin có độ chuyển dịch hoá học nằm ở vùng trường cao nhất trong phổ, ở dạng singlet ở δ = 2,75 ppm với tích phân tương ứng với 3H (nhóm methyl). Các tín hiệu nằm trong vùng trường thấp hơn thuộc về 4 proton của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin, ở các vị trí 4, 6,7,8 và 9 tương ứng. Proton H-4 có độ chuyển dịch hoá học ở dạng singlet ở δ = 7,96 ppm. Proton H-6 có tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường yếu nhất, với δ = 8,63 ppm ở dạng doublet với hằng số ghép cặp spin J = 8,0 Hz. Độ chuyển dịch hoá học ở δ = 8,84 ppm thuộc về proton H-9 ở dạng doublet với J = 7,5 Hz.
Tín hiệu đa vạch ở δ = 7,99−7,98 ppm ở dạng multiplet thuộc về proton H-8; trong khi đó, proton ởH-7 cộng hưởng ở δ = 7,85 ppm ở dạng triplet với J = 7,25 Hz.
Trong số các proton nằm ở hợp phần vòng benzen-quinolin, proton này có sự cộng
60 hưởng ở vùng trường mạnh nhất.
Hình 3.19. Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a).
Trong phổ 13C NMR của hợp chất 5a có 10 tín hiệu carbon-13, phù hợp với khung carbon của hợp chất này (Hình 3.19.). Tín hiệu carbon-13 nằm ở vùng trường mạnh nhất là của nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin với độ chuyển dịch hoá học ở δ = 19,5 ppm. Các tín hiệu carbon khác nằm trong vùng thơm của phổ 13C NMR, từ 147−111 ppm với 9 tín hiệu, tương ứng với 9 nguyên tử carbon của hợp phần vòng quinolin, cụ thể như sau: δ147,3 ppm (C-3); 142,7 ppm (C-1); 131,8 ppm (C-5); 130,2 ppm (C-8); 128,5ppm (C-7); 126,9 ppm (C-6); 124,4 ppm (C-10); 116,9 ppm (C-9) và 111,5 ppm (C-4). Tín hiệu của nguyên tử carbon C-3, δ = 147,3 ppm, nằm ở trường yếu nhất do ảnh hưởng của hai nguyên tử nitơ âm liền kề (của vòng tetrazol). Tín hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon C-1 cũng nằm ở vùng trường yếu, song do chỉ chịu ảnh hưởng của một nguyên tử nitơ tetrazol nên có sự chuyển dịch về trường mạnh hơn chút ít, δ = 142,7 ppm. Tín hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon C-4 nằm ở vùng trường mạnh nhất ở vùng thơm, với δ
= 111,5 ppm.
Phổ 1H NMR của hợp chất 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) đều có
61
các tín hiệu đặc trưng cho các proton của hợp chất 5b (Hình 3.20). Hai nhóm methyl ở các vị trí 5 và 7 có độ chuyển dịch hoá học nằm ở vùng trường cao nhất trong phổ. Ba proton của nhóm methyl ở vị trí 7 xuất hiện ở dạng singlet ở độ chuyển dịch hoá học δ = 2,51 ppm với tích phân tương ứng với 3 proton. Khác với tín hiệu cộng hưởng của nhóm 5-methyl ở hợp chất 5a, tín hiệu cộng hưởng của nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin ở hợp chất 5b lại xuất hiện ở dạng doublet ở δ = 2,63 ppm với hằng số ghép cặp spin J = 1,0 Hz. Sự phân tách spin này là do tương tác từ của nhóm methyl với proton H-4 do gần nhau về mặt không gian. Tín hiệu cộng hưởng của proton H-8 xuất hiện ở δ = 7,62 ppm, ở dạng doublet-doublet với các hằng số ghép cặp spin J =1,75 Hz và J = 8,5 Hz, do sự tương tác từ của nó với các proton H-9 và H-6. Proton H-6 có độ chuyển dịch hoá học doublet ở δ= 7,38 với hằng số ghép cặp spin là J = 1,75 Hz (sự ghép cặp 1,3 với proton H-8, trong khi đó, proton H-9 có hằng số ghép cặp spin lớn hơn, J = 8,5 Hz, do nó nằm gần với proton H-8, và xảy ra sự ghép cặp 1,2. Độ chuyển dịch hoá học của proton H-9 nằm ở δ = 7,80 ppm (doublet, 1H, J = 8,5 Hz). Proton H-4 có tín hiệu cộng hưởng ở δ = 7,84 ppm, tín hiệu này ở dạng giả-singlet.
Hình 3.20. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b).
