1.3.1. Tác h i c a dioxin đ i v i con ngạ ủ ố ớ ười qua các nghiên c u d ch tứ ị ễ h c v tai bi n sinh s n, d t t b m sinh, nhi m s c th và gen.ọ ề ế ả ị ậ ẩ ễ ắ ể
Vi c thành l p y ban 10/80 vào năm 1980 và Ban ch đ o Qu c giaệ ậ Ủ ỉ ạ ố kh c ph c h u qu ch t đ c hóa h c do Hoa K s d ng trong Chi n tranhắ ụ ậ ả ấ ộ ọ ỳ ử ụ ế
Vi t Nam (Ban Ch đ o 33) vào năm 1999 là minh ch ng cho th y s
ở ệ ỉ ạ ứ ấ ự
ngu n g c t ch t di t c . Năm 2004, Vi t Nam gia nh p Công ồ ố ừ ấ ệ ỏ ệ ậ ước Stockholm v các ch t h u c gây ơ nhi m khó phân h y (POPs). T nămề ấ ữ ơ ễ ủ ừ 1995 đ n nay, đã có nhi u đ tài nghiên c u, nhi u d án đi u tra, thu gomế ề ề ứ ề ự ề và x lý; đi n hình nh t là các d án v đi u tra, đánh giá s t n l u c aử ể ấ ự ề ề ự ồ ư ủ ch t da cam/dioxin và nh hấ ả ưởng c a dioxin đ n s c kh e c a ngủ ế ứ ỏ ủ ười dân s ng trong khu v c đi m nóng, nghiên c u các gi i pháp gi m thi u ôố ự ể ứ ả ả ể nhi m và t y đ c (d án Z1, Z2 và Z3). Các nghiên c u này cũng t p trungễ ẩ ộ ự ứ ậ ch y u liên quan đ n khu v c 3 sân bay quân s – SBBH, SBĐN và SBPCủ ế ế ự ự [2], [21].
Năm 2006, m t nhóm nghiên c u do Anh D. Ngo ph trách t i Đ i h cộ ứ ụ ạ ạ ọ Texas đã ti n hành rà soát 13 nghiên c u do Vi t Nam th c hi n và 9 nghiênế ứ ệ ự ệ c u không ph i do Vi t Nam th c hi n, nh n th y nguy c tứ ả ệ ự ệ ậ ấ ơ ương đ i c aố ủ các d t t b m sinh liên quan t i ph i nhi m ch t da cam là 1,95 (kho ng tinị ậ ẩ ớ ơ ễ ấ ả c y t 1,592,39), có s khơng đ ng nh t m c đ tậ ừ ự ồ ấ ở ứ ộ ương đ i cao gi a cácố ữ nghiên c u. Các nghiên c u do Vi t Nam th c hi n cho th y nguy cứ ứ ệ ự ệ ấ ơ tương đ i cao h n (RR=3,0; kho ng tin c y 95% t 2,194,12) so v i cácố ơ ả ậ ừ ớ nghiên c u khơng do phía Vi t Nam th c hi n (RR=1,29; kho ng tin c yứ ệ ự ệ ả ậ 95% t 1,041,59). Vi c phân tích ti u nhóm nh n th y m c đ từ ệ ể ậ ấ ứ ộ ương quan thường có xu hướng gia tăng t l thu n v i m c đ ph i nhi m ch t daỷ ệ ậ ớ ứ ộ ơ ễ ấ cam, được đánh giá d a trên cự ường đ và th i lộ ờ ượng ph i nhi m cũng nhơ ễ ư n ng đ dioxin đo đồ ộ ượ ởc các qu n th b nh hầ ể ị ả ưởng [2], [57].
Cung B nh Trung và cs. (1983) nghiên c u 3 xã Lỉ ứ ương Phú, Lương Hòa và Thu n Đi n thu c huy n Gi ng Trơm (B n Tre) đánh giá tình hìnhậ ề ộ ệ ồ ế b t thấ ường sinh s n trả ước và sau khi b r i ch t đ c hóa h c trong chi nị ả ấ ộ ọ ế tranh so sánh v i xã M Th nh là n i không b r i ch t đ c. K t qu choớ ỹ ạ ơ ị ả ấ ộ ế ả th y:ấ
Xã
Tỷ lệ sảy thai trên tổng số thai (%) Trước khi phun rải Sau khi phun rải
Lương Phú 5,22 ± 0,77 12,20 ± 1,44
Lương Hòa 4,31 ± 0,78 11,57 ± 1,81
Thuận Điền 7,18 ± 0,9 16,05 ± 1,31
Mỹ Thạnh 7,33 ± 1,24 7,40 ± 1,36
Tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ sinh ra tại ba xã là 1,78 ± 0,38%, cao hơn rõ rệt so với trước rải (0,14 ± 0,08%) và cao hơn so với xã đối chứng [58].
