CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.5. Thuốc chống ung thư carboplatin
Carboplatin (hay còn được gọi là paraplatin) thường được sử dụng trong việc điều trị một số bệnh ung thư như: ung thư phổi, ung thư não, ung thư buồng trứng, ung thư đầu cổ, ung thư bàng quang, ung thư tinh hoàn, u nguyên bào võng mạc tiến triển và tái phát ở trẻ em. Carboplatin thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác (điển hình là paclitaxel) nhằm ngăn chặn quá trình lan rộng và phát triển của tế bào ung thư.
Trong nghiên cứu hệ nano mang thuốc chống ung thư, cụ thể là trong nghiên cứu này, carboplatin được lựa chọn để đại diện cho thuốc tan trong nước.
1.5.1. Tính chất hóa lý
Độ tan: tan trong nước và tan trong các dung môi: đệm acetate pH 4, đệm carbonate pH 9, ethanol/H2O 10%, ethanol/H 95%, HCl 0,1 N, NaOH 0,1 N, methanol, chloroform, dimethylsulfoxide và acid acetic.
Tên hoá học: cis-diammine-1,10-cyclobutane dicarboxylate platinum II. Công thức phân tử: C6H12N2O4Pt.
Khối lượng phân tử: 371249 g/mol.
Hình 1.11. Cơng thức cấu tạo của carboplatin
1.5.2. Cơ chế tác động
Carboplatin là dẫn xuất của cisplatin nên có cơ chế hoạt động tương tự như cisplatin và như một chất alkyl hóa nên có ba cơ chế khác nhau [38]:
• Carboplatin sẽ gắn kết với nhóm alkyl của các phân tử DNA làm phân mảnh nó do cơ chế sửa sai của enzyme. Vì vậy, quá trình tổng hợp DNA và phiên mã của RNA khơng thực hiện được.
• Carboplatin sẽ gắn kết với các nguyên tử trong DNA ngăn DNA tách ra để tiến hành tổng hợp và phiên mã.
• Carboplatin sẽ cảm ứng việc nhầm lẫn các nucleotide dẫn đến sự đột biến.
Thực tế so với cisplatin, carboplatin đã có độ độc giảm hơn hẳn do thay thế 2 nguyên tử chlorine thành gốc oxalate [39]. Tuy nhiên, thuốc vẫn gây độc tính vì tính chọn lọc và hướng đích kém. Thuốc làm rối loạn kênh vận chuyển cation SLC22A2 gây tích lũy platin làm suy thận, suy tủy, ảnh hưởng nặng nề hệ thần kinh. Chính vì vậy, để nâng cao kết quả trị liệu ung thư bên cạnh việc sử dụng thuốc kép cần thiết phải có một chất mang hiệu quả để giảm liều điều trị mà vẫn duy trì hiệu lực, qua đó giảm tác dụng phụ của thuốc.
1.5.3. Dược động học
Phân bố: thuốc được gắn với cisplatin nhiều hơn thuốc gắn với protein. Ban, đầu lượng protein gắn thấp, trong 4 giờ đầu chỉ có 29% carboplatin gắn với protein, sau 24 giờ thì 85 – 89% được gắn vào protein [40].
Chuyển hóa và thải trừ: trong 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch bằng một liều duy nhất, nồng độ trong huyết tương của platinum và platinum toàn phần giảm thành 2 pha theo động học thứ nhất. Trong giai đoạn đầu, platinum tự do có thời gian bán hủy khoảng 90 phút và thời gian bán hủy là khoảng 6 giờ trong giai đoạn sau. Hầu như sự bài tiết xảy ra trong 6 giờ đầu với 50 – 70% carboplatin được bài tiết trong vòng 24 giờ, 32% của liều dùng được thải ra dưới dạng nguyên vẹn, quá trình bài trừ chủ yếu qua thận [40]. Thời gian bán thải của carboplatin trong huyết tương là 1 – 2 giờ.
1.5.4. Dược lực học
Carboplatin là chống ung thư thuộc loại chất alkyl hóa có tác dụng gây độc tế bào. Carboplatin làm thay đổi cấu trúc và ức chế sự tổng hợp DNA bằng cách tạo liên kết chéo trong cùng 1 sợi hoặc giữa 2 sợi của phân tử DNA. Tuy nhiên, carboplatin không gây tác dụng đặc hiệu lên chu kỳ phân bào [40].
1.5.5. Tác dụng phụ
Carboplatin thường gây suy tủy xương ở người bệnh bị suy thận hoặc đã dùng thuốc chống ung thư (cisplatin). Bên cạnh đó, các tác dụng phụ về tiêu hóa, mắt, tai, thần kinh và thận cũng rất phổ biến. Tùy vào liều lượng carboplatin và cách dùng carboplatin đơn hay phối hợp với các loại thuốc khác mà mức độ của các tác dụng phụ này là khác nhau. Bên cạnh đó, chức năng thận, gan và cơ địa của người bệnh cũng là một trong những yếu tố quyết định mức độ ảnh hưởng của các tác dụng phụ khi sử dụng carboplatin [36].
1.5.6. Những thách thức trong sử dụng carboplatin
Mặc dù phác đồ điều trị kết hợp liệu pháp dựa trên bạch kim (cisplatin, carboplatin) với các tác nhân gây độc tế bào khác được sử dụng nhiều trong điều trị ung thư buồng trứng, nhưng việc sử dụng lâu dài các tác nhân này lại gây ra độc tính tích lũy. Có ba hạn chế chính khi sử dụng kết hợp carboplatin: phản ứng quá mẫn với carboplatin, độc tính trên thận và độc tính trên tai [41].
Phản ứng quá mẫn (HSR) với carboplatin đã được chứng minh là ở khoảng 15 – 20% phụ nữ được điều trị với thuốc này. Các triệu chứng của carboplatin HSR rất dễ bị nhầm lẫn với các tác nhân khác, đặc biệt là khi sử dụng cùng lúc các loại thuốc hóa trị.
Các di chứng có ý nghĩa lâm sàng khác như nhiễm độc thần kinh, suy tủy, độc tính trên thận và độc tính trên tai được ghi nhận thường do hóa trị liệu bằng các loại thuốc có gốc bạch kim gây ra.