Chỉ số apoptotic SR (n) GTN (n) Tỉ lệ GTN 95% CI OR 95% CI p < 4% ≥ 4% 118 185 82 5 0,41 0,03 0,34-0,48 0.01-0,06 25,71 10,1-65,3 <0,0001* SR: thoái triển tự nhiên; 95% CI: khoảng tin cậy 95%
*: Fisher’s exact test
Độ nhạy = 94%; độ đặc hiệu = 61%
Giá trị tiên đoán dương của chỉ số apoptotic < 4% = 41% Giá trị tiên đoán âm của chỉ số apoptotic ≥ 4% = 97%
Nhóm tác giả dùng các xét nghiệm hóa mơ miễn dịch để tìm sự biểu hiện của enzyme pro-apoptotic caspase-3. Nếu chỉ số apoptotic <4% thì nguy cơ bị tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tăng lên từ 26 lần. Các bằng chứng đã chứng minh rằng đây là một chỉ số hứa hẹn trong tương lai giúp tiên lượng khả năng tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Bảng 1.6 thể hiện giá trị tiên đoán của chỉ số apoptotic. Khoo và các cộng sự (2009) đã đề xuất một chỉ số tiên lượng để đánh giá nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Chỉ số này dựa trên sự kết hợp của hai yếu tố là (a) thời gian hCG trở về âm tính >12 tuần và (b) khoảng cách với lần mang thai gần kề <12 tháng. Dữ liệu từ nghiên cứu cho thấy chỉ số này có thể giúp phát hiện sớm tình trạng bệnh ngun bào ni tồn tại kéo dài và tiến triển sang giai đoạn nặng hơn (HR là 120,78 so với nhóm chứng HR là 0,24), từ đó có thể tiến hành hóa trị liệu một cách hiệu quả hơn.
1.4.2. Các nghiên cứu ở trong nước
thai kỳ sau thai trứng và các yếu tố dự đốn tình trạng này.
Năm 2009, tác giả Phạm Thanh Hoàng và cộng sự [6] tiến hành một nghiên cứu khảo sát các yếu tố làm tăng nguy cơ mắc thai trứng nguy cơ cao để phịng ngừa và chẩn đốn sớm bệnh cũng như biến chứng thành tân sinh nguyên bào nuôi nhằm tăng cường bảo vệ sức khỏe phụ nữ. Một nghiên cứu bệnh chứng không bắt cặp được thực hiện tại bệnh viện Từ Dũ từ tháng 2/2009 đến tháng 10/2009. Nhóm bệnh gồm 318 ca thai trứng, nhóm chứng gồm 636 ca thai thường có tuổi thai từ 7 đến 12 tuần vô kinh. Kết quả thu được như sau: các yếu tố nguy cơ thai trứng gồm có tuổi ≤20 (OR=2; KTC 95%=1,2-3,4; p=0,01), tuổi ≥40 (OR=3; KTC 95%=1,5-6,1; p=0,002), thu nhập thấp (OR=2; KTC 95%=1,3-3,1; p=0,001), chưa từng ngừa thai (OR=2,4; KTC 95%=1,6- 3,5; p=0,000), thai kỳ do vỡ kế hoạch (OR=3; KTC 95%=1,9-4,9; p=0,000). Thời gian phát hiện bệnh trễ làm tăng nồng độ beta hCG máu. Yếu tố liên quan đến thai trứng nguy cơ cao gồm: thai trứng toàn phần (OR=287; KTC 95%=84- 1081; p=0,000), thời gian phát hiện bệnh >60 ngày (OR=5,2; KTC 95% = 2,3- 13,2; p=0,000).
Năm 2013, tác giả Nguyễn Thị Tố Thu và cộng sự [10] công bố nghiên cứu khảo sát tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại sau hút nạo thai trứng khơng hóa dự phịng tại Bệnh viện Hùng Vương nhằm xác định tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại và các yếu tố nguy cơ ở phụ nữ sau hút nạo thai trứng khơng hóa dự phịng tại bệnh viện Hùng Vương từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013. Báo cáo loạt ca hồi cứu được thực hiện trên 95 trường hợp điều trị tại khoa Ung bướu phụ khoa tại bệnh viện Hùng Vương. Kết quả cho thấy có 31/95 trường hợp diễn tiến thành bệnh nguyên bào nuôi tồn tại, chiếm tỉ lệ 32,6%. Yếu tố nang hoàng tuyến làm tăng nguy cơ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại OR= 7,44 (KTC 95% 1,2‐ 78,21), p= 0,014; khi kết hợp cùng tiền căn hư ‐ bỏ thai OR= 9,85 (KTC 95% 1,61‐ 60,14), p = 0,013. Tác giả khuyến cáo rằng ở trường
hợp thai trứng có nang hồng tuyến sau khi hút nạo lòng tử cung nên theo dõi chặt chẽ vì nguy cơ cao diễn tiến thành bệnh nguyên bào nuôi tồn tại.
Năm 2015, tác giả Sao Hieng và cộng sự [5] thực hiện nghiên cứu biến chứng u nguyên bào nuôi sau nạo hút thai trứng tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương nhằm xác định tỉ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi và khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh u nguyên bào nuôi sau nạo hút thai trứng. Một nghiên cứu cắt ngang đã được thực hiện trên 385 bệnh nhân được chẩn đoán thai trứng và nạo hút thai trứng tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương từ tháng 06/2013 đến tháng 06/2015. Kết quả thu được như sau: có 104 trên tổng số 385 trường hợp biến chứng thành u nguyên bào nuôi, chiếm tỉ lệ 27%. U nguyên bào nuôi thường gặp ở lứa tuổi sinh đẻ từ 20-39 tuổi chiếm 86,5% và ở khu vực nông thôn, miền núi. Trong số bệnh nhân biến chứng u nguyên bào nuôi sau thai trứng, tỷ lệ thai trứng toàn phần chiếm 64,4%, thai trứng bán phần chiếm 35,6%. Triệu chứng rong huyết chỉ gặp ở 1/3 số bệnh nhân và khám phát hiện nang hoàng tuyến chỉ chiếm 12,1%. Nồng độ β-hCG dao động chủ yếu từ 103 – 105 IU/l. Thời gian biến chứng u nguyên bào nuôi thường gặp sau nạo thai trứng từ 4 tháng trở xuống chiếm 92,3%. Tác giả khuyến cáo rằng cần theo dõi chặt chẽ nồng độ β-hCG sau nạo thai trứng để phát hiện và điều trị kịp thời u nguyên bào ni sau thai trứng, ít nhất là 6 tháng đầu sau nạo trứng.
Tóm lại, các tài liệu nêu trên cho thấy có khoảng một phần ba số trường hợp thai trứng sẽ diễn tiến thành tân sinh ngun bào ni. Có nhiều mơ hình tiên lượng và các yếu tố tiên lượng độc lập đã được nghiên cứu ở nước ngoài. Tuy nhiên, ở Việt Nam chỉ có vài nghiên cứu được tiến hành để khảo sát một số các yếu tố nguy cơ độc lập trên cỡ mẫu khá hạn chế. Tại Bệnh viện Từ Dũ, cũng chưa có một nghiên cứu quy mô lớn nào khảo sát một cách đầy đủ các yếu tố tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng để xây dựng một mơ hình tiên lượng để có thể áp dụng được trong thực hành lâm sàng.
Tình hình tại bệnh viện Từ Dũ
Tại Bệnh viện Từ Dũ - Thành phố Hồ Chí Minh tình hình bệnh thai trứng được chia thành hai giai đoạn:
Giai đoạn 2005-2008: số trường hợp thai trứng tăng dần.
Biểu đồ 1.3. Tần suất thai trứng tại BVTD (2005-2008)
Giai đoạn năm 2010 đến năm 2015: tần suất thai trứng tại bệnh viện giảm dần theo thời gian, từ 16/1.000 ca sinh năm 2010 giảm xuống 13/1.000 ca sinh năm 2015. Thật ra, số ca thai trứng mỗi năm không thay đổi nhiều nhưng số ca sinh mỗi năm tăng cao làm giảm tỉ lệ mới mắc. Cũng có thể do chế độ ăn của người Việt Nam đã cải thiện rất nhiều so với trước đây. Thực vậy trong nghiên cứu của tác giả Trần Nhật Huy, khi khảo sát thu thập của người bệnh thai trứng, tác giả ghi nhận 84% trường hợp có kinh tế đủ ăn [7].
Tại Việt Nam, cũng chưa có một số liệu về tần suất bệnh nguyên bào nuôi cho dân số chung. Tại Bệnh viện Từ Dũ - thành phố Hồ Chí Minh trong thời gian 7 năm 2010 - 2016 trên tổng số 409.430 ca sinh, nghiên cứu ghi nhận được 5.050 ca thai trứng với tần suất mới mắc là 12/1.000 ca sinh.
Biểu đồ 1.4. Tần suất thai trứng tại BVTD (2010-2015)
So với các nước Châu Á khác, có vẻ Việt Nam là một trong những nước có bệnh lý ngun bào ni cao nhất, tương tự Trung Quốc, Hàn Quốc và cao gấp 10 lần Thụy Điển, Thổ Nhĩ Kỳ, Mỹ. Nguyên nhân có thể liên quan đến chế độ dinh dưỡng thiếu đạm. Việc tính tần suất mới mắc bệnh nguyên bào nuôi của chúng tôi tại Bệnh viện Từ Dũ dựa trên số ca sinh (sinh sống hay thai lưu) có thể sẽ chính xác hơn nhưng con số có thể cao hơn so với dự đốn và cao hơn so với các nước khác.
Phương pháp 2005 2006 2007 2008
Phẫu thuật 166 158 152 141
Cắt tử cung ± 2pp 151 146 144 135
Tổng số đợt hóa trị 1480 1327 1994 2011 Số đợt hóa trị trung bình 1 người 2 ± 1.91 2 ± 1.85 2 ± 1.73 2 ± 1.36 Hút nạo (lần đầu + kiểm tra) 938 969 1226 1308
Tại bệnh viện Từ Dũ, hút nạo thai trứng được thực hiện sớm giúp ngăn chặn diễn biến tự nhiên của bệnh (sẩy thai trứng, thiếu máu nặng, diễn tiến bệnh lý tế bào ni) phối hợp hóa dự phịng và phẫu thuật cắt tử cung được sử dụng chủ yếu trong điều trị bổ túc đối với các trường hợp thai trứng nguy cơ cao.
Biểu đồ 1.5. Số lượng GTN qua các năm tại bệnh viện Từ Dũ
Hiện nay hút nạo phối hợp hóa trị dự phịng dùng trong bệnh lý thai trứng nguy cơ cao đạt hiệu quả điều trị rất cao, diễn tiến thành bệnh lý tế bào nuôi thấp. Số trường hợp phẫu thuật cắt tử cung giảm dần, điều trị bảo tồn đạt hiệu quả cao trên những bệnh nhân trẻ tuổi chưa con, và kết quả cũng cho thấy các trường hợp thai trứng tái phát và diễn biến bệnh lý tế bào nuôi thấp.
Năm 2015 khoa Ung Bướu phụ khoa đã trình hội đồng chun mơn bệnh viện Từ Dũ phác đồ chẩn đoán điều trị và theo dõi bệnh nguyên bào nuôi. Kết quả điều trị bệnh lý nguyên bào nuôi tương đối khả quan, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu xây dựng mơ hình tiên lượng bệnh lý GTN sau hút nạo thai trứng. Do đó chúng tơi đã tiên hành nghiên cứu và xây phương pháp nghiên cứu như sau (Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu).
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ.
Đối tượng nghiên cứu
2.2.1. Dân số mục tiêu
Phụ nữ mang thai được chẩn đoán thai trứng bằng giải phẫu bệnh học.
2.2.2. Dân số nghiên cứu
Phụ nữ mang thai được chẩn đoán thai trứng bằng giải phẫu bệnh học, đang điều trị tại bệnh viện Từ Dũ
2.2.3. Dân số chọn mẫu
Phụ nữ mang thai được chẩn đoán thai trứng bằng giải phẫu bệnh học, đang điều trị tại bệnh viện Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh trong thời gian từ 01/01/2013 đến 30/9/2015.
2.2.4. Tiêu chí chọn mẫu
2.2.4.1 Tiêu chuẩn nhận vào
Phụ nữ mang thai được chẩn đoán sau thai trứng (sau hút nạo) dựa trên kết quả giải phẫu bệnh.
Đồng ý tham gia và tuân thủ quy trình theo dõi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ.
2.2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Sót trứng sau nạo hút thai trứng.
Được chẩn đốn tân sinh ngun bào ni bằng giải phẫu bệnh ở lần hút nạo đầu tiên: ung thư nguyên bào nuôi, bệnh tế bào nuôi tại nơi nhau bám, bệnh nguyên bào nuôi dạng biểu mô.
Bệnh nhân đã được dự kiến cắt tử cung sau hút nạo buồng tử cung.
Cỡ mẫu
Áp dụng cơng thức theo tính cỡ mẫu cỡ mẫu để so sánh hai tỉ lệ có hiệu chỉnh
Sai lầm loại 1 (α) = 0,05; Z α = 1,96 Sai lầm loại 2 (β) = 0,2; Zβ = 0,84 Tỉ lệ kết cuộc (GTN) của nhóm 1 (p1), Tỉ lệ kết cuộc (GTN) của nhóm 2 (p2),
p Tỉ lệ chung của 2 nhóm (theo Berkowitz 2009 [29]). Tỉ số mẫu trong hai nhóm (r=n2/n1)
Yếu tố nguy cơ phát sinh GTN Tỉ lệ chuyển thành GTN (p) theo Berkowitz 2009 [29] Số trường hợp thu nhận (n) Tổng số trường hợp Giải phẫu bệnh [29] Thai trứng toàn phần 0,15 342 456 Thai trứng bán phần 0,5 114
Tăng sinh nguyên bào nuôi [29]
TC lớn hơn tuổi thai 0,31 14
140 TC bình thường hay
nhỏ hơn tuổi thai 0,03 126
Như vậy tổng số trường hợp thai trứng phải nhận là 456 trường hợp. Dự trù mất mẫu 10% (bao gồm các trường hợp giải phẫu bệnh ra không phải thai trứng như thai lưu thối hóa, viêm hoại tử niêm mạc tử cung; bệnh nhân không tái khám đầy đủ tối thiểu 24 tháng, hồ sơ trước hút nạo thai trứng thiếu dữ kiện trên 10% hoặc thiếu các biến quan trọng, ví dụ: siêu âm tử cung, nồng độ b hCG trước hút nạo thai trứng…), nên tổng số trường hợp cần thu thập là 502 trường hợp
Phương pháp chọn mẫu
Trung bình 1 năm có khoảng 900 trường hợp thai trứng nhập viện, để đạt được đủ số mẫu 502 trường hợp chúng tơi cần lấy mẫu trong vịng 9 tháng. Chúng tôi mời tất cả các trường hợp được chẩn đoán thai trứng tại khoa Ung Bướu Phụ Khoa có chỉ định hút nạo buồng tử cung trong thời gian 9 tháng từ 1/1/2013 đến 30/9/2013. Những bệnh nhân này sẽ được hút nạo theo phác đồ bệnh viện. Chúng tôi chọn mẫu tại thời điểm có kết quả giải phẫu bệnh và thỏa tiêu chuẩn nhận và loại trừ khác của nghiên cứu, để thu thập tiếp và nhập liệu. Thực tế trong thời gian 9 tháng từ 1/1/2013 đến 30/9/2013 chúng tôi thu thập được 509 trường hợp và những trường hợp này được theo dõi thêm tối thiểu 24 tháng hoặc kết thúc vào thời điểm 30/9/2015. Chúng tôi chọn thời điểm theo dõi bệnh 24 tháng sau hút nạo thai trứng tương tự như tác giả Khoo [67] để xác định các yếu tố liên quan đến phát sinh GTN sau hút nạo thai trứng.
Phương pháp thu thập số liệu
Từ 01/01/2013 đến 30/9/2015
2.5.2. Địa điểm
Tại khoa Ung Bướu Phụ khoa bệnh viện Từ Dũ
2.5.3. Cách tiến hành
Bước 1: Mời bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Trong thời gian 9 tháng từ 1/1/2013 đến 30/9/2013 sàng lọc trong danh sách và mời tất cả bệnh nhân được chẩn đốn thai trứng nhập viện có chỉ định hút nạo buồng tử cung tại khoa Ung Bướu Phụ khoa thỏa tiêu chuẩn nhận tham gia nghiên cứu.
Bước 2: Tư vấn và ký đồng thuận tham gia nghiên cứu
Tại Khoa Ung Bướu Phụ Khoa, nghiên cứu viên giải thích mục tiêu của nghiên cứu nhằm tiên lượng khả năng mắc bệnh tân sinh nguyên bào ni, quy trình nghiên cứu tn theo phác đồ của bệnh viện và không can thiệp trên người bệnh, ngoài ra bệnh nhân cần tái khám tại bệnh viện tối thiểu 24 tháng sau hút nạo thai trứng đến khi chắc chắn hết bệnh hoàn toàn. Bệnh nhân ký vào bảng cam kết đồng ý tham gia NC, trong trường hợp không đồng thuận tham gia nghiên cứu bệnh nhân vẫn được điều trị tiếp tục theo phác đồ bệnh viện và không bị phân biệt đối xử.
Bước 3: Ghi nhận tình trạng trước hút nạo thai trứng
Nghiên cứu viên tiến hành ghi nhận các thơng tin bệnh nhân về tình trạng trước hút nạo BTC trong hồ sơ bệnh án:
- Khám lâm sàng trước thủ thuật: triệu chứng nghén, triệu chứng cường giáp, tiền sản giật (huyết áp cao ≥ 140/90mmHg và đạm niệu nước tiểu dương tính), xác định kích thước tử cung so với tuổi thai.
- Siêu âm ngã âm đạo hoặc ngã bụng (2D): đo đường kính trước sau của tử cung (dAP), mơ tả phản âm lịng tử cung, mơ tả hai buồng trứng có hay khơng có nang hồng tuyến (bên phải, bên trái và kích thước nang),
kết luận siêu âm
- Nồng độ β-hCG trong huyết thanh trước hút nạo BTC.
Bước 4: Chọn bệnh vào nghiên cứu
Khi có kết quả giải phẫu bệnh là thai trứng toàn phần hay bán phần nghiên cứu viên tiến hành kiểm tra tiêu chuẩn nhận và tiêu chuẩn loại và chọn bệnh vào nghiên cứu, những trường hợp này sẽ được theo dõi tối thiểu 24 tháng hay đến khi xuất hiện GTN.
Bước 5: Theo dõi sau thai trứng theo phác đồ bệnh viện Từ Dũ
Sau khi có kết quả giải phẫu bệnh, tiến hành phân loại nhóm nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi: nguy cơ cao hay nguy cơ thấp dựa vào các yếu tố tiên lượng: hCG >100.000 đơn vị/ mL, tử cung to hơn tuổi thai, nang hoàng tuyến to > 6cm, tuổi mẹ trên 40 tuổi. Tuy nhiên trên thực tế, lựa chọn hóa dự phịng hoàn toàn phụ thuộc vào đánh giá bác sĩ điều trị trên từng bệnh nhân cụ thể sau khi kết hợp các đặc điểm hỏi bệnh, sử khám lâm sàng, cận lâm sàng (không phải bác sĩ nghiên cứu).
Điều trị hóa dự phịng diễn ra trong 8 ngày tại bệnh viện với Methotrexate (MTX) kết hợp với Folinic acid nếu xét nghiệm huyết đồ, chức năng gan thận bình thường: tiêm bắp MTX với liều 1mg/kg/ngày vào các ngày 1, 3, 5, 7. Xen