Dược động học

Hấp thu: Nhóm β-lactamin có độ hấp thu khác nhau tuỳ vào đường sử

dụng thuốc: thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêm, còn bằng đường ́ng thì có sự hấp thu khác nhau tuỳ từng phân nhóm cụ thể:

Các penicillin có thể hấp thu qua đường ́ng nhưng bị ảnh hưởng bởi dịch vị nên làm sinh khả dụng thay đổi tuỳ loại. Như ampicillin, amoxicillin hấp thu tốt bằng đường uống và không ảnh hưởng bởi thức ăn.

Trong phân nhóm cephalosporin chỉ một sớ ít hấp thu một cách đáng kể qua đường uống, tuỳ thuộc vào th́c hấp thu bị đình trệ, thức ăn làm chậm sự hấp thu nhưng không làm giảm lượng hấp thu. Khi uống nồng độ tối đa trong máu sau 1 giờ ở cephalexin, 1,5 – 2 giờ ở cefadroxil, 30 – 60 phút đới với cefaclor sự hấp thu hồn toàn ở các kháng sinh này. Ceftiopur hấp thu kém qua đường uống và hấp thu tốt qua đường tiêm, nồng độ tối đa đạt sau 0.5 – 2 giờ.

Phân bố: Sau khi được hấp thu thuốc được phân bố rộng khắp các mô và

dịch thể. Hầu hết thuốc phân bố đến các cơ qua như: Thận, gan, tim, da, phổi, ruột, tuyến tiền liệt và màng bụng, khó qua màng phổi trừ khi bị viêm, khơng qua được dịch não tuỷ và mắt trừ khi các cơ quan này bị viêm và có thể mức độ chửa trị không cao. Cá biệt các cephalosporin thế hệ 3 vượt qua được hang rào máu não tuỷ. Tìm thấy nồng độ cao các kháng sinh trong nước tiểu còn hoạt tính.

Thải trừ: Đa số được thải trừ qua nước tiểu còn nguyên hoạt tính, một sớ ít

qua phân tuỳ theo từng nhóm: penicillin có thời gian bán thải rất nhanh thường ≤ 1 giờ tuỳ loại nên đào thải nhanh qua thận vào nước tiểu (50 – 60%). Các cephalosporin thải trừ qua nước tiểu (60 – 90%), thời gian bán thải của cephadroxil khoảng 1 giờ 30 phút, cefalexin là 30 phút – 70 phút; cefaclor là 30 – 60 phút; ceftiofur khoảng 10 -20 phút. Thời gian bán thải dài hơn trên cơ thể có chức năng thận suy giảm.

c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc

Vi khuẩn kháng với β-lactam theo các cơ chế sau:

- Tiết men β-lactamase để phân giải vòng β-lactam làm mất hoạt tính của penicillin và cephalosporin.

- Thay đổi PBP sự đột biến làm thay đổi cấu trúc PBP khiến kháng sinh β- lactam không thể gắn vào PBP.

- Ngăn kháng sinh tiếp cận với PBP: vi khuẩn gram (-) có lớp áo ngoài bán thấm ngăn các phân tử lớn đi qua giúp vi khuẩn kháng thuốc.

- Vi khuẩn đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn nhờ hệ thống bơm.

d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản

Có nhiều kháng sinh thuộc nhóm beta lactam được dùng trong thuỷ sản, bao gồm cả các cephalosporins. Tuy nhiên nhóm cephalosporin ít được sử dụng trong thuỷ sản vì giá thành cao và sự hấp thu qua đường tiêu hố kém (trừ một sớ th́c).

Hai kháng sinh được sử dụng nhiều trong thuỷ sản thuộc nhóm này là Ampicillin và amoxicillin, chúng được tổng hợp bằng cách biến đổi Penicillin G. Do đó có thể coi 2 kháng sinh này là kháng sinh bán tổng hợp, có phổ kháng khuẩn rộng hơn Penicillin tự nhiên. Dùng trong mơi trường nước mặn có hiệu quả cao hơn so với oxytetracillin. Ngoài ra cịn có kháng sinh cephalexin cũng được dung nhiều trong NTTS.

