1. Bằng một số phương pháp tổng hợp đặc thù và thích hợp, các phối tử L1, L2, L3 cùng với phức [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, Zn(L3)2 đã được tổng hợp thành cơng. Đó là:
− 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L1).
− 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L2).
− 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-morpholinylthiosemicarbazone (L3).
− bis 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone ) Zn(II).
− bis 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone) Zn(II)
− bis 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-morpholinylthiosemicarbazone Zn(II)
2. Bằng một số phương pháp phân tích cơng cụ như IR, UV-Vis, 1
H-NMR, COSY, 13C- NMR, HSQC, HRMS, cấu tạo của từng phối tử và từng phức đã được đề nghị:
Trường hợp phức chất Zn(L2)2 và Zn(L3)2, mặc dù chưa có dữ liệu khối phổ MS, nhưng chúng tôi đã cố gắng vận dụng những phương pháp khác để đưa đến kết luận phù hợp nhất. Vì vậy, cấu trúc của Zn(L2)2 và Zn(L3)2 là những cấu trúc được đề nghị, cần được kiểm chứng bằng phương pháp đo MS.
N H N H N N Cl S N H H N H N N O S NH H N H N N O O S L1 L2 L3 N H N H N N Cl S N H N N H N Cl S Zn [Zn(L1)2]2+ N H H N H N N O S H N H N N H N O S Zn(L2)2 Zn N H H N H N N O O S H N H N N H N O O S Zn Zn(L3)2 ễ
3. Đề nghị:
− Tiếp tục nghiên cứu các phức kim loại kẽm với hợp chất thiosemicarbazone với những hợp phần khác có hoạt tính sinh học cao: như các dẫn xuất của 9-fluorenone, dị vòng của lưu huỳnh và oxi.
− Khảo sát hoạt tính kháng u và khả năng định vị trên ti thể của các phức kẽm đã được tổng hợp.
− Tiến hành quá trình tạo đơn tinh thể để khảo sát tinh thể học bằng XRD (so sánh với giá trị độ dài liên kết, góc liên kết bằng tính tốn lý thuyết với giá trị thực để xác định cấu trúc không gian của phức chất).
− Xây dưng phương pháp dự đoán phổ NMR, UV-Vis và IR cho hợp chất hữu cơ, góp phần hỗ trợ cho quá trình nghiên cứu cấu trúc của phối tử.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] V. V. Kouznetsov, L. Y. Mendez and C. M. Gomez,Curr. Org. Chem, 2005, 9,141 - 161.
[2] R. Heusch and B. Leverkusen, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2000, DOI: 10.14356007: a09_297
[3] U. Desai, S. Mitragotri, T. Thopate, D. Pore and P. Wadgaonkarb,ARKIVOC, 2006, 198–204
[4] E. E. Ebenso, M. M. Kabanda, T. Arslan, M. Saracoglu, F. Kandemirli, L. C. Murulana, A. K. Singh, S. K. Shukla, B. Hammouti and K. Khaled,Int. J. Electrochem. Sci., 2012, 7, 5643–5676.
[5] S. Bawa, S. Kumar, S. Drabu and R. Kumar,J. Pharm. BioAllied Sci., 2010, 2,64–71. [6] M. ozyanik, S. Demirci, H. Bektas, N. Demirbas, A. Demirbas and S. A Karaoglu,Turk. J. Chem., 2012, 36, 233–246.
[7] P. R. Graves, J. J. Kwiek, P. Fadden, R. Ray, K. Hardeman, A. M. Coley, M. Foley and T. A. Haystead,Mol. Pharmacol, 2002,62, 1364–1372.
[8] A. T. Vu, S. T. Cohn, E. S. Manas, H. A. Harris and R. E. Mewshaw,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4520–4525.
[9] C. H. Kaschula, T. J. Egan, R. Hunter, N. Basilico, S. Parapini, D. Taramelli, E. Pasini and D. Monti,J. Med. Chem., 2002,45, 3531–3539.
[10] Y. Tokoro, A. Nagai, K. Kokado and Y. Chujo, Macromolecules, 2009, 42, 2988– 2993.
[11] G. J´egou and S. A. Jenekhe,Macromolecules, 2001, 34, 7926–7928.
[12] S. Gogoi, K. Shekarrao, A. Duarah, T. C. Bora and R. C. Boruah,Steroids, 2012, 77, 1438–1445.
[13] R. Kwong,J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1614–1615
[14] H. Tong, L. Wang, X. Jing and F. Wang,Macromolecules, 2003,36, 2584–2586. [15] G. E. Tumambac, C. M. Rosencrance and C. Wolf, Tetrahedron, 2004, 60, 11293– 11297.
[16] J. Safari, S. H. Banitaba and S. S. Samiei,J. Chem. Sci., 2009, 121, 481–484
[17] S. Anvar, I. Mohammadpoor-Baltork, S. Tangestaninejad, M. Moghadam, V. Mirkhani, A. R. Khosropour and R. Kia, RSC Adv., 2012, 2, 8713–8720.
[18] S. Anvar, I. Mohammadpoor-Baltork, S. Tangestaninejad, M. Moghadam, V. Mirkhani, A. R. Khosropour and R. Kia, RSC Adv., 2012, 2, 8713–8720.
[19] M. R. Bell and J. H. U. S. Ackerman, US, 4920128, 1990.
[20] M. Kidwai and N. Negi, “Synthesis of some novel substituted quinolines as potent analgesic agents,”Monatshefte fur Chemie,vol.128,no.1,pp.85–89,1997.
[21] O. Meth-Cohn, B. Narine, B. Tarnowski et al., “A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines—part 9: synthetic application of the 2- chloroquinoline-3-carbaldehydes,” Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1,vol.9,pp. 2509–2517, 1981.
[22] O. Meth-Cohn and B. Tarnowski, “A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines—part IV: 1 A simple one-pot route to pyrido[2,3-b]quinolin-2- ones from anilides,” Tetrahedron Let t er s, vol. 21, no. 38, pp. 3721–3722, 1980.
[23] L. E. Konstantinovskii, R. Y. Olekhnovitch, M. S. Korobov, L. E. Nivorozhkin, and V. I. Minkin, “Stereodynamical interconversion of bis(N-aryl-𝛼𝛼-isopropyl-𝛽𝛽- aminovinylthionato) zinc(II) and -cadmium(II),”Polyhedron,vol.10,no.8,pp.771–778,1991. [24] O. Meth-Cohn, B. Narine, B. Tarnowski et al., “A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines—part 9: synthetic application of the 2- chloroquinoline-3-carbaldehydes,” Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1,vol.9,pp.2509–2517, 1981.
[25] Z. Cziaky and F. Korodi, “A new heterocyclic ring system: 13HBenzimidazo[2’,1’:2,3][1,3]thiazino[6,5b]quinoline,”Heterocycles, vol.36, pp.2475– 2482,1993.
[26] Korodi, Z. Cziaky, and Z. Szabo, “Fused 1,2,4-triazole heterocycles. I. Synthesis of novel[1,2,4]triazolo[5’,1’:2,3][1,-3]thiazino[6,5b]quinolines,”Heterocycles, vol.34, no.9, pp.1711–1720, 1992.
[27] K. R. Rao, N. Bhanumathi, and P. B. Sattur, “Synthesis of novel quino[2,3- b][1,5]benzodiazepin-12-ones,”Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 28, pp. 1339– 1340, 1991.
[28] A. M. Farghally, N. S. Habib, A. A. B. Hazzaa, and O. A. ElSayed, “Synthesis of substituted quinoline-3-carbaldehyde (2,3-dihydrothiazol-2-ylidene) hydrazones of potential antimicrobial activity,”Journal de Pharmacie de Belgique,vol.40,no.6, pp. 366– 372, 1985.
[29] Bavin EM, Rees RJW, Robson JM, Seiler M, Seymour DE, Suddaby D. The tuberculostatic activity of some thiosemicarbazones. J Pharm Pharmacol 1950; 2: 764-72. [30] Koch O, Stuttgen G. Clinical and experimental studies on the effects of thiosemicarbazones. Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol 1950; 210: 409-23.
[31] Kune GA. To-day's drugs: methisazone. Br Med J 1964; 2: 621.
[32] Sartorelli AC, Booth BA. Inhibition of the growth of sarcoma 180 ascites cells by combinations of inhibitors of nucleic acid biosynthesis and the cupric chelate of kethoxal bis-(thiosemicarbazone). Cancer Res 1967; 27: 1614-9.
[33] Nutting CM, van Herpen CML, Miah AB, et al. Phase II study of 3-AP Triapine in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 2009; 20: 1275-9.
[34] Ma B, Goh BC, Tan EH, et al. A multicenter phase II trial of 3-aminopyridine-2- carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP, Triapine) and gemcitabine in advanced non- small-cell lung cancer with pharmacokinetic evaluation using peripheral blood mononuclear cells. Invest New Drugs 2008; 26: 169-73
[35] FinchRA, Liu MC, Cory AH, Cory JG, Sartorelli AC. Triapine (3-aminopyridine-2- carboxaldehyde thiosemicarbazone; 3-AP): an inhibitor of ribonucleotide reductase with antineoplastic activity. Adv Enzyme Regul 1999; 39: 3-12.
[36] Antholine W, Knight J, Whelan H, Petering DH. Studies of the reaction of 2- formylpyridine thiosemicarbazone and its iron and copper complexes with biological systems. Mol Pharmacol 1977; 13: 89-98.
[37] Beraldo H, Gambino D. The wide pharmacological versatility of semicarbazones, thiosemicarba-zones and their metal complexes. Mini Rev Med Chem 2004; 4: 31-9.
[38] French FA, Blanz EJJ. The carcinostatic activity of alpha-(N) heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones. I. Isoquinoline-1-carboxaldehyde thiosemicarbazone. Cancer Res 1965; 25: 1454-8.
[39] Brockman RW, Sidwell RW, Arnett G, Shaddix S. Heterocyclic thiosemicarbazones: correlation between structure, inhibition of ribonucleotide reductase, and inhibition of DNA viruses. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133: 609-14.
[40] Shao J, Zhou B, Di Bilio AJ, et al. A Ferrous-Triapine complex mediates formation of reactive oxygen species that inactivate human ribonucleotide reductase. Mol Cancer Ther 2006; 5: 586-92.
[41] Hall IH, Lackey CB, Kistler TD, et al. Cytotoxicity of copper and cobalt complexes of furfural semicarbazone and thiosemicarbazone derivatives in murine and human tumor cell lines. Pharmazie 2000; 55: 937-41.
[42] Yuan J, Lovejoy DB, Richardson DR. Novel di-2-pyridyl-derived iron chelators with marked and selective antitumor activity: in vitro and in vivoassessment. Blood 2004; 104: 1450-8.
[43] Ludwig JA, Szakács G, Martin SE, et al. Selective toxicity of NSC73306 in MDR1-positive cells as a new strategy to circumvent multidrug resistance in cancer. Cancer Res 2006; 66: 4808-15.
[44] Wu C, Shukla S, Calcagno AM, Hall MD, Gottesman MM, Ambudkar SV. Evidence for dual mode of action of a thiosemicarbazone, NSC73306: a potent substrate of the multidrug resistance linked ABCG2 transporter. Mol Cancer Ther 2007; 6: 3287-96.
[45] Brockman RW, Thomson JR, Bell MJ, Skipper HE. Observations on the antileukemic activity of pyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone and thiocarbohydrazone. Cancer Res 1956; 16: 167-70.
[46] Sartorelli AC, Agrawal KC, Moore EC. Mechanism of inhibition of ribonucleoside diphosphate reductase by a-(N)-heterocyclic aldehyde thiosemicarbazones. Biochem Pharmacol 1971; 20: 3119-23.
[47] Sartorelli AC, Agrawal KC, Tsiftsoglou AS, Moore EC. Characterization of the biochemical mechanism of action of alpha-(N)-heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones. Adv Enzyme Regul 1976; 15: 117-39.
