2. Mục tiêu đề tài
1.4. Phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich, còn được gọi là phản ứng methyl hóa amin, là một phản ứng hữu cơ quan trọng phát triển xuất phát từ đầu thế kỷ 20 và được đặt tên theo nhà hóa học người Đức Carl Ulvich Franz Mannich (1877- 1947). Mannich phát hiện vào năm 1917 rằng phản ứng của amin trong hydrochlo khi có mặt của formaldehyt và các h ợp chất có chúa nguyên tử hydro linh hoạt tại liên kết C-H, đặc biệt là hợp chất có nhóm xeton, có thể tạo ra các bazơ xeton. Hơn n ữa, các chất có tính chất tương tự alkaloid có
34
thể được sản xuất bằng cách lựa chọn các thành phần phản ứng thích hợp. Trong đó, một số báo cáo nghiên cứu đã được tổng hợp bởi phản ứng Mannich. Cụ thể, các phản ứng với xeton, xeton thơm và xeton carboxylic đã được nghiên cứu nhiều. Các dẫn xuất bazơ Mannich và các dẫn xuất của nó trước tiên được sử dụng làm thuốc. Theo thời gian, các sản phẩm của phản ứng Mannich được lan truyền rộng rãi trong các lĩnh vực sản xuất thuốc và hàng tiêu dùng, ví d ụ như: chúng có thể được sử dụng để tổng hợp các thuốc an thần, thuốc chống nấm, thuốc chống đông máu và các chất tương tự về thuốc, chất chống oxy hoá, thuốc nhuộm hoạt tính, hương liệu trong thực phẩm. Các điều kiện cổ điển của phản ứng Mannich đối với các hợp chất có hydroxyl dựa trên t ỷ lệ chất nền, amin và forma ldehyde trong rượu với sự gia nhiệt kéo dài [78].
Phản ứng Mannich được sử dụng để biến đổi amin bậc một hoặc bậc hai và hai hợp chất carbonyl thành một hợp chất β-amino carbonyl, còn gọi
là bazơ Mannich [79,80], sử dụng một axit hoặc bazơ làm chất xúc tác. Trong cơ chế xúc tác axit, cả hợp chất carbonyl được proton hóa ở oxy, tạo thành hợp chất carbonyl enolizable khi có mặt α-hydro, sau đó được loại bỏ bằng cách proton hóa để tạo thành một enol trung gian. Hợp chất carbonyl phản ứng với amin để tạo thành một ion iminium như trong sơ đồ hình 1.3. Các trung gian enol sau đó tấn công vào các ion iminium và sau đó loại bỏ proton thu được sản phẩm cuối cùng của phản ứng Mannich.
35
Sơ đồ 1.3: Cơ chế của phản ứng Mannich
Các điều kiện cổ điển của phản ứng Mannich đối với các hợp chất hydroxyl được dựa trên tỷ lệ chất nền, amin và formaldehyde trong rượu với ra nhiệt kéo dài. Trong trường hợp này formaldehyde, oroxylin A và amin bậc nhất hoặc thứ cấp trong tỷ lệ 1: 1: 1, đ ược phản ứng khi khuấy trong isopropanol trong 1-2 giờ thu được một dẫn xuất của các dẫn chất C - aminome-tylat [81] như trong sơ đồ hình 1.4.
O O OH H3CO HO O O OH H3CO HO R R = Morpholinyl (C4H8NO) R = N-methyl piperzinyl (C5H11N2) R = Benzylamino (C7H8N) R = 1-Boc piperzinyl (C9H17N2O2) R = N-methyl furfuryl amino (C7H10NO)
CH2O, 1o/2o amines 2-propanol, reflux 1-2 hrs
R = Methyl benzyl amino (C8H10N) R = n-butyl amino (C4H10N) R = Di phenyl amino (C12H10N) R = Piperidinyl (C5H10N) R = Pyrrolidinyl (C4H8N) 33h 32h
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp của 8-aminomethyl khi thế từ hợp chất oroxylin A