Các kháng sinh thuộc nhóm này thường khơng bền dể bị phân huỷ bởi nhiệt độ, ánh sáng, các tác nhân oxy hoá và khử.

Ampicillin

Là kháng sinh khơng hấp thụ hồn tồn khi sử dụng bằng đường uống (24- 40%), thức ăn làm giảm khả năng hấp thụ của thuốc. Thuốc khuếch tán tốt vào các mô. Chương xuất chủ yếu qua thận (80%), một phần qua mật tuy nhiên khi đào thải qua mật một phần thuốc được tái hấp thu, phần còn lại bị tạp khuẩn ruột phân hủy.

Ampicilin làm hại tạp khuẩn ruột, trị các bệnh nhiễm trùng tồn thân. Có tác dụng mạnh trên các vi khuẩn gram dương. Thường dùng để trị các bệnh Streptococcosis, Edwarsiellosis, Furunculosis, Pasteurellosis, thường điều trị không hiệu quả đối với Vibrio, và Aeromonas thường kháng với kháng sinh này. Liều dùng: Cho ăn 40 – 80 mg/kg/ngày trong thời gian 5 – 7 ngày. Tiêm với liều 10 mg/kg/ngày. Tuy nhiên biện pháp này chỉ áp dụng đới với những lồi cá quý hiếm vì tớn nhiều cơng lao động và không thể thực hiện khi nuôi cá thương phẩm. Thông thường kháng sinh này không sử dụng bằng biện pháp tắm, vì hấp thu rất ít qua mang và thường ảnh hưởng đến hệ thống lọc sinh học.

Không bị phân hủy bởi acid của dịch vị, không bị ảnh hưởng của thức ăn trong ruột. Hấp thụ nhanh và khoảng 80% qua ruột nên ít gây xáo trộn tiêu hóa.

Có hoạt phổ kháng khuẩn giớng ampicillin, đào thải 50% qua thận và 50% qua mật. Kháng sinh này dùng tương tự như ampicillin nhưng tớt hơn ampicillin. Có nồng độ trong máu cao hơn khi uống so với ampicillin. Liều dùng 40 – 80mg/ kg trọng lượng thân.

Cefalexin

Cefalexin hầu như được hấp thu hồn tồn ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng một giờ. ́ng cefalexin cùng với thức ăn có thể làm chậm khả năng hấp thu nhưng tổng lượng thuốc hấp thu khơng thay đổi. Có tới 15% liều cefalexin gắn kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải ở vật trưởng thành có chức năng thận bình thường là 0,5 - 1,2 giờ, nhưng ở vật non dài hơn (5 giờ); và tăng khi chức năng thận suy giảm.

Cefalexin phân bố rộng khắp cơ thể. Cefalexin khơng bị chuyển hóa. Thể tích phân bớ của cefalexin là 18 lít/1,78 m2 diện tích cơ thể. Khoảng 80% liều dùng thải trừ ra nước tiểu ở dạng không đổi trong 6 giờ đầu qua lọc cầu thận và Chương tiết ở ống thận. Probenecid làm chậm Chương tiết cefalexin trong nước tiểu.

1.5.2. Nhóm Aminosid

Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một sớ là bán tổng hợp. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

- Hầu như khơng hấp thu qua đường tiêu hóa vì có phân cực cao.

- Cùng một cơ chế tác dụng

- Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chớng khuẩn hiếu khí gram (-).