[48] Antholine WE, Knight JM, Petering DH. Inhibition of tumor cell transplantability by iron and copper complexes of 5-substituted 2-formylpyridine thiosemicarbazones. J Med Chem 1976; 19: 339-41.
[49] Kovala-Demertzi D, Yadav PN, Wiecek J, Skoulika S, Varadinova T, Demertzis MA. Zinc(II) complexes derived from pyridine-2-carbaldehyde thiosemicarbazone and (1E)-1-pyridin-2-ylethan-1-one thiosemicarbazone. Synthesis, crystal structures and antiproliferative activity of zinc(II) complexes. J Inorg Biochem 2006; 100: 1558-67. [50] Otero L, Vieites M, Boiani L, et al. Novel antitrypanosomal agents based on palladium nitrofurylthiosemicarbazone complexes: DNA and redox metabolism as potential therapeutic targets. J Med Chem 2006; 49: 3322-31.
[51] Pérez-Rebolledo A, Teixeira LR, Batista AA, et al. 4-nitroacetophenone-derived thiosemicarbazones and their copper(II) complexes with significant in vitroanti- trypanosomal activity. Eur J Med Chem2008; 43: 939-48.
[52] Biot C, Pradines B, Sergeant M, Gut J, Rosenthal PJ, Chibale K. Design, synthesis, and antimalarial activity of structural chimeras of thiosemicarbazone and ferroquine analogues. Bioorg Med Chem Lett 2007; 17: 6434-8.
[53] Scovill JP, Klayman DL, Lambros C, Childs GE, Notsch JD. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 9. Derivatives of 2-acetylpyridine 1-oxide as potential antimalarial agents. J Med Chem 1984; 27: 87-91.
[54] Klayman DL, Bartosevich JF, Griffin TS, Mason CJ, Scovill JP. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 1. A new class of potential antimalarial agents. J Med Chem 1979; 22: 855-62
[55] Biot C, Dessolin J, Ricard I, Dive D. Easily synthesized antimalarial ferrocene triazacyclononane quinoline conjugates. J. Organomet Chem 2004; 689: 4678-82.
[56] J.M. Perez, A.I. Matesanz, A. Martinambite, P. Navarro, C. Alonso,P. Souza, J. Inorg. Biochem. 75 (1999) 255.
[57] Z. Iakovidou, E. Mioglou, D. Mourelatos, A. Kotsis, M.A. Demertzis, A. Papagoergiou, P.N. Yadav, D. Kovala-Demertzi, Anti-cancerDrug. 12 (2001) 65.
[58] Clifford S. Rossiter, Ryan A. Mathews, Janet R. Morrow, J. Inorg.Biochem. 101 (2007) 925.
[59] J.R. Morrow, O. Iranzo, Curr. Opin. Chem. Biol. 8 (2004) 192 [60] T. Nittymaeki, H. Lonnberg, Org. Biomol. Chem. 4 (2006) 15. [61] Y. Jin, J.A. Cowan, J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 410.
[62] K. Michaelis, M. Kalesse, Angew. Chem., Int. Ed. 38 (1999) 2243. [63] M. Karatepe, F. Karatas, Cell Biochem. Funct. 24 (2006) 547
[64] M.C. Rodriguez-Arguelles, M. Belicchi Ferrari, G. Gasparri Fava, C.Pelizzi, P.A. Tarasconi, R. Albertini, P.P. Dall’Aglio, P. Lunghi, S.Pinelli, J. Inorg. Biochem. 58 (1995) 157.
[65] D.T. Minkel, C. Chan-Stier, D.H. Petering, Mol. Pharmacol. 12(1976) 1036.
[[66] D. Kovala-Demertzi, P.N. Yadav, J. Wiecek, S. Skoulika, T.Varadinova, M.A. Demertzis, J. Inorg. Biochem. 100 (2006) 1558.
[67] Ping, L., Ling, C., Zhou, J., Xue, M., & Juan, Y. (2008). Synthesis , Crystal Structure and Antitumor Study of an Iron ( III ) Complex of 2-Acetylpyrazine N ( 4 ) -
Methylthiosemicarbazone. Z. Naturforsch, (63b), 1257–1261.
