1.6.726 Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tó không lặp được dùng để khảo sát ảnh hưởng của: các mức gradient bằng 10; 1; 0,1; 0,01 trên năng lượng (kcal/mol) và tùy chọn lưỡng cực liên kết (Bond dipole) và điện tích nguyên tủ' (Atomic charges) trên các tham số hóa lượng tử.
1.6.727 Dữ liệu về năng lượng phân tử, điện tích nguyên tử và moment lưỡng cực được tính toán trên hệ thống HyperChem.
1.6.728 Dựa trên kết quả khảo sát, mức gradient và tùy chọn thích hợp sẽ được chọn để tối ưu hóa các phân tử họp chất hũư cơ nghiên cứu.
1.6.729Chọn lựa thuật toán
1.6.730 Chọn thuật toán để phù hợp với nhóm dẫn xuất nghiên cứu. Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố không lặp được dùng để khảo sát ảnh hưởng của các thuật toán: Steepest
4 2
descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere và Newton - Raphson trên năng lượng (kcal/mol). Dựa trên kết quả khảo sát, thuật toán sẽ được chọn để tối ưu hóa các phân tử họp chất hữu cơ nghiên cứu.
2.2.2 Hóa lượng tử
1.6.731 Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố không lặp được dùng để thăm dò ảnh hưởng của phương pháp hóa lượng tử bán thực nghiệm (CNDO, INDO, MNDO, AM1, RM1, PM3, TNDO) trên các tham số (gồm điện tích nguyên tử và moment lưỡng cực) đối với phân tử flavonoid được chọn ngẫu nhiên từ Bảng 2.1.
1.6.732 Các tham số hóa lượng tử được tính toán, dựa trên kết quả khảo sát, phương pháp hóa lượng từ bán thực nghiệm thích hợp sẽ được chọn để tính điện tích (Qỉ), độ dịch chuyển hóa học (ĩi) của cấu trúc phổ 12C-NMR, I5O-NMR, tham số hóa lý, độc tính (LDso mg/kg).
2.2.3 Hồi quy tuyến tính
1.6.733 Giá trị hoạt tính kháng ung thư pGIso được dự đoán từ các mô hình liên quan tuyến tính giữa cấu trúc và hoạt tính, biến phụ thuộc (pGIso), các loại biến độc lập là các tham số điện tích nguyên tử, dữ liệu phổ 13C-NMR, 15O-NMR, tham số hóa lý...
1.6.734 Mối quan hệ hoạt tính là hàm của các tham số cấu trúc, được khảo sát dạng biến phụ thuộc, số biến độc lập.
1.6.735 Quan hệ hoạt tính và điện tích (QESARiinear): pGIío = f(Qi)
1.6.736 Quan hệ hoạt tính cấu trúc điện tử (PCR): pGI50 = f(PCj) với PC, là thành phần chính úng với các tổ hợp điện tử.
1.6.737 Quan hệ hoạt tính và độ dịch chuyển hóa học (QSDARiinear); pGIso = f(?i) 1.6.738 Quan hệ hoạt tính và cấu trúc hình học (QTSARhnear): pGIso = f(2D, 3D)
1.6.739 Quan hệ cấu trúc cấu trúc (QSSRiinear); chất Q, (y) = f(Qi fxj) điện tích của chất Y là hàm toán theo điện tích của chất X, dùng X để dự đoán hoạt tính, tính chất hóa lý của chất Y. Dự đoán hoạt tính dựa trên dạng biến phụ thuộc phù hợp là quan trọng. Sử dụng phương pháp ANOVA nhằm đánh giá: chuyển dạng của biến y, py = -log(y) hay 1/y ảnh hưởng đến chất lượng mô hình, đồng thời chọn lựa số biến số phù hợp cho quá trình xây dựng các mô hình QSAR. số biến số trong mô hình được lựa chọn sao cho sai số nhỏ, R21Uyệncao và ổn định.
2.2.4 Mạng thần kỉnh nhân tạo
1.6.740 Hệ thống thông minh nhân tạo INForm có thiết ke 3 loại hàm truyền (Linear, Sigmoid và Tanh). Mô hình mạng thần kinh có cấu trúc I(j) - HL(k) - HL(m) - O(n) tương tự như mục 2.3.3 ta có các mô hình QESARneurai, QSDARneurai, dự đoán hoạt tính bằng phương pháp mạng thần kinh nhân tạo trong quá trình luyện mạng cần khảo sát số lớp ẩn, số nút trên mỗi lớp ẩn, loại
4 3
hàm truyền, thuật toán lan truyền tiến hay thuật toán lan truyền ngược, moment, mức độ sai số luyện mạng, số vòng lặp, bằng các đánh giá ANOVA, tính sai số,...
