s ơ Đ ồ TỔNG HỢP CÁC HOCMQN CORTÍCOỈD VỎ T.T
I. Tắc nghẽn hoàn toàn
II. Thiếu enzym 3p - dehydrokinasà và Isomeraza
III. Thiếu enzym 21 - hydroxylaza hoàn toàn hay một phần - H/c mất muối.
IV. Thiếu enzym 11 - hydroxylaza (cao huyết áp)
it
Estrion Estradiol
NHÀ XUẤT BẨN TỪ ĐIỂN b á c h k h o a
Hai hocmon sinh dục thượng thận là DHA và androstenedion sẽ được chuyền hoá ở máu ngoại vi thành testosteron và ơstrogen.
Testosteron trong thòi kì bào thai có tác dụng thúc đẳy biệt hoá trung tâm hướng sinh dục vùng đồi thị và biệt hoá mầm sinh dục thành bộ phận sinh dục ngoài của nam là phát triển bìu và dương vật.
Nếu nồng độ androgen tăng cao từ thòi kì bào thai sẽ làm chuyẻn giới bộ phận ngoài của thẻ nữ và gâv to dương vậí ỏ thai nhi nam.
Thòi kì dậy thì, testosterol sẽ phái trien các dấu hiệu sinh dục phụ của nam như mọc iông, giọng trầm, trứng cá, vai hông phát triển kiểu nam, cơ bắp phát triển.
Do tuyến thượng thận bị táng sinh nên đả sản xuất một nồng độ cao chất tiền sinh ra.
S ơ đồ rối loạn tổng h ọp hocmon do thiếu enzym 21 ACTH
OH
ị
CHOLESTEROL
ị 450 scc
pregnenolon ---
17-OH 17, 20 lyase
170H-pregnenolon~
ị 3p -HSD 17-OH 3P-HSD ị
progesteron 17-OHP
t 21-OH t
DOC
21-OH 11-deoxycortisol
3/3 -HSD 17, 20 lyase Ỷ --- ^ À 4 androstenedion
11- ketoreductase
TESTOSTERON I
ị 11P-OH ị
corticosteron
11 p-OH CORTISOL I
ị
ị L ị
estradiol Trưòng hợp bệnh lí, trẻ trai sẽ có biểu hiện dậy
thì sóm và trẻ gái sẽ chuyển giói thành nam hoá.
Vai trò của các enzym
Hocmon steroid trong đó có hocmon vỏ thượng thận, được tổng hợp nhò sự tham gia trực tiếp của một chuỗi enzym khác nhau.
Quá trình tổng hợp này được điều hoà bởi ACTH của thuỳ trưóc tuyến yên bằng các phản ứng phản hồi. Vỏ não, đồi thị, tuyến yên, vỏ thượng thận và protein điều hoà nhanh tỏng hộp steroid (steroidogenic acute regulatory protein - StAR).
Vì các enzym tham gia tổng hợp hocmon thượng thận là những enzym xúc tác quá trình hydroxyl hoá và vì các enzym này đều thuộc họ protein cytochrom p - 450, nên được viết tắt là CYP.
Do enzym 21 - hydroxylase có 1 CYP21 là hoạt Hình ảnh cơ chề phân hôi ựeedback) giữa vò não - đồi thị tuyến yên - vò thượng thận động và 1 CYP21 (Pseudo) không hoạt động, trong
quá trình mã hoá bị đột biến gen nên CYP21 thành CYP21P, nên enzym đã bị vô hiệu hoá thành không hoạt động (xem sơ đồ dưối đây).
So* đồ gen mã hoá tổng hợp enzym 21 - OH
18-OH
ALDOSTERON
‘ị
. M HC, I 2cm I
f* ” ^ Ị Class II GLO HLA-DPDO DR
0.8cm 0.8cm
Glass nil
j L
Class I HLA-C
\i i - 4HLA-A
t t ± _ f
CYP21 C4B CYP21P C4A
Vị trí gen mã hoá tổng h ọ p enzym 21 - OH (Wilkins, 1994) [125]
Co* ch ế bệnh sinh
Bệnh bảm sinh tăng sinh tuyến thượng thận là bệnh do yếu tố di truyền bị rối loạn trong quá trình sao chép mà số gen gây sự thiếu hụt enzym 21 - hydroxylase nên làm tắc nghẽn quá trình tỏng hợp cortisol từ 17 - hydroxyprogesteron.
Khi nồng độ cortisol trong máu bị giảm thấp sẽ có sự phản hồi lên tuyến yên làm ACTH (hocmon hưóng thượng thận) tăng tiết vào máu đẻ kích thích vỏ tuyến thượng thận gây tuyến thượng thận tăng sinh phì đại.