[68] Kovala-Demertzi, D., Yadav, P. N., Wiecek, J., Skoulika, S., Varadinova, T., &
Demertzis, M. A. (2006). Zinc(II) complexes derived from pyridine-2-carbaldehyde thiosemicarbazone and (1E)-1-pyridin-2-ylethan-1-one thiosemicarbazone. Synthesis, crystal structures and antiproliferative activity of zinc(II) complexes. Journal of Inorganic
Biochemistry, 100(9), 1558–1567. http://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2006.05.006
[69] Stacy, A. E., Palanimuthu, D., Bernhardt, P. V., Kalinowski, D. S., Jansson, P. J., & Richardson, D. R. (2016). Zinc ( II ) -thiosemicarbazone complexes are localized to the lysosomal compartment where they transmetallate with copper ions to induce cytotoxicity ., (Ii). http://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00238
[70] Palanimuthu, D.; Shinde, S. V.; Somasundaram, K.; Samuelson, A. G. In vitro and in vivo anticancer activity of copper bis(thiosemicarbazone) complexes. J. Med. Chem. 2013, 56, 722-734.
[71] Pascu, S. I.; Waghorn, P. A.; Kennedy, B. W.; Arrowsmith, R. L.; Bayly, S. R.; Dilworth, J. R.; Christlieb, M.; Tyrrell, R. M.; Zhong, J.; Kowalczyk, R. M.; Collison, D.; Aley, P. K.; Churchill, G. C.; Aigbirhio, F. I. Fluorescent copper(II) bis(thiosemicarbazonates): synthesis, structures, electron paramagnetic resonance, radiolabeling, in vitro cytotoxicity and confocal fluorescence microscopy studies. Chem. Asian J. 2010, 5, 506-519.
[72] Pascu, S. I.; Waghorn, P. A.; Conry, T. D.; Betts, H. M.; Dilworth, J. R.; Churchill, G. C.; Pokrovska, T.; Christlieb, M.; Aigbirhio, F. I.; Warren, J. E. Designing Zn(II) and Cu(II) derivatives as probes for in vitro fluorescence imaging. Dalton Trans. 2007, 4988- 4997
formylquinolines from N-arylacetanilide and transformation into different functionalities. India J of Chem.2005,44B,1868-1875.
[74] Rapheal P.F (2006), Diversity in structural and spectral chacracteristics of some transition metal complexes derived from aldehyde based thiosemicarbazone ligands, Department of Applied Chemistry Cochin University of Science and Technology, India. [75] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên
cứu cấu trúc phân tử. Nxb GD.
[76] G. M. G. S. Donald Pavia, Introduction to spectroscopy: a guide for students of organic chemistry, Washington: Thomson Learning, 2001.
PHỤ LỤC
1. Hệ thống phổ MS của L1, L2, L3, và [Zn(L1)2](NO3)2
L1
L3
[Zn(L1)2]NO3)2
2. Hệ thống phổ IR của các phần tử tạo thành phố tử, L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
N(4)-4-methylpiperindinylthiosemicarbazide
N(4)-morpholinylthiosemicarbazide
L1
L3
[Zn(L1)2](NO3)2
Zn(L2)2
3. Hệ thống phổ UV-Vis của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
4. Hệ thống phổ1
H-NMR của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
L2
L3
[Zn(L1)2](NO3)2
Zn(L3)2 5. Hệ thống phổ13
C-NMR của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
L1
L2
[Zn(L1)2](NO3)2,
Zn(L2)2
Zn(L3)2
6. Hệ thống phổ HSQC của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
L2
L3
[Zn(L1)2](NO3)2
Zn(L3)2
7. Hệ thống phổ của HMBC của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
L1
L2
[Zn(L1)2](NO3)2
Zn(L2)2
Zn(L3)2
8. Hệ thống phổ COSY của L1, L2, L3, [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2, và Zn(L3)2
L2
L3
[Zn(L1)2](NO3)2
Zn(L3)2