- Độc tính chọn lọc với thận (tăng creatinin máu, protein - niệu. Thường phục hồi)

Th́c tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin. Ngồi ra còn: Neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.

a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn

Là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng đối với hầu hết vi khuẩn gram (-) và một sớ vi khuẩn gram (+) hiếu khí, ít tác dụng đới với vi khuẩn kỵ khí vì Aminosid thấm qua màng tế bào vi khuẩn một phần nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc vào oxygen nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đới khơng chịu tác động của Aminosid. Ngồi ra, Gradient điện hố trong và ngoài màng

cung cấp năng lượng để vận chuyển kháng sinh qua màng, nếu pH thấp làm giảm gradient này.

Aminosid gắn vào ribosome 30S nên ức chế tổng hợp protein. Điện tích dương của aminosid gắn vào điện tích âm của màng ngồi vi khuẩn làm rới loạn màng này, điều đó giải thích cho tác động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của aminosid. Sau thời gian ngưng th́c, th́c vẫn có tác dụng ứng chế sự phát triển của vi khuẩn vì vi khuẩn cần thời gian để tạo ribosome mới thay thế cho các ribosome củ đã bị aminosid làm rới loạn, và đó là lý do sử dụng aminosid ngày một lần dù t1/2 của aminosid ngắn. Th́c có tác dụng diệt khuẩn nhanh nhất trong khoảng 4 – 6 giờ, tác dụng kháng sinh tốt nhất trong môi trường kiềm.

Thuốc tác dụng hầu hết các vi khuẩn gram (-) hiếu khí, tác dụng giới hạn trên vi khuẩn gram (+), hầu hết loài enterococci đề kháng, ít tác dụng với streptococci.

b. Dược động học

Hấp thu: Thuốc này chủ yếu hấp thu qua đường tiêm vì aminosid là một

cation nên hầu như không hấp thu qua ruột nhưng cũng khơng bị phân huỷ bởi các men tiêu hóa nên có thể cấp đường ́ng để trị nhiễm khuẩn tại chổ ở ruột.

Phân bố: Khi dùng đường tiêm thuốc phân bố rộng khắp dịch ngoại bào

nhưng không vào được bên trong tế bào. Thuốc khuếch tán tốt qua nhau thai (= 50% trong máu thú mẹ), đạt nồng độ cao trong vỏ thận, trong nội dịch và ngoại dịch của tai nên gây độc tai và thận.

Thải trừ: nếu ́ng thì thải trừ ngun vẹn hoạt tính qua phân (90%). Qua

đường tiêm, th́c đào thải chủ yếu qua thận còn hoạt tính nên có thể trị nhiễm trùng đường tiểu và giảm liều khi suy thận.

c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc

Theo 03 chế chính: Thay đổi bề mặt tế bào nên ngăn cản aminosid thấm qua màng. Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của thụ thể trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không gắn vào được. Tạo các emzym làm mất hoạt tính của aminosid.

d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản

Các kháng sinh thuộc nhóm này khơng hấp thu qua ruột nên không dùng bằng đường miệng để trị nhiễm khuẩn tồn than. Do đó có thể dung điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa nhưng làm hại tạp khuẩn ruột. Các kháng sinh thuộc nhóm Aminosid thường được dùng trong thuỷ sản streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin

Sử dụng kháng sinh gentamicin trị bệnh trên các bống tượng bị bệnh tuột nhớt mang lại hiệu quả khả quan. Bệnh chướng bụng đầy hơi do nhiễm khuẩn ở cá, ếch, baba, tơm, bệnh xuất huyết đớm đỏ trên cá tra có thể dùng kháng sinh Aminosid trộn vào thức ăn cho ăn liều 20 – 40mg/ kg trọng lượng thân. Nhóm kháng sinh này thường được dùng để phòng trị bệnh phát sáng, làm trong nước, giảm nhầy, dùng trị bệnh vi khuẩn dạng sợi bằng phương pháp tắm neomycin 10ppm, streptomycin 1 – 4ppm.

1.5.3. Nhóm Tetracyclin

Tetracyclin được chiết xuất ra từ Streptomyces aureofaciens năm 1948, bán tổng hợp và tổng hợp nên.Đây là nhóm kháng sinh có tác động kìm khuẩn ở nồng độ thấp và di diệt khuẩn ở nồng độ cao.