Nghiên c u s c kh e Không quân Hoa K so sánh t l m c b nh, tứ ứ ỏ ỳ ỷ ệ ắ ệ ỷ l t vong và s c kh e sinh s n c a 1047 quân nhân t ng th c hi n nhi mệ ử ứ ỏ ả ủ ừ ự ệ ệ v phun r i trong chi n d ch Ranch Hand (v i 1223 nhân viên c a Khôngụ ả ế ị ớ ủ l c Hoa K ) t ng làm nhi m v lái máy bay C130 t i các nự ỳ ừ ệ ụ ạ ước khác ở Đơng Nam Á trong giai đo n t 1962 1971 (q trình nghiên c u t 1982 ạ ừ ứ ừ 2002) phát hi n r t ít b ng ch ng v m i liên h gi a n ng đ dioxinệ ấ ằ ứ ề ố ệ ữ ồ ộ huy t thanh v i t l m c b nh gia tăng. Tuy nhiên, nghiên c u đã ch raế ớ ỷ ệ ắ ệ ứ ỉ r ng nguy c t vong t t t c các nguyên nhân khác nhau nh ng ngằ ơ ử ừ ấ ả ở ữ ười t ng tham gia chi n d ch Ranch Hand, đ c bi t là các nhân viên m t đ từ ế ị ặ ệ ặ ấ (ground crew) là cao h n so v i các nhân viên khác c a Không l c Hoa ơ ớ ủ ự Kỳ [2], [59].
T năm 19961999, Nguy n Văn Nguyên cùng cs. Đã ti n hành nghiênừ ễ ế c u v d t t b m sinh t i các đ a bàn xung quanh các đi m nóng dioxin t iứ ề ị ậ ẩ ạ ị ể ạ Biên Hòa, Đà N ng và Phù Cát, so sánh v i m t đ a bàn đ i ch ng là Hàẵ ớ ộ ị ố ứ Đông. K t qu cho th y t l tr em sinh ra v i d t t b m sinh (DTBS)ế ả ấ ỷ ệ ẻ ớ ị ậ ẩ trên 1000 người và trên 1000 ca đ s ng t i các đ a bàn xung quanh ba đi mẻ ố ạ ị ể nóng cao h n đáng k so v i đ a bàn đ i ch ng ơ ể ớ ị ố ứ [2], [60].
Chỉ số nghiên cứu Biên Hòa Đà Nẵng Phù Cát Hà Đông
Tỷ lệ trẻ em DTBS 4,35 ± 0,83 5,38 ± 0,79 3,31 ± 0,57 1,45 ± 0,53 Nghiên cứu của Lê Bách Quang, Đoàn Huy Hậu và cs. (2005) khảo sát 28.817 gia đình cựu chiến binh có tiền sử phơi nhiễm chất da cam và so sánh với 19.076 gia đình cựu chiến binh nhưng khơng có tiền sử phơi nhiễm chất da cam. Kết quả nhận thấy sự khác biệt đáng kể giữa tỷ lệ trẻ sinh ra với dị tật bẩm sinh là con của các cựu chiến binh từng bị phơi nhiễm chất da cam so với con của những người không bị phơi nhiễm [2], [61].
Nghiên c u c a Tr n Đ c Ph n và Trứ ủ ầ ứ ấ ương Quang Đ t cùng cs. (2015)ạ v ba d ng b t thề ạ ấ ường sinh s n (s y thai, thai ch t l u và d t t b m sinh)ả ả ế ư ị ậ ẩ th y r ng t n s b t thấ ằ ầ ố ấ ường sinh s n r t cao xã Cát Tân (đi m ô nhi mả ấ ở ể ễ dioxin thu c vùng xung quanh SBPC): ph n t ng b s y thai (15,23%),ộ ụ ữ ừ ị ả thai ch t l u (2,05%) và sinh con d t t b m sinh (6,38%) [62], [63].ế ư ị ậ ẩ
Các nghiên c u khoa h c ch a gi i thích đứ ọ ư ả ược th c s rõ ràng các cự ự ơ ch b nh sinh di n ra trong c th ngế ệ ễ ơ ể ười theo đó dioxin có th d n đ nể ẫ ế b nh t t (thệ ậ ường khi đã có tu i) ho c các d t t b m sinh các th h sau.ổ ặ ị ậ ẩ ở ế ệ c p đ t ng tr ng h p cá th , chúng ta ch a th kh ng đ nh m t cách
Ở ấ ộ ừ ườ ợ ể ư ể ẳ ị ộ
ch c ch n r ng các b nh này là do dioxin gây ra. V i năng l c nghiên c uắ ắ ằ ệ ớ ự ứ và ch n đốn hi n nay, có th ch n đốn d a trên các câu tr l i cho haiẩ ệ ể ẩ ự ả ờ câu h i: (1) ngỏ ườ ệi b nh đã t ng có c h i ti p xúc v i dioxin hay ch a? (2)ừ ơ ộ ế ớ ư b nh ho c h i ch ng b nh c a ngệ ặ ộ ứ ệ ủ ười đó có thu c danh m c các b nh vàộ ụ ệ h i ch ng b nh liên quan đ n ph i nhi m dioxin hay khơng? Hai tiêu chíộ ứ ệ ế ơ ễ này v a th c t l i v a nhân văn và hi n nay, Vi t Nam và Hoa K đ uừ ự ế ạ ừ ệ ệ ỳ ề đang áp d ng c hai. M c dù v y, v n có th b sót m t s trụ ả ặ ậ ẫ ể ỏ ộ ố ường h p vìợ khơng bi t ch c ch n có b ph i nhi m hay khơng, ho c khơng thi t l pế ắ ắ ị ơ ễ ặ ế ậ được m i quan h nhân qu . Các nghiên c u d ch t h c so sánh t l m cố ệ ả ứ ị ễ ọ ỷ ệ ắ b nh gi a các qu n th ngệ ữ ầ ể ườ ịi b ph i nhi m v i các qu n th không bơ ễ ớ ầ ể ị ph i nhi m đ t đó tìm m i quan h c p s đơng là r t quan tr ng và cóơ ễ ể ừ ố ệ ở ấ ố ấ ọ ý nghĩa trong nghiên c u v dioxin [ứ ề 2].
H n 30 năm qua, ho t đ ng đi u tra nghiên c u c a các nhà khoa h cơ ạ ộ ề ứ ủ ọ thu c Đ i h c Y Hà N i, H c vi n Quân y, B Tài nguyên và Môi trộ ạ ọ ộ ọ ệ ộ ường, Trung tâm Nhi t đ i Vi t Nga, các b nh vi n và c s nghiên c u khác vệ ớ ệ ệ ệ ơ ở ứ ề nh h ng c a ch t da cam/dioxin lên s c kh e ng i Vi t Nam đã thu
ả ưở ủ ấ ứ ỏ ườ ệ
đượ ấc r t nhi u k t qu quan tr ng. Tuy nhiên, do đi u ki n kinh t cịnề ế ả ọ ề ệ ế khó khăn, kinh phí cho nghiên c u h n ch nên không th ti n hành sâu h nứ ạ ế ể ế ơ các nghiên c u nh hứ ả ưởng c a dioxin c p đ phân t ; g n đây, cácủ ở ấ ộ ử ầ nghiên c u di n ra c p đ này đứ ễ ở ấ ộ ược ti n hành nhi u h n.ế ề ơ
Các đ t bi n m i dòng t bào m m (ộ ế ớ ế ầ de novo germline mutations) x yả ra trong q trình phân bào các t bào sinh d c hay cịn g i là t bào m mở ế ụ ọ ế ầ (germline) c a b m , đủ ố ẹ ược phân bi t v i các đ t bi n t bào sinh dệ ớ ộ ế ế ưỡng (soma) x y trong q trình phát tri n c a phơi. Gi i trình t tồn b h genả ể ủ ả ự ộ ệ và gi i trình t tồn b h gen ma hoa hi n nay có th ti n hành m t giaả ự ộ ệ ̃ ́ ệ ể ế ở ộ đình g m b m con (trio), đ tìm ra các đ t bi n m iồ ố ẹ ể ộ ế ớ de novo. Nh m đánhằ giá t l đ t bi n ỷ ệ ộ ế de novo do nh hả ưởng c a dioxin lên h gen c a ngủ ệ ủ ười, đ c bi t là đ i v i th h con cái c a các c u chi n binhặ ệ ố ớ ế ệ ủ ự ế , Nguy n Đăngễ Tơn cùng cs. đã ti n hành gi i trình t tồn b h gen 9 gia đình n n nhânế ả ự ộ ệ ạ b ph i nhi m ch t da cam/dioxin. Nghiên c u phát hi n 846 đ t bi nị ơ ễ ấ ứ ệ ộ ế đi mể de novo, 25 đ t bi n chèn/m t đo nộ ế ấ ạ de novo, 4 đ t bi n thay đ i c uộ ế ổ ấ trúc de novo và 1 đ t bi n m t đo nộ ế ấ ạ de novo 9 gia đình. Nghiên c u nàyở ứ đã phát hi n đệ ược m t đ t bi n m t 2 nucleotide trên nhi m s c th s 13ộ ộ ế ấ ễ ắ ể ố t i v trí 105177154 (chr13:g.105177154_55delAT) làm thay đ i c u trúc c aạ ị ổ ấ ủ gen RINT1 (RAD50Interacting Protein 1) con c a m t gia đình. M t đ tở ủ ộ ộ ộ bi n ế de novo c a genủ LAMA5 (Laminin Subunit Alpha 5) n m t i v tríằ ạ ị 60913153 trên nhi m s c th s 10 làm thay đ i amino acid t Arginineễ ắ ể ố ổ ừ thành Aspactic Acid (chr10. 60913153G > A (p.R604D)) cũng được tìm th yấ
ng i con b ch m phát tri n trí tu và teo c . Đ t bi n trên gen này có
ở ườ ị ậ ể ệ ơ ộ ế
liên quan đ n b nh lo n dế ệ ạ ưỡng c . Các đ t bi nơ ộ ế de novo đ o đo n ho cả ạ ặ m t đo n đấ ạ ược tìm th y trên m t s con c a n n nhân ph i nhi m ch t daấ ộ ố ủ ạ ơ ễ ấ cam/dioxin. B ng các phằ ương pháp phân tích tương quan, đã phát hi nệ đượ ực s liên quan gi a s đ t bi n đi mữ ố ộ ế ể de novo và n ng đ c a TCDD,ồ ộ ủ PeCDD, TCDD + PeCDD, TEQ (PCDD/F) v i p tớ ương ng là (TCDD;ứ p=0.0089, PeCDD; p=0.017, TCDD + PeCDD; p=0.015, TEQ (PCDD/F); p= 0.039). Đây là nh ng b ng ch ng khoa h c m i, đ u tiên cho th y dioxinữ ằ ứ ọ ớ ầ ấ có nh hả ưởng đ n t l đ t bi n m i dòng t bào m m nh ng ngế ỷ ệ ộ ế ớ ế ầ ở ữ ười cha b ph i nhi m. Các đ t bi n này đã di truy n sang th h con cái ị ơ ễ ộ ế ề ế ệ [64], [65].
Trong nghiên c u c a tác gi Nông Văn H i và cs. (2015) h gen c aứ ủ ả ả ệ ủ m t gia đình c u chi n binh ngộ ự ế ười Vi t Nam b ph i nhi m dioxin trongệ ị ơ ễ th i gian chi n đ u t i chi n trờ ế ấ ạ ế ường Qu ng Tr (g m 3 cá th b m ả ị ồ ể ố ẹ con) đã được gi i mã thành cơng. T ng s đi m đa hình/đ t bi n đ n khácả ổ ố ể ộ ế ơ nhau gi a b và con là 347.357 đi m (trong đó có 2.137 đa hình/đ t bi n trênữ ố ể ộ ế các vùng mang mã), gi a m và con là 558.255 đi m (có 3.712 đa hình/đ tữ ẹ ể ộ bi n trên các vùng mang mã); có 88 đ t bi n m i m u con khác v i m uế ộ ế ớ ở ẫ ớ ẫ cha, m và trình t gen chu n ngẹ ự ẩ ở ười. Hai đ t bi n n m trên gen HTTộ ế ằ (Huntingtin) và TBP (Tata BoxBinding Protein) có th có vai trị quan tr ngể ọ trong q trình phát sinh b nh c a cá th là con c a n n nhân [66].ệ ủ ể ủ ạ
Tác gi MoralesSuárezVarela M. M. và cs. (2011), phân tích s xu tả ự ấ hi n (d t t b m sinh) l đái l ch th p (Hypospadias) và tinh hoàn l c chệ ị ậ ẩ ỗ ệ ấ ạ ỗ (Cryptorchidism) theo ngh nghi p c a cha m có ti p xúc v i EDCs th yề ệ ủ ẹ ế ớ ấ t l phát sinh tích lũy tinh hồn l c ch là 2,2% và l đái l ch th p 0,6%;ỷ ệ ạ ỗ ỗ ệ ấ s xu t hi n d t t l đái th p tăng lên khi các bà m c a tr có ti p xúcự ấ ệ ị ậ ỗ ấ ẹ ủ ẻ ế
v i m t ho c nhi u EDCs (t s nguy h i hi u ch nh aHR: 2,6 và kho ngớ ộ ặ ề ỷ ố ạ ệ ỉ ả tin c y 95% CI: 1,8 3,4) [67]. ậ
1.3.2. nh hẢ ưởng c a ph i nhi m dioxin đ n s bi n đ i m t sủ ơ ễ ế ự ế ổ ộ ố hormone
Theo US EPA: "M t trong nh ng c ch gián ti p quan tr ng là thôngộ ữ ơ ế ế ọ qua nh hả ưởng đ n h th ng n i ti t, m t s kích thích t đã đi u ch nhế ệ ố ộ ế ộ ố ố ề ỉ ph n ng mi n d ch, bao g m glucocorticoid, steroid sinh d c, thyroxine,ả ứ ễ ị ồ ụ hormone tăng trưởng và prolactine. TCDD và các h p ch t khác liên quan đãợ ấ được ch ng minh làm thay đ i s ho t đ ng c a các hormone" [ứ ổ ự ạ ộ ủ 68], [69].
Do v y, Dioxin và các ch t tậ ấ ương t dioxin đự ược x p vào nhóm các hóaế ch t gây r i lo n n i ti t (EDCs) [5], [6], [7], [ấ ố ạ ộ ế 70], [71].
Theo WHO, EDCs được đ nh nghĩa là các ch t ho c h n h p ngo iị ấ ặ ỗ ợ ạ sinh làm thay đ i (các) ch c năng c a h th ng n i ti t và gây ra các nhổ ứ ủ ệ ố ộ ế ả hưởng x u đ n s c kh e m t c th nguyên v n, ho c con cháu, ho cấ ế ứ ỏ ở ộ ơ ể ẹ ặ ặ trong các qu n th . Ti p xúc v i hóa ch t, và đ c bi t là EDCs, r t nguyầ ể ế ớ ấ ặ ệ ấ hi m trong nh ng giai đo n phát tri n nh t đ nh và có nh hể ữ ạ ể ấ ị ả ưởng m nhạ m đ n s c kh e trong su t cu c đ i. WHO đã tóm t t nh ng thơng tinẽ ế ứ ỏ ố ộ ờ ắ ữ hi n có v nh hệ ề ả ưởng s c kh e c a EDCs [ứ ỏ ủ 5], [6]:
(1) Các tác nhân gây r i lo n n i ti t và s c kh e tr em. ố ạ ộ ế ứ ỏ ẻ
(2) Các tác đ ng s m c a EDCs có th x y ra v i s c kh e c a trộ ớ ủ ể ả ớ ứ ỏ ủ ẻ em.
(3) Khoa h c v hóa ch t gây r i lo n n i ti t.ọ ề ấ ố ạ ộ ế
(4) Xác đ nh r i ro do ti p xúc v i EDCs m c đ qu c gia.ị ủ ế ớ ở ứ ộ ố
Nghiên c u m c đ ph i nhi m v i EDCs có m t s v n đ yêu c uứ ứ ộ ơ ễ ớ ộ ố ấ ề ầ nh n m nh đ c bi t th i gian ph i nhi m và nh hấ ạ ặ ệ ờ ơ ễ ả ưởng đ n h n i ti tế ệ ộ ế [5].
Tuy nhiên, trước đây vi c thi u các d li u khoa h c v t n su t, th iệ ế ữ ệ ọ ề ầ ấ ờ gian và m c đ ph i nhi m v i EDCs đã làm cho nh ng l p lu n r ngứ ộ ơ ễ ớ ữ ậ ậ ằ EDCs có tác h i đ i v i s c kh e con ngạ ố ớ ứ ỏ ười và đ ng v t tr nên ch a độ ậ ở ư ủ m nh và có s c thuy t ph c. Nh ng thơng tin s n có ch y u liên quanạ ứ ế ụ ữ ẵ ủ ế đ n EDCs có trong mơi trế ường (khơng khí, th c ph m và nự ẩ ước) h n làơ n ng đ trong máu và các mô trong c th . H u h t thông báo v ph iồ ộ ơ ể ầ ế ề ơ nhi m EDCs t p trung vào s hi n di n c a các ch t ơ nhi m h u c khóễ ậ ự ệ ệ ủ ấ ễ ữ ơ phân h y, ch ng h n nh PCB, dioxin, DDT và các lo i thu c tr sâu cóủ ẳ ạ ư ạ ố ừ ch a clo khác. H u h t các nghiên c u v dioxin đ u đứ ầ ế ứ ề ề ược đ nh lị ượng v iớ các phương pháp hi n đ i t các m u là s a m , máu và các m u mô mệ ạ ừ ẫ ữ ẹ ẫ ỡ [5], [6].
M t s đ c đi m chính trong cách th c tác đ ng c a EDCs (Hình 1.8):ộ ố ặ ể ứ ộ ủ
Hình 1.8. C ch ho t đ ng c a EDCsơ ế ạ ộ ủ
* Ngu n: Theo Eve L. và cs. (2020) [ồ 62]
(A): EDC có th đi u ch nh t ng h p hormone steroid t Cholesterolể ề ỉ ổ ợ ừ b ng cách đi u ch nh ho t đ ng c a các Enzyme liên quan trong quá trìnhằ ề ỉ ạ ộ ủ đó.
(B): EDC có th c nh tranh v i các hormone steroid đ liên k t v i cácể ạ ớ ể ế ớ protein v n chuy n, t đó nh hậ ể ừ ả ưởng đ n ph n t do c a hormone steroid.ế ầ ự ủ
(C): EDC có th liên k t v i th th steroid (steroid receptors, SR)ể ế ớ ụ ể (estrogens, androgens, aryl hydrocarbon (AhR)) và ho t đ ng nh ch t chạ ộ ư ấ ủ v n ho c đ i kháng).ậ ặ ố
(D): Ph c h p SRsEDCs sau khi đứ ợ ược hình thành s liên k t v iẽ ế ớ DNA, sau đó là ho t hóa nhi u gen liên ti p.ạ ề ế
(E): Ngồi ra EDCs có th đi u ch nh các c u trúc di truy n bi u sinhể ề ỉ ấ ề ể c a t bào (methyl mark và microRNA).ủ ế
(F): EDCs có th đi u ch nh s bi u hi n c a các enzyme tham gia vàoể ề ỉ ự ể ệ ủ q trình d hóa các estrogen thành các h p ch t a nị ợ ấ ư ước.