62
Phổ 13C NMR của hợp chất 5b có 11 tín hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyên tử carbon của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hình 3.21). Trong phổ 13C NMR của hợp chất 5b, hai nhóm methyl ở vị trí 5 và 7 có độ chuyển dịch hoá học tương ứng là 18,4 ppm và 21,7 ppm, tín hiệu của nhóm 7-methyl nằm ở phía trường yếu hơn. Vùng carbon-13 thơm của phổ cũng xuất hiện 9 tín hiệu cộng hưởng, tương tự như ở hợp chất 5a, tuy nhiên, các tín hiệu cộng hưởng có xu hướng chuyển dịch nhiều về phía trường yếu hơn. Các độ chuyển dịch hoá học của các nguyên tử carbon trong vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin cụ thể như sau: δ149,1 ppm (C-3); 148,5 ppm (C-1); 145,9 ppm (C-4); 137,1 ppm (C-7); 133,0 ppm (C-8); 128,5 ppm (C-9);
127,0 ppm (C-10); 123,8 ppm (C-6); 122,5 ppm (C-4). Như vậy, sự có mặt của nhóm methyl ở vị trí 7 đã làm thay đổi đáng kể bức tranh của phổ 13C NMR.
Hình 3.21. Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b).
Một số hiện tượng phân tách spin ở phổ 1HNMR của hợp chất 5b cũng được quan sát thấy ở phổ 1HNMR của hợp chất 5d với nhóm thế methoxy ở vị trí 7 (Hình 3.22). Đó chính là sự phân tách spin ở tín hiệu cộng hưởng của nhóm methyl ở vị trí 5 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin. Các proton methyl này có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 2,65 ppm ở dạng doublet, với hằng số ghép cặp spin J = 1,5 Hz. Giá trị
63
nhỏ của J cho thấy đây là một tương tác yếu, bởi vì đó là tương tác từ giữa các proton này với proton H-4 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin. Nhóm methoxy có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 3,94 ppm ở dạng singlet. Các proton ở phía vòng benzen cũng có các kiểu ghép cặp spin như đã quan sát thấy trong trường hợp hợp chất 5b, đó là tín hiệu cộng hưởng doublet ở δ = 7,84 ppm với J = 9,0 Hz thuộc về proton H- 9. Sự phân tách spin có được là do nó tương tác từ với proton H-8, proton này có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,44 ppm với sự phân tách spin doublet-doublet do tương táctừ lần lượt của nó với proton H-9 và proton H-6. Hằng số ghép cặp trong trường hợp này là J = 9,0 Hz và J = 3,0 Hz tương ứng. Proton H-6 có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,33 ppm với độ bội doublet, hằng số ghép cặp J =3,0 Hz do tương táctừ với proton H-7. Proton H-4 có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 7,41 ppm với độ bội doublet, hằng số ghép cặp J = 0,5 Hz do tương tác từ ở khoảng cách xa với các proton 5-methyl.
Hình 3.22. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).
Phổ 13C NMR của hợp chất 5d có 11 tín hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyên tử carbon của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hình 3.23). Nhóm methoxy ở vị trí 7 của vòng này có độ chuyển dịch hoá học ở δ = 56,1 ppm, ở vùng trường yếu, do ảnh hưởng của nguyên tử oxy âm điện. Tín hiệu cộng hưởng của nhóm 5-methyl
64
nằm ở δ = 18,6 ppm. Các nguyên tử carbon của vòng này có các tín hiệu cộng hưởng nằm trong vùng thơm, từ 158 ppm đến 103 ppm, cụ thể như sau: δ158,1 ppm (C-7); 147,9 ppm (C-3); 147,4 ppm (C-1); 143,2 ppm (C-5); 130,3 ppm (C-9);
128,2 ppm (C-10); 122,9 ppm (C-8); 122,7 ppm (C-4); 103,5 ppm (C-6).
Sự có mặt của nhóm methoxy ở vị trí 7 của vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin làm đảo lộn độ chuyển dịch hoá học của các nguyên tử carbon trong hợp phần vòng benzen khi so sánh với trường hợp hợp chất 5a, chẳng hạn, tín hiệu của các nguyên tử carbon C-6 và C-8 chuyển dịch nhiều về trường mạnh: 103,5 ppm (C-6) và 122,9 ppm (C-8) ở 5d so với 126,9 ppm (C-6) và 130,2 ppm (C-8) ở 5a, trong khi đó, tín hiệu của một số nguyên tử carbon khác lại chuyển dịch mạnh về phía trường yếu, chẳng hạn, C-9 δ = 130,3 ppm, C-10 δ = 128,2 ppm. Tín hiệu cộng hưởng của C-7 chuyển dịch về trường yếu mạnh nhất (δ = 158,1 ppm) do ảnh hưởng trực tiếp của nguyên tử oxy âm điện (Hình 3.23).
Hình 3.23. Phổ 13C NMR(125,75 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).
65