Chương 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.5. Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu
Thuốc SOF/LDV là một dạng viên phối hợp liều cố định của ledipasvir và sofosbuvir thuộc nhóm DAA. Ledipasvir thuộc nhóm thuốc ức chế protein NS5A của HCV, cần thiết cho sự sao chép virus. Sofosbuvir thuộc nhóm thuốc ức chế
RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA của HCV. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotid trải qua q trình chuyển hóa trong tế bào để hình thành một chất triphosphat tương tự uridin (GS-461203) có hoạt tính dược lý, có thể được tích hợp vào RNA của HCV nhờ NS5B polymerase và có tác dụng kết thúc chuỗi. Trong một thí nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của tái tổ hợp NS5B từ HCV kiểu gen 1b và 4a với giá trị IC50 tương ứng là 3,3 và 2,7 microM [64].
Sau khi uống viên phối hợp SOF/LDV, nồng độ đỉnh trung bình của ledipasvir đạt được sau 4-4,5 giờ. Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng 0,8-1 giờ sau liều [64].
Ledipasvir gắn kết với protein huyết tương người trên 99,8%. Sofosbuvir gắn kết với protein huyết tương người khoảng 61-65% và sự gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng từ 1-20 microgram/ml.
In vitro, ledipasvir khơng được chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4. Cuenca-Lopez và cs (2017) ghi nhận sau khi dùng liều 90 mg [14C]-ledipasvir, thuốc gốc chiếm phần lớn nồng độ thuốc toàn thân (trên 98%). Ledipasvir tồn tại trong phân chủ yếu dưới dạng không đổi. Sofosbuvir được chuyển hóa chủ yếu ở gan tạo thành chất giống nucleosid triphosphat GS-461203 có hoạt tính kháng virus. Sau khi dùng liều đơn 400 mg [14C]-sofosbuvir, GS-331007 chiếm khoảng hơn 90% tổng nồng độ toàn thân [64].
Liều điều trị viên phối hợp Sofosbuvir 400 mg và ledipasvir 90 mg, uống 1 lần/ngày, được chấp thuận ở hầu hết các quốc gia để điều trị VGCM ở người lớn và thanh thiếu niên từ 12 đến dưới 18 tuổi. Hiện tại, khuyến cáo điều trị SOF/LDV 12 tuần cho các đối tượng VGCM kiểu gen 1, 4, 5 và 6, có hoặc khơng kèm xơ gan cịn bù [187]. Phác đồ phối hợp SOF/LDV trong 12 tuần cho cả bệnh nhân điều trị mới hay tái điều trị đạt SVR cao khoảng 97-99% [167].
Năm 2019, FDA Hoa Kỳ đã chấp thuận các phác đồ có chứa sofosbuvir ở những bệnh nhân bị bệnh thận, bao gồm cả những người có eGFR ≤ 30 mL/phút và những người đang chạy thận nhân tạo. Một phân tích tổng hợp trên 717 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5 (58,4% đang lọc máu) được điều trị bằng phác đồ
sofosbuvir cho thấy tỷ lệ đạt SVR là 97% và tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng thấp là 4,8%, tỷ lệ tổn thương thận cấp không đáng kể [31],[135].