Trong c ch này, m t s EDCs nh dioxin có th gián ti p c chơ ế ộ ố ư ể ế ứ ế ER (Estrogen Receptor) thông qua AhR. ER là m t Rp n i bào n m trênộ ộ ằ màng nhân. Có hai lo i là ER1 (ER alpha), ER2 (ER beta) (ER / ). Haiạ α β d ng ER đạ ược mã hóa b i 2 gene khác nhau là: ESR1 và ESR2 n m trênở ằ nhi m s c th (chromosome) th 6 (6q25.1) và 14 (14q). Ch c năng chínhễ ắ ể ứ ứ c a ER là m t y u t phiên mã g n k t DNA (DNA binding transcriptionủ ộ ế ố ắ ế factor) mà y u t đó có ch c năng đi u hịa gene. ER có t t c các mơế ố ứ ề ở ấ ả đích ch u s tác đ ng c a estrogen. Khi khơng có m t c a estrogen, các ERị ự ộ ủ ặ ủ này b b t ho t và khơng có tác d ng lên DNA. Nh ng khi có s hi n di nị ấ ạ ụ ư ự ệ ệ c a estrogen thì các phân t estrogen s g n lên receptor c a nó (ER) và gâyủ ử ẽ ắ ủ bi n đ i hình d ng và c u trúc c a Rp t b t ho t sang d ng ho t đ ng.ế ổ ạ ấ ủ ừ ấ ạ ạ ạ ộ Ph c h p estrogen receptor (EP) sau đó g n lên v trí đ c hi u trên DNAứ ợ ắ ị ặ ệ
(specific DNA sites), được g i là y u t đáp ng estrogen (estrogenọ ế ố ứ response elements). Sau khi g n lên y u t này trên DNA, ph c h p EP sắ ế ố ứ ợ ẽ g n vào coactivation protein và ho t hóa nhi u gen liên ti p. S ho t hóaắ ạ ề ế ự ạ gen t o ra nh ng phân t ARN thơng tin (mARN), chính mARN sau đó sạ ữ ử ẽ t ng h p ra nh ng protein đ c hi u và đổ ợ ữ ặ ệ ược chuy n hóa theo các conể đường khác nhau ph thu c nhu c u c a t bào [ụ ộ ầ ủ ế 71].
Ph i nhi m v i n ng đ cao 2,3,7,8TetraCDD có th gây ra s thayơ ễ ớ ồ ộ ể ự đ i lâu dài trong q trình chuy n hóa glucose và thay đ i m c đ hormoneổ ể ổ ứ ộ do s gián đo n c a h th ng n i ti t gây b nh lý đái tháo đự ạ ủ ệ ố ộ ế ệ ường [72].
M t nghiên c u đoàn h trên các c u chi n binh tham gia chi n d ch Ranchộ ứ ệ ự ế ế ị Hand đã cung c p thông tin v m i liên h gi a n ng đ 2,3,7,8TetraCDDấ ề ố ệ ữ ồ ộ huy t thanh và t l m c b nh ti u đế ỷ ệ ắ ệ ể ường, n ng đ glucose và Insulin.ồ ộ M c dioxin ban đ u đứ ầ ược tính b ng mơ hình dằ ược đ ng h c b c nh tộ ọ ậ ấ (firstoder) v i th i gian bán h y h ng đ nh là 8,7 năm. B n lo i ph iớ ờ ủ ằ ị ố ạ ơ nhi m: (1) các nhóm so sánh, v i m c dioxin hi n t i ≤ 10 ppt; (2) các c uễ ớ ứ ệ ạ ự chi n binh Ranch Hand làm n n, v i m c dioxin hi n t i ≤ 10 ppt; (3) lo iế ề ớ ứ ệ ạ ạ ph i nhi m th p, v i m c dioxin hi n t i có th trên 10 ppt nh ng ≤ 94,2ơ ễ ấ ớ ứ ệ ạ ể ư ppt; (4) lo i ph i nhi m cao, v i m c dioxin hi n t i ≥ 94,2 ppt. M cạ ơ ễ ớ ứ ệ ạ ứ dioxin nhóm th p và nhóm cao theo th t là 15,0 và 46,2 ppt. K t quở ấ ứ ự ế ả phân tích cho th y cùng v i s ph i nhi m dioxin có s tăng b t thấ ớ ự ơ ễ ự ấ ường về glucose (RR=1,4; 95% CI=1,11,8), t l m c đái tháo đỷ ệ ắ ường (RR=1,5; 95% CI=1,22,0), và vi c s d ng thu c u ng ch ng đái tháo đệ ử ụ ố ố ố ường (RR=2,3; 95% CI=1,33,9), có s gi m kho ng th i gian tính t khi ph i nhi mự ả ả ờ ừ ơ ễ dioxin đ n lúc bi u hi n b nh. Các b t thế ể ệ ệ ấ ường v n ng đ Insulin huy tề ồ ộ ế thanh cũng tăng nh ng ngở ữ ười không m c đái tháo đắ ường. Henriksen cùng cs. cũng ch ra r ng m c dù cịn nhi u y u t trùng h p có th ch a đỉ ằ ặ ề ế ố ợ ể ư ược
hi u ch nh nh ng hi u l c c a nghiên c u v i m c đ tham gia cao và tệ ỉ ư ệ ự ủ ứ ớ ứ ộ ỷ l b cu c th p cũng nh m c đ chính xác c a phép đo n ng đ dioxinệ ỏ ộ ấ ư ứ ộ ủ ồ ộ huy t thanh đã cho th y kh năng có m i liên quan gi a ph i nhi m dioxinế ấ ả ố ữ ơ ễ và đái tháo đường, chuy n hóa glucose và n ng đ hormone Insulin [ể ồ ộ 73].