1.6.7412.3 TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC PHÂN TỬ 1.6.7422.3.ỉ Tham số điện tích Q,'
1.6.743 Các dẫn xuất flavone, isoflavone trong Bảng 2.1 được xây dựng, tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học phân tử đã chọn theo mục 2.2.1. Điện tích nguyên tử được tính bằng phương pháp hóa lượng tử chọn ở mục 2.2.2. Quá trình này tiến hành trên hệ thống HyperChem [12],
2.3.2 Phổ 13C-NMR, 1SO-NMR và độ dịch chuyển hóa học Ti
1.6.744 Các dẫn xuất flavone, isoflavone trong Bảng 2.1 được xây dựng, tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học phân tử đã chọn theo mục 2.2.1. Độ dịch chuyển hóa học Tj được tính bằng phương pháp hóa lượng tử chọn ở mục 2.2.2. Quá trình này tiến hành trên hệ thống Hyperchem [12].
2.3.3 Tham số hóa lý, độc tính LDso
1.6.745 Các dẫn xuất flavone, isoflavone được xây dựng, tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp cơ học phân tử đã chọn theo mục 2.2.1. Tính chất hóa lý tính trên hệ thống HyperChem, ChemOffice [12] tính bằng phương pháp hóa lượng tử đã chọn theo mục 2.2.2. Các tính chất hóa lý khảo sát gồm:
4 4
1.6.746
1.6.747 LD50 (mg/kg) được tính trên hệ thống độc tính TOXSYS [22].
2.3.4 Tham số hình học 2D, 3D
1.6.748 Sau khi được tối ưu hóa về hình học (gần với trạng thái tồn tại thật của phân tử), các tham số cấu trúc 2D, 3D hay các tham số tính chất được tính toán từ phần mềm SciQSAR [19],
2. 4 PHÁT TRIỂN CÁC MÔ HÌNH TUYÉN TÍNH VÀ MẠNG THẦN KINH 2.4.1 Mô hình tuyến tính
1.6.749 Sàng lọc tham số: theo mục 2.2.3.
1.6.750 Tính toán đóng góp của các tham số: như mục 1.6.4.
1.6.751 Kiểm tra khả năng dự đoán: Dựa trên các mô hình hồi quy tuyến tính dự đoán hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavone và isoflavone trong nhóm kiểm tra, kết quả tính toán được so sánh với giá trị thực nghiệm, so sánh với kết quả tính toán được từ các mô hình mạng thần kinh bằng các kỹ thuật đánh giá thông kê theo các mục 1.6.1, 1.6.2 và 1.6.3.
2.4.2 Mô hình mạng thần lành (Phi tuyến)
1.6.752 Các mô hình QSARneurai được xây dựng bằng phương pháp mạng thần kinh nhân tạo.
Quá trình luyện mạng: sử dụng kết quả thăm dò ở mục 2.2.4 để chọn các tham số luyện mạng phù hợp. Kiểm tra khả năng dự đoán của mô hình: tương tự đối với mô hình hồi quy tuyến tính.
- Nhiệt độ sôi, (7b) ở 1 atm
- Áp suất tới hạn (Pc), - Hiệu ứng nhiệt KJ/mol
- Nhiệt độ tới hạn (Te) - Hằng số Henry
- Độ khả phân cực bề mặt lưới
- Chỉ sô khúc xạ phân tử
- Khối lượng mol - Diện tích bề mặt
- Nhiệt chảy (Tm) ở 1 atm
- Diện tích bề mặt phân tử Van der - Giá trị logarit hệ số phân tán (LogP) - Chỉ sô khúc xạ phân tử - Độ khả phân cực phân tử
4 5
2.4.3 Thiết kế phân tử mói
1.6.753 Chọn lựa vị trí có tác dụng mạnh và thể gắn thêm nhóm thế mới nhằm tạo ra một họp chất mới. Từ các mô hình hồi QSAR dự đoán hoạt tính kháng ung thư pGI50 cũng như độc tính LD50 (mg/kg) của các dẫn xuất flavone và isoflavone mới.