- Thay đổi thời gian của phản ứng
3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
3.1.1. Dụng cụ
- Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL. - Bình tam giác có nút nhám loại 100 mL. - Bình cơ quay 250 mL.
- Cốc thủy tinh (Becher) loại 50 mL, 100 mL, 250 mL, đĩa pechi, phễu chiết, ống đong 50 mL.
- Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, giá đỡ ống nghiệm, kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn.
- Cột sắc ký.
3.1.2. Thiết bị
Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có:
- Máy đo điểm tan chảy được đo trên máy ELECTROTHERMAL Model 9100, 9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
- Các phổ 1
H-NMR, 13C-NMR, DEPT được ghi trên máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz) BRUCKER AVANCE, do Mỹ sản xuất, đo tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. Độ dịch chuyển hóa học được tính theo δ ppm, hằng số tương tác (J) tính bằng Hz.
- Phổ MS.
- Máy cô quay RE 300, Anh.
- Máy khuấy từ hiệu ARE của hãng VELR Scientical. - Bồn siêu âm hiệu Power Sonic C405, Hàn Quốc. - Đèn UV – Vis hiệu Jenway 6405.
- Cân điện tử hiệu METTLER TOLEDAB 204, SARTORIUS GP 1503P và G&G của hãng Electronic scale.
- Máy bơm chân không.
- Hệ thống chưng cất phân đoạn. - Tủ sấy.
- Máy sấy. Hóa chất
Hóa chất cơng nghiệp
- Acetone
Hóa chất của Trung Quốc
- Petroleum ether 60~90 - Ethyacetate (CH3COOC2H5) - Diethyl ether (C2H5)2O - Triethylamine (Et3N)
- Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết 99,5% - 1-Bromo-4-nitrobenzene
- Ethynyltrimethylsilane - 2,3-dichloroquinoxaline
- Dimethylformandehide (DMF) - Methanol
Hóa chất của Merk
- Đồng (I) iodide (CuI) - Triphenylphosphine (PPh3)
- Tri(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (Pd3(dba)2) - Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254
- Silica gel dạng 60 F254
3.1.3. Pha chế hóa chất
Pha chế 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M từ tinh thể KOH có độ tinh khiết 99,5% và methanol.
Ta có:
n: số mol chất tan KOH (mol) V: thể tích dung dịch MeOH (L)
M: phân tử lượng của chất tan KOH (đvC) mct : khối lượng của chất tan KOH (g)
m : khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng (g) Như vậy: CM = 1 M, V = 0,1 (L)
Số mol của KOH cần dùng là: n = CM.V = 1.0,1 = 0,1 (mol) Khối lượng của chất tan KOH là: mct = n.M = 0,1.56 = 5,6 (g)
Khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng là: m 5,63 (g) Lấy 5,63 gam KOH 99,5% hòa tan vào 100 mL methanol, ta được 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M.
3.2. TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng
- Cân 11.46 mg CuI (0.06 mmol), 27.45 mg Pd2(dba)3 (0.03 mmol), 15.72 mg PPh3 (0.06 mmol), 0.1g 2,3-dichloroquinoxaline và 0.1476 g ENB (1 mmol), cho tất cả vào ống bi khoảng 15 mL, sục khí N2 vào trong tạo mơi trường trơ, đậy kín lại.
- Tiếp theo, cho vào ống bi 2 mL dung mơi Et3N, 2mL DMF. Sau đó đóng kín ống bi rồi cho khuấy từ hoặc siêu âm.
- Khối lượng ENB tùy thuộc vào số mol cần khảo sát.