Nhi u tác gi cũng ch ra r ng đái tháo đề ả ỉ ằ ường có liên quan đ n ph i nhi mế ơ ễ dioxin Vi t Nam [ở ệ 74], [75]. Đánh giá tình tr ng s c kh e c a nh ngạ ứ ỏ ủ ữ người lao đ ng ti p xúc v i m c đ cao dioxin đã cho th y kho ng 91% cóộ ế ớ ứ ộ ấ ả lượng cholesterol cao; 73% có tăng huy t áp và 45% b b nh tim m ch, 36%ế ị ệ ạ có r i lo n tâm lý và 55% m c b nh ti u đố ạ ắ ệ ể ường typ 2 [76]. C ch b nhơ ế ệ sinh gây r i lo n n i ti t đố ạ ộ ế ược m t s nghiên c u ch ra r ng dioxin có thộ ố ứ ỉ ằ ể thúc đ y b nh lý ti u đẩ ệ ể ường chính là liên quan đ n AhR và Peroxisomeế Proliferator. Th th ho t hóa ti n peroxisome d ng gamma (PPAR ) m cụ ể ạ ề ạ γ ặ dù bi u hi n v i lể ệ ớ ượng r t nh mơ gan nh ng có nh hấ ỏ ở ư ả ưởng m nh đ nạ ế đi u hịa chuy n hóa glucose. Vì dioxin ề ể kích ho t th th AhR do đó có thạ ụ ể ể đ i kháng v i ch c năng c a PPAR , ph i nhi m dioxin có th là m t y uố ớ ứ ủ γ ơ ễ ể ộ ế t nguy c c a ti u đố ơ ủ ể ường thơng qua s đ i kháng v i các ch c năngự ố ớ ứ PPAR , có th d n đ n kháng Insulin [77], [78]. Dioxin cũng đγ ể ẫ ế ược ch ngứ minh có th kích thích bài ti t Insulin c a t bào bêta chu t [79]. M tể ế ủ ế ở ộ ộ nghiên c u khác cho th y dioxin khi n bài ti t Insulin t t bào bêta bứ ấ ế ế ừ ế ị gi m [80]. ả
Nh ng nh hữ ả ưởng ti m tàng c a các h p ch t halogen h u cề ủ ợ ấ ữ ơ (halogenated organic compounds HOCs) nh dioxins/furans và biphenylsư đ n tuy n giáp đế ế ược phát hi n đ u tiên trên chim cút Bobwhite (Colinusệ ầ virginianus), các lồi chim ăn cá các h l n [ở ồ ớ 81]. Các HOCs nh PCB vàư dioxin có c u trúc hóa h c tấ ọ ương t nh T3, T4. Các ph i t liên k t đ iự ư ố ử ế ố
v i th th nhân T3 và th th dioxin có th chia s các y u t nh n d ngớ ụ ể ụ ể ể ẻ ế ố ậ ạ phân t chung trong vi c bi u hi n các ho t đ ng liên k t c a chúng [ử ệ ể ệ ạ ộ ế ủ 82].
Hình 1.12. Cơng th c c u t o (hóa h c) c a T3, T4, dioxin ứ ấ ạ ọ ủ
và PCB có nhi u đi m tề ể ương đ ng v i nhauồ ớ
* Ngu n: Theo Giacomini (2006) ồ [83], Porterfield (1994) [84]
M t s ki u tác đ ng c a dioxin và PCBs lên tuy n giáp [ộ ố ể ộ ủ ế 84]:
C nh tranh trong vi c g n v i th c m th c a hormone tuy n giáp.ạ ệ ắ ớ ụ ả ể ủ ế C nh tranh trong vi c g n v i protein v n chuy n hormone tuy nạ ệ ắ ớ ậ ể ế giáp trong máu, đ c bi t là c nh tranh v i Transthyretin (prealbumin).ặ ệ ạ ớ
Gi m n ng đ hormone T4, không làm thay đ i n ng đ hormoneả ồ ộ ổ ồ ộ T3.