Về mặt dược lý, nhóm này được chia làm hai thế hệ: Thế hệ I gồm các chất chiết xuất từ thiên nhiên và bán tổng hợp, có thời gian tác động ngắn hoặc trung bình: Oxytetracylin, Clotetracylin, Tetracyclin, Demeclocyclin. Thế hệ II gồm các chất được tổng hợp gần đây có thời gian tác động dài: Doxycyclin, Minocyclin.

a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn

Nhóm này có phổ kháng khuẩn rộng nhất với các kháng sinh hiện có, tác dụng trên vi khuẩn gram âm, gram dương, nguyên sinh động vật, là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng, ở nồng độ thấp có khả năng ức chế vi khuẩn nhưng ở nồng độ cao có tác dụng diệt khuẩn. Các tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin: một số chủng đã kháng với tetracyclin khác có thể vẫn còn nhạy cảm với minocyclin.

Tác dụng kìm khuẩn là do gắn trên tiểu phần 30s của ribosom vi khuẩn, ngăn cản RNAt chuyển acid amin vào vị trí A trên phức hợp ARNm- riboxom để tạo chuỗi polypeptid.

Phổ kháng khuẩn của nhóm tetracyclin rất rộng, bao gồm nhiều vi khuẩn Gram âm: Flexibacter, Vibrio, Gram dương: Streptococcus và các Mycoplasma, ký sinh trùng: protozoa, giun đũa, giun tóc…Vì giá thành cao nên ít dùng để trị ký sinh trùng.

Tuy nhiên, do mức đề kháng của nhiều loại vi khuẩn như Streptococus, Staphylococus, Pneumococcus, Pseudomonas, E.coli…nên các tetracyclin

không còn được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn vừa kể trên. Minocyclin được xem là chất có hiệu lực mạnh nhất của nhóm, rồi đến doxycyclin. Tetracyclin và oxytetracyclin là chất có hiệu lực yếu nhất.

b. Dược động học

Các tetracyclin khác nhau về tính chất dược động học, các dẫn xuất mới có đặc điểm hấp thu tốt hơn, thải trừ chậm hơn và do đó có thể giảm được liều dùng hoặc ́ng ít lần hơn.

Hấp thu: Khơng đều qua dạ dày - ruột, hấp thu thấp nhất là chlotetracyclin

(30%), trung bình là tetracyclin, oxytetrracyclin (60 - 80%), hấp thu tốt nhất là doxycyclin (90 – 100%), thức ăn và các ion hoá trị 2 làm giảm hấp thu thuốc. Phần thuốc không hấp thu làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột và được thải trừ qua phân. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2- 4 giờ.

Phân phối: Gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 50%

(tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít. Đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do brucella. Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. Tất cả các dạng của nhóm Tetracyclines sau khi hấp thu được chuyển tới gan theo mật đổ xuống ruột non, nên nồng độ thuốc ở đây luôn cao hơn trong máu gấp 5 – 10 lần.

Thải trừ: Qua gan (có chu kỳ gan - ruột) và thận, phần lớn dưới dạng còn

hoạt tính. Thời gian bán thải là từ 8h (tetracyclin) đến 20h (doxycyclin). Riêng doxycyclin thải trừ qua phân dưới dạng khơng còn hoạt tính nên không làm hại tạp khuẩn ruột, thời gian tác dụng kéo dài, khi ́ng 0,1g sẽ có nồng độ hữu hiệu trong máu 1,5 – 3 µg/ml.

c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc

Theo các cơ chế: Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của thụ thể trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không gắn vào được. Giảm tính thấm th́c vào tế bào vi khuẩn. Tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào và tạo emzym phân huỷ thuốc

Tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời và tia UV. Các ion kim loại, nhất là Ca, Al, Mg, các thuốc kháng acid làm giảm hấp thu các tetracyclin. Doxycyclin và minocyclin tan dễ trong lipid nên ít bị ảnh hưởng hơn. Các tetracyclin làm tăng hiệu lực chống đông của các thuốc kháng vitamin K.

d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản

Các kháng sinh trong nhóm hấp thu tương đối bằng đường miệng nên có thể dùng trộn vào thức ăn trong điều trị bệnh. Đại diện các kháng sinh oxytetracyclin và chlotetracyclin thường được dùng phổ biến trong nuôi thuỷ sản nước lợ, mặn để phòng trị các bệnh nhiễm vi khuẩn Vibrio như bệnh phát

sáng, bệnh đỏ dọc thân của ấu trùng, bệnh đỏ thân, bệnh ăn mòn vỏ kitin, bệnh đốm nâu ở tôm càng xanh. Trộn vào thức ăn cho tôm ăn liên tục trong một tuần

liền, từ ngày thứ 2 giảm bớt thuốc, liều dùng 10 - 12 gram thuốc với 100 kg trọng lượng tôm/ngày.

Chlortetracycline: Kết quả thử kháng sinh đồ: kháng sinh

Chlortetracycline mẫn cảm cao với Vibrio alginolyticus, Vibrio cholerea, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio harveyi, Vibrio damsela. Dùng cho tôm với liều 100-

200mg/kg/ngày đầu, từ ngày thứ 2 dùng bằng nửa ngày đầu, thời gian dùng 7- 10 ngày. Chlortetracyclin có thể thay thế cho kháng sinh Chloramphenicol, Furazolidone.

Doxycycline: Kháng sinh bán tổng hợp thuộc họ các tetracycline, tác dụng

mạnh với tụ cầu khuẩn (Staphyllococcus) và liên cầu khuẩn (Streptococcus) Kết quả thử kháng sinh đồ: kháng sinh Doxycycline mẫn cảm cao với Vibrio alginolyticus, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio anguillarum, Vibrio salmonicida, Vibrio sp, Pseudomonas sp. Liều cho tơm có thể dùng liều cao: 50-100 mg/kg

thể trọng tôm/ngày đầu, ngày thứ 2 dùng bằng nửa ngày đầu. Doxycycline có thể thay thế cho kháng sinh Chloramphenicol, Nitrofuran, Furazon, Metrodidazole

Các Tetracyclin dùng trong nuôi thuỷ sản nước ngọt: Các kháng sinh này thường dùng để trị bệnh đường ruột, bệnh nhiễm khuẩn máu, xuất huyết của các loài cá nước ngọt: cá tra, cá basa, cá trắm cỏ.

Các kháng sinh này dùng điều trị đỏ mỏ, đỏ kỳ, trắng da, lở loét, chướng hơi ngửa bụng trên cá, bệnh trầy da của ếch, bệnh phồng cổ của baba. Kháng sinh oxytetracyclin được dùng điều trị các bệnh do vi khuẩn Aeromonas hydrophyla, A. salmonicida, Pseudomonas sp. gây bệnh trên cá nheo và cá hồi.

1.5.4. Nhóm Macrolid và nhóm Lincosamid

Hai nhóm này tuy cơng thức khác nhau nhưng có nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm sàng. Hai nhóm kháng sinh này có tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram dương, một số vi khuẩn gram âm, đây là nhóm kháng sinh có tác dụng kiềm khuẩn ở mức độ huyết tương, tuy nhiên ở mô nồng độ mô thường cao hơn nên có hiệu lực diệt khuẩn

Nhóm macrolid phần lớn đều lấy từ streptomyces, cơng thức rất cồng kềnh, đại diện là erythromycin (1952), ngoài ra còn clarithromycin, azithromycin, traleandomycin, roxithromycin, josamycin, spiramycin.

Các lincosamid cũng lấy từ streptomyces, công thức đơn giản hơn nhiều,