Theo dõi độ chuyển hóa của phản ứng bằng cách lấy vài giọt dung dịch sản phẩm hòa tan với ethylacetat (EA), kiểm tra vết sản phẩm bằng bản mỏng silica gel với dung môi petroleum ether:ethylacetate (10:1), chạy sắc ký bản mỏng cùng với chất nền ban đầu. Vết chất thu được được hiện thị dưới đèn UV ở bước sóng 365 nm, có Rf = 0.5
3.2.2. Xử lý và cô lâp sản phẩm
Sau khi phản ứng kết thúc, đổ hỗn hợp sản phẩm vào đĩa pechi. Đuổi hết Et3N và DMF, làm khô hỗn hợp sản phẩm, nghiền mịn, trộn với silicagel nhồi cột.
Nhồi cột silica gel (25 g), pha động bằng dung môi petroleum ether:ethyl acetate tăng dần tỉ lệ dung môi ethyl acetate ( 0% , 1% , 2% , 3% ).
• Ở phân đoạn 0% khơng thu được sản phẩm.
• Ở cuối phân đoạn 1% thu được 1 sản phẩm phụ.
• Ở phân đoạn 2% thu được sản phẩm chính có Rf = 0.5 và sản phẩm được xác định bằng phổ IR, NMR, DEPT, HSQC, HMBC.
3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm
• Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng khơng tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong ethylacetate, dichlomethan. Hình 8 ảnh chất và cột sắc ký của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline • Điểm chảy: 234-237 oC • TLC: Rf = 0,5 (PE:EA = 10:1) • Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 3066.55; 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C); 1593.49– 1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14; 720.44. • Phổ 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H, H-3`, H-5`); 8.14-8.11 (m, 1H, H-5); 8.06-8.05 (m, 1H, H-8); 7.88-7.86 (d, J= 8.5
Hz, 2H, H-2`, H-6`); 7.85-7.82 (m, 2H, H-6, H-7).
• Phổ 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): 93.74 (C-2``); 89.367 (C-1``); 123.81 (C-3`, C-5`); 127.91 (C-1`); 128.40 (C-5); 129.06 (C-8); 131.02 (C-6); 132.15 (C-7); 133.23 (C-2`, C-6`); 137.62 (C-2); 140.77-140.74 (C-8a, C-5a); 147.85 (C-4`); 148.18 (C-3).
• Phổ khối lượng MS (phụ lục 11): cho mũi m/z= 310.04 tương ứng với công thức phân tử (M=309.54 dvC).
Chương IV KẾT LUẬN
***
Nhìn lại mục tiêu ban đầu của đề tài: “Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”, các kết quả mới mà
khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau:
• Đã tổng hợp thành công hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline trên máy khuấy từ với tỉ lệ mol tối ưu 1: 2, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 6h với hiệu suất 62.6%
• Đã ứng dụng kỹ thuật siêu âm để tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. Các thông số tối ưu thu được là tỉ lệ mol tối ưu 1: 1.5, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 3h với hiệu suất 77%
KIẾN NGHỊ
***
Từ các kết quả đạt được cũng như mặt còn hạn chế trong q trình thí nghiệm, chúng tơi có một số đề nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài như sau:
• Thử nghiệm đo hoạt tính sinh học của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.
• Từ 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline tiến hành tổng hợp các hợp chất enediyne chứa các nhóm chức khác nhau.
• Ứng dụng xúc tác nano trong tổng hợp hợp chất trên và sử dụng kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
***
Tài liệu Tiếng Việt :
[1] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vịng, nhà XB Giáo Dục, 2001. [2] Võ Hoàng Trâm, luận văn tốt nghiệp, Tổng Hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene từ 1-
Bromo-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira, 2011.
[3] Nguyễn Kim Phi Phụng 2005, Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh.
Tài liệu Tiếng Anh:
[4] A. C. Walter, I. W. Leonard, E. D. Clercq, G. Andrei, R. Snoeck, E. K. Edward,
5-alkynyl analogs of arabinouridine and 2′-deoxyuridine: cytostatic activity against herpes simplex virus and varicella - zoster thymicine kinase gene - transfected cells, J. Med. Chem., 2007, 50, 2851.
[5] A. B. Lemay, K. S. Vulic, W. W. Ogilives, Single - Isomer Tetrasubstituted
Olefins from Regioselective and Stereospecific Palladium - Catalyzed Coupling of β-Chloro-α-iodo-α,β-unsaturated Esters, J. Org. Chem., 2006,
71, 3615.
[6] B. Campbell, The Sonogashira Cu - Pd - catalyzes alkyne coupling reaction,
Organocopper Reagenrs Oxford: Oxfort University Press, 1994, 217-235. [7] Campbell I. B.// In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235.
[8] D. Traschsel, Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 2754.
[9] G. Martorell, A. G. Raso, J. M. Saa, Palladium catalyzed cross - coupling of
phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis of substituted resorcinol dimethyl ethers, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2357-
2360.
[10] K. C. Nicolau, W. M. Dai, Chemistry and Biology of the Enediyne Anticancer
Antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1387.
[11] K. Collins, G. P. A. Yap, A. G. Fallis, Synthesis of Novel Acetylenic
Cyclophanes with Helical Chirality: Potential New Structures for Liquid Crystals, Org. Lett., 2000, 2, 3189.
[12] K. Sonogashira, Development of Pd - Cu catalyzed cross - coupling of
terminal acetylenes with sp2 - carbon halides, Journal of Organometallic
Chemistry, 2002, 653, 46-49.
[13] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, A convenient synthesis of acetylenes:
catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467.
[14] J. E. Davies, H. Wang, T. Taylor, K. Warabi, X. H. Huang, R. Andersen,
Uncialamycin, a new enediyne antibiotic, J. Org. Lett., 2005, 7, 5233-5236.
[15] J. Golik, J. Clardy, G. Dubay, G. Groenewold, H. Kawaguchi, M. Konishi, B. Krishnan, H. Ohkuma, K. Saitoh, T. W. Doyle, Esperamicins, a Novel Class
of Potent Antitumor Antibiotics, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3461.
[16] J. W. Grissom, G. U. Gunawardena, D. Klingberg, D. Huang, The chemistry of
enediynes, enyne allenes and related compounds, Tetrahedron, 1996, 52,
6453.
[17] M. B. Smith, J. March, March’s advanced organic chemistry reactions,
mechanisms, and structure, inc. publication, 2007, 904-981.
[18] M. D. Lee et al., Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 2. Chemistry and structure of calichemicin (gamma1I), J. Am. Chem. Soc.,
1987, 109, 3466.
[19] N. D. P. Cosford, J. Roppe, L. Tehrani, E. J. Schweiger, T. J. Seiders, A. Chaudary, S. Rao, M. A. Varney, Med. Chem. Lett., 2003, 13, 351.
[20] N. Miyaura, A. Suzuki, Palladium - Catalyzed Cross - Coupling Reactions of
Organoboron Compounds, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
[21] Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160. [22] R. Jones, R. G. Bergman, Para - Benzyne. Generation as an Intermediate in a
Thermal Isomerization Reaction and Trapping Evidence for the 1,4-Benzenediyl Structure, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 660-661.
[23] R. Rossi, A. Carpita, F. Belina, Palladium- and/or copper- mediated cross -
coupling reactions between 1-alkyne và vinyl, aryl, 1-alkynyl, 1,2-propadienyl, propargyl and allylic halides or related compounds, Org.
[24] R. Wu, J. S. Schumm, D. L. Pearson, J. M. Tour, Convergent Synthetic Routes
to Orthogonally Fused Conjugated Oligomers Directed to toward Molecular Scale Electronic device Applications, J. Org. Chem., 1996, 61, 6906.
[25] T. J. Manson, J. P. Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of
Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1988, 1.
[26] W. M. Miller, C. R. Johnson, J. Org. Chem., 1997, 62, 1582
[27] Y. Iso et al., Synthesis and structure - activity relationships of 3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine analogues as potent, noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists, J.
Med.
Trang web:
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 3 PHỔ 1
PHỤ LỤC 4 PHỔ 1