Gi m n ng đ TSH huy t thanh.ả ồ ộ ế Tăng tr ng lọ ượng, th tích tuy n giáp.ể ế Tăng đào th i T4 qua d ch m t.ả ị ậ
Tăng hi u qu ho t đ ng c a hormone tuy n giáp.ệ ả ạ ộ ủ ế
Các nghiên c u trên đ ng v t, đứ ộ ậ ược xem xét cùng v i c ch đi u hịaớ ơ ế ề tr c HPT cho th y ph i nhi m TCDD có th tác đ ng t i tuy n giáp, gâyụ ấ ơ ễ ể ộ ớ ế nên tình tr ng suy giáp theo 2 d ng tạ ạ ương ng trên lâm sàng:ứ
(1) gây suy giáp dưới lâm sàng (subclinical hypothyroidism): tăng đ nơ đ c n ng đ TSH trong huy t thanh, FT4 và FT3 bình thộ ồ ộ ế ường.
(2) suy giáp d ng tồn phát (overt hypothyroidism): tăng n ng đ TSHạ ồ ộ huy t thanh và gi m FT4, FT3 [ế ả 83].
Trên c s các hi u ng sinh h c do ti p xúc, có v nh các ch t nàyơ ở ệ ứ ọ ế ẻ ư ấ ho t đ ng nh m t ch t ch v n y u (weak agonist) và ngăn ch n ho tạ ộ ư ộ ấ ủ ậ ế ặ ạ đ ng c a các hormone tuy n giáp. li u cao h n, 2,3,7,8TetraCDD đãộ ủ ế Ở ề ơ được ch ng minh qua các nghiên c u là tăng cứ ứ ường ho c b t chặ ắ ước các ho t đ ng c a hormone tuy n giáp. Mơ hình phân t và các nghiên c uạ ộ ủ ế ử ứ th c nghi m hi n góp ph n ch ng minh cho gi thuy t này [ự ệ ệ ầ ứ ả ế 85], [86], [87].
2,3,7,8TetraCDD có th kích thích s bi u hi n c a verb A, gen mã hóaể ự ể ệ ủ cho vi c t ng h p th c m th hormone tuy n giáp [ệ ổ ợ ụ ả ể ế 88]. Gen verb A là
m t gen đ t bi n c a gen cerb A (ch u trách nhi m mã hóa cho th thộ ộ ế ủ α ị ệ ụ ể hormone tuy n giáp) [ế 89].
Ngoài vi c c nh tranh v i các th c m th , 2,3,7,8TetraCDD và PCBsệ ạ ớ ụ ả ể còn c nh tranh đ liên k t v i các protein v n chuy n các hormone tuy nạ ể ế ớ ậ ể ế giáp trong huy t thanh. Trên th c t , các h p ch t này có ái l c cao h n T4ế ự ế ợ ấ ự ơ [87], [90]. Trong máu người, T3, T4 t n t i ch y u dồ ạ ủ ế ướ ại d ng g n v iắ ớ protein huy t tế ương (> 99%), ch 0,03% T4 và 0,5% T3 là d ng t do ỉ ở ạ ự
d ng có ho t tính sinh h c. Ch t ch y u v n chuy n là globulin g n k tạ ạ ọ ấ ủ ế ậ ể ắ ế thyroxine (TBG), có ái l c cao v i T3 và T4. TBG thự ớ ường g n kho ng 75%ắ ả các hormon tuy n giáp. Các protein liên k t khác là prealbumin có liên k tế ế ế tyroxin (transthyretin), có ái l c cao v i T4, và albumin có ái l c th p v iự ớ ự ấ ớ T3 và T4. Kho ng 0,5% t ng T3 huy t thanh và 0,03% t ng T4 huy t thanhả ổ ế ổ ế là t do và cân b ng v i các hormone đự ằ ớ ược mang. Ch T3 t do và T4 t doỉ ự ự là s n sàng đ ho t đ ng các mô ngo i vi. H u h t các hormone đẵ ể ạ ộ ở ạ ầ ế ược v n chuy n trong h tu n hoàn đ u ph i liên k t l ng l o v i các protein.ậ ể ệ ầ ề ả ế ỏ ẻ ớ S hi n di n c a protein mang cho phép s lự ệ ệ ủ ố ượng l n h n các hormoneớ ơ được v n chuy n trong máu và làm ch m q trình bài ti t và chuy n hóaậ ể ậ ế ể các hormone. Protein mang cũng đóng m t vai trị quan tr ng trong vi c v nộ ọ ệ ậ chuy n hormone qua nhau thai. ngể Ở ười, có c protein liên k t thyroxineả ế globulin và transthyretin; tuy nhiên, các lồi th p h n nh chu t thi u TBGấ ơ ư ộ ế nh ng có transthyretin. H u h t các nghiên c u th nghi m là v i chu t,ư ầ ế ứ ử ệ ớ ộ protein transthyretin nói chung được đ c p nhi u [ề ậ ề 84].
Transthyretin (TTR) cịn được g i là prealbumin do v trí c a nó diọ ị ủ