Cortisol là 17 - hydroxyprogesteron (17 - OH). Vì 17 - OPH bị ứ đọng nhưng không chuyển được thành 11 - dioxycortison nên đã chuyên thành androstenedion và cuối cùng là testosteron (xem sơ đồ) tăng cao trong máu ngoại vi.
Sự thiếu hụt 21 - OH không những chỉ làm trở ngại tổng hợp ra cortisol mà gây trỏ ngại tổng hợp aldosteron gây sự rối bạn chuyẻn hoá nưóc và các chất điện giải (xem minh hoạ sơ đồ).
Đặc điểm triệu chứng lâm sàng
Những đặc điẻm lâm sàng của bảm sinh tặng sản tuyến thượng thận đã được IĨ1Ô tả từ rất lâu cách đây 2000 năm bỏi Hypocrate vói một trưòng hợp nam hoá ở một phụ nữ đã có chồng,
Trên y văn những báo cáo về sau như những trương hợp ái nam ái nữ, dậy thì sóm, đứa trẻ sau 2 tuổi đã lón nhanh như thổi, w Từ những năm giữa thế kỉ 20 sau này, khi biết được rõ ràng về cơ chế bệnh sinh của bẩm sinh tăng sản thượng thận, bệnh được chia ra làm 2 thể:
T hể nam hoá đon thuần
BÁCH KHOA THƯ BỆNH HỌC TẬP 3
v ó i thẻ nam hoá đơn thuần này 21 - OH thiếu không hoàn toàn, nên khi có sự tăng tiết tối đa ACTH kích thích tuyến thượng thận tăng sinh để sản xuất đủ lượng cortisol trong tình trạng sinh hoạt bình thưòng. Khi có stess xảy ra sẽ có những biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận cấp.
Với ữẻ gái có biểu hiện nam hoá bộ phận sinh dục ngoài từ tuần thứ 8 - 12 tuần thai nhi.
Dấu hiệu nam hoá bộ phận sinh dục ngoài sẽ nhận ra ngay khi đứa trẻ vừa lọt lòng. Nếu không được điều trị, những triệu chúng nam hoá sẽ ngày càng phát triển nhanh, đến 3 - 4 tuổi trẻ gân nhu bị chuyẻn giới hoàn toàn vói các dấu hiệu âm vật to nhanh như dương vật, sau đó xuất hiện mọc lông mu, lông nách, giọng nói trầm như trẻ trai vào tuổi dậy thì.
Từ 4 - 5 tuổi sẽ cao lón bằng trẻ 8 - 9 tuổi. Đến 10 - 11 tuổi trẻ sẽ như một đàn ông thực sự vói bộ phận sinh dục ngoài rất phát triển, chiều cao không quá 145 cm, nhưng cơ bắp phát trien, vai rộng ngực phẳng, eo lưng hẹp kiẻu nam giói, mọc nhiều lông trên ĩiguòi, có râu ria.
Dương vật to và hay xuất hiện cương cứng, nhưng không bao giò sò thấy tinh hoàn (đây là một đặc điẻm để phát hiện ra bệnh nhân).
Với trẻ trai, các dấu hiệu cương androgen thương không biẻu hiện rõ ngay khi ra đòi, cho đến 2 tuổi trỏ Ịên trẻ bắt đầu các dấu hiệu dậy thì (dậy thì sóm). Do tác dụng của androgen, trẻ bắt đầu phát triẻn các dấu hiệu sinh dục phụ như dương vật to nhanh, mọc lông ở ngưòi, râu ria mép ỏ cằm, mụn trứng cá ỏ mặt, chiều cao và tuồi xương phát triển mạnh, đến 8 tuoi trẻ sẽ thành một trẻ trai đã dậy thì hoàn toàn, do đầu xương đóng sớm nên chiều cao vĩnh viễn sẽ thấp, nhưng cơ bắp rất phát triển như người lón, dương vật thường co cứng, nhưng tinh hoàn vẫn ấu trí tương đương vói tuồi, không to lên, không sinh tinh, nên là dấu hiệu dậy thì giả. Cả hai thể do tác dụng của androgen làm trẻ lón nhanh, dậy thì sốm trưóc tuổi, nhưng trí lực vẫn ngang vói tuổi thực cúa trẻ, không phát triển nhanh so vối hình dáng bên ngoài,
Thể m ất muối
Thẻ mất muối do cơ chế đào thải N a+ giữ lại K+, kéo theo mất nưóc, cô đặc máu, hạ huyết áp, suy tuần hoàn ngoại vi, thưòng haý gặp ở trẻ trai, vào cuối tuần tễ thứ nhất sau khi sinh, ngày thú 5 đến 15, hoặc vói trẻ gái ỏ thẻ nam hoá đơn thuần nhưng có stress xảy ra, tĩnh trạng nếu không điều trị kịp thòi sẽ xảy ra cơn suy thượng thận cấp rất nhanh chóng dẫn tói tử vong do ngừng tim và truỵ mạch vì kali máu tăng cao.
Biêu hiện lâm sàng chủ yếu là triệu chứng nôn, da xanh tái, mắt trũng môi khô, chân tay nổi vân tím, mạch nhanh nhỏ khó bắt, huyết áp giảm. Sau truyền địch trẻ đố mất nưóc, nhưng dễ tái phát ngay nếu không cho hocmon corticoid, trẻ sẽ mệt mỏi, xạm da, dấu hiệu mất niíóc mạn, nếu sống được lên 2 tuổi sẽ bắt đầu xuất hiên các dấu hiệu cưòng androgen như chuyên giói ở trẻ gái và dậy thì sóm ỏ trẻ trai.
Bẩm sinh tăng sản tuyến giáp thư ợng thận th ể không cổ điển
Đây là trưòng hợp hoạt tính enzym 21 - OH chỉ giảm nhẹ, nên ỏ trẻ không có biẻu hiện chuyẻn giói và dậy thì sóm.
Nhưng khi đến tuổi dậy thì, do tăng tiết hocmon kích thích androgen tăng cao (AASH) làm nồng độ androgen tăng lên bất thuòng trong máu, dẫn tói sự ức chế chức năng buồng trứng, gây rối loạn kinh nguyệt, tuyến vú kém phát triẻn, mọc trứng cá, rậm lông tóc, có thẻ vô sinh, thẻ này thưòng hay gặp ỏ nữ.
Chẩn đoán và phân biệt chẩn đoán Những dấu hiệu lâm sàng đặc trưng:
Nôn nhiều, ỉa chảy toé nuóc, mất nưóc, truỵ tim mạch xuất hiện ở trẻ sơ sinh từ 2 - 3 tuần.
Trẻ gái ngay lúc sinh ra đã thấy âm vật phì đại, môi lón dính vào nhăn nheo như bìu, khó xác định giói tính, không sò thấy tinh hoàn.
Trẻ trai tníóc 2 tuổi lón bình thưòng hoặc phát triển nhanh hơn trẻ cùng lứa mỏi, đến 2 - 3 tuỏi sẽ xuất hiện triệu chúng dậy thì sớm.
Các xét nghiệm đặc hiệu:
Định lượng 17. OHP > ómmoựl (3,2 + 2,8) Progesteron > l,lm m oựl (0,75 + 0,25) Testosteron > lmmol/l.
17 - c e t o s t e r o i d ( c h ấ t c h u y ể n h o á tr o n g n ư ố c ti ẻ u > 1 4 m m o l/2 4 g iò ) (8 ,7 5 + .5 ,2 5 ) .
Rối loạn điện giải: Natri giảm < 133mmol/l (138,5 + 5,5) Kali > 5,2mmol/l (4,3 + 0,9)
Tuổi xương thưòng nhanh hơn tuổi thực 2 - 4 tuoi, đầu xương đóng sóm (chủ yếu vói trẻ trên 2 tuổi).
Nhiễm sắc thẻ lập karyotype là 46 XX.
CYP 21 bằng kĩ thuật gen PCR để phái hiện được đột biến gen ADN nhu thay đổi độ dài (dài ra hay ngắn đi).
Những xét nghiêm khác như:
Nồng độ cortizol trong máu, 17 - OHCS nước tiểu thưòng không thấy thay đoi nên ngày nay không làm.
Các gonadotrophin như LH. FSH sẽ bình thuòng trong bam sinh tăng sản tuyến thượng thận, và tăng cao trong các dậy thỉ thực.
17 - c s tăng rất cao 10 - 20 lần trong những trưòng hợp u vỏ thượng thận (corticosteroma).
Điều trị
Đầu thế kỉ 19 Williams Osier đã dùng tinh chất tuyến thượng thận đẻ điều trị cho bệnh nhân bệnh Addison, sau đó ngưòí ta dùng đẻ điều trị cho bệnh nhân hội chứng sinh dục thượng thận. Đến những năm 50 của thế kỉ 20 Wilkins đã dùng cortisol là hocmon vỏ thượng thận đề điều trị cho bệnh nhân này.
Tì*ong những năm 70, prednisoton và DOCA là 2 loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất cho điều trị bệnh bẳm sinh tăng sản tuyến thượng thận. Nhưng prednisolon do tác dụng mạnh và kéo dài đã dẫn tói các biến chứng như: ức chế miễn dịch, chống viêm và Cushing hoá. DOCA thì phải dùng ở dạng tiêm nên chỉ dùng cho truòng hợp cấp cứu, không thẻ dùng thường xuyên được.
Những thập niên gần đây ngưòi ta đã tổng hợp được hydrocortisol thuộc nhóm glucocorticoid và fludrocortisol thuộc nhóm minerelocorticoid dưới dạng viên có tĩnh sinh lí và an toàn hơn, rất ít có tác dụng phụ vừa bù được cortisol vùa có tác dụng giữ muối.
Phác đò điầu ừị
Điều trị cơn suy thượng thận cấp vói trẻ nhỏ:
Hydrocortison 25mg tiêm bắp hay tĩnh mạch ngày một mũi. Sau đó hằng ngày từ 25 - 30mg/chỉa lầm 4 lần từ 3 - 5 ngày. Truyền dịch đẻ bo sung nưóc và muối natri 9% 0 và glucoza 5% truyền tĩnh mạch tính theo mức độ mất nưóc trên thực tế,mất nưóc nhẹ cho từ 50 - lOOml/kg/cơ thẻ, mất nưóc vừa cho 100 - 150 ml/kg, mất nưóc nặng cho từ 150 - 200mựkg/24 giò, không cho kali.
Liều duy trì suốt đòi:
Hydrocortisol viên 10 - 25mg/m2/ngày, tính theo thẻ bệnh.
Gần đây liều hydrocortisol được khuyên dùng liều thấp 6 - 7 mg/m2/ngày thì tốt hơn.
Fudrocortisol viên 0,1 (0,05 - 0,15)/mg/ngày vói the mất muỗi.
NHÀ XUẤT BẤN TỪ ĐlỂN b á c h k h o a Uống thêm nưóc muối đưòng hàng ngày, lượng natri từ 1 - 5mmol/ngày, íuỳ theo tình trạng bệnh trong 1 - 2 năm đầu vói thẻ mất muối.
Khi có các yếu tố stress cần tăng liều lên 2 - 3 lần. Kill không có hydrocortisol thì cho prenisolon duy trì từ 4.8 - 5mg/m2 cơ thể/24 giò.
Phẫu thuật chính hình bộ phận sinh dục ngoài
Trưóc đây chủ trương có thẻ tiến hành chỉnh hình khi bệnh nhân chưa ý thúc được giói tính của mình, tức là trưóc 2 tuổi.
Gần đây một số niióc phát triẻn chủ trương cần cho chỉnh hình càng sóm càng tốt, ngay thòi kì sinh 3 - 4 tuần hay trưóc 3 tháng tuổi đề giảm gánh nặng tâm lí cho gia đình. Kĩ thuật mồ 2 thì trưóc đây là trồng lại âm vật và tạo hình âm đạo, nay được lảm kết hợp một thì.
Bẩm sinh tăng sản tuyến thượng thận là một bệnh di truyền lặn, thường bệnh chỉ xảy ra ỏ ngưòi đồng hợp từ gen lặn, nhận gen bệnh
từ bố và mẹ là dị hợp tử, khả nàng sinh con bị bệnh chiếm 25% và 50% là con mang dị hợp tử mang gen bệnh, có thẻ truyền cho nhiều thế hệ sau, nhưng ngắt quãng không liên tục.
Tân suất ngưòi mang gen bệnh bẩm sinh tăng sản tuyến thượng thận là 1/60. Tỉ lệ nam và nữ ngang nhau. Hiện nay ngưòi ta đã xác định được gen mã hoá tồng hợp enzym 21 - OH là nằm ở cánh ngắn NST6 - gen mã hoá này gồm có 2 bản sao, một bản hoạt động là CYP21, và một bản không hoạt động gọi là gen giả CYP21P (Pseudogene).
Khi có đột biến gen này thì gen hoạt động trỏ thành không hoạt động nên không tồng hợp được enzym 21 - OH.
Nhò có kĩ thuật chẳn đoán gen bằng phát hiện dị hộp từ, hoặc định lượng 17 - OHP trực tiếp hay qua nghiệm pháp ACTH sảng lọc có thẻ chản đoán và điều trị trưỏc sinh,
Bằng hocmon liệu pháp thay thế suốt đòi, ngưòi bênh có một cuộc sống bình thường lấy chồng hoặc sinh con.