Có nhiều kháng sinh thuộc nhóm beta lactam được dùng trong thuỷ sản, bao gồm cả các cephalosporins. Tuy nhiên nhóm cephalosporin ít được sử dụng trong thuỷ sản vì giá thành cao và sự hấp thu qua đường tiêu hố kém (trừ một sớ th́c).
Hai kháng sinh được sử dụng nhiều trong thuỷ sản thuộc nhóm này là Ampicillin và amoxicillin, chúng được tổng hợp bằng cách biến đổi Penicillin G. Do đó có thể coi 2 kháng sinh này là kháng sinh bán tổng hợp, có phổ kháng khuẩn rộng hơn Penicillin tự nhiên. Dùng trong mơi trường nước mặn có hiệu quả cao hơn so với oxytetracillin. Ngồi ra cịn có kháng sinh cephalexin cũng được dung nhiều trong NTTS.
Các kháng sinh thuộc nhóm này thường khơng bền dể bị phân huỷ bởi nhiệt độ, ánh sáng, các tác nhân oxy hoá và khử.
Ampicillin
Là kháng sinh khơng hấp thụ hồn tồn khi sử dụng bằng đường uống (24- 40%), thức ăn làm giảm khả năng hấp thụ của thuốc. Thuốc khuếch tán tốt vào các mô. Chương xuất chủ yếu qua thận (80%), một phần qua mật tuy nhiên khi đào thải qua mật một phần thuốc được tái hấp thu, phần còn lại bị tạp khuẩn ruột phân hủy.
Ampicilin làm hại tạp khuẩn ruột, trị các bệnh nhiễm trùng tồn thân. Có tác dụng mạnh trên các vi khuẩn gram dương. Thường dùng để trị các bệnh Streptococcosis, Edwarsiellosis, Furunculosis, Pasteurellosis, thường điều trị không hiệu quả đối với Vibrio, và Aeromonas thường kháng với kháng sinh này. Liều dùng: Cho ăn 40 – 80 mg/kg/ngày trong thời gian 5 – 7 ngày. Tiêm với liều 10 mg/kg/ngày. Tuy nhiên biện pháp này chỉ áp dụng đới với những lồi cá quý hiếm vì tớn nhiều cơng lao động và không thể thực hiện khi nuôi cá thương phẩm. Thông thường kháng sinh này không sử dụng bằng biện pháp tắm, vì hấp thu rất ít qua mang và thường ảnh hưởng đến hệ thống lọc sinh học.
Không bị phân hủy bởi acid của dịch vị, không bị ảnh hưởng của thức ăn trong ruột. Hấp thụ nhanh và khoảng 80% qua ruột nên ít gây xáo trộn tiêu hóa.
Có hoạt phổ kháng khuẩn giớng ampicillin, đào thải 50% qua thận và 50% qua mật. Kháng sinh này dùng tương tự như ampicillin nhưng tốt hơn ampicillin. Có nồng độ trong máu cao hơn khi uống so với ampicillin. Liều dùng 40 – 80mg/ kg trọng lượng thân.
Cefalexin
Cefalexin hầu như được hấp thu hồn tồn ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng một giờ. ́ng cefalexin cùng với thức ăn có thể làm chậm khả năng hấp thu nhưng tổng lượng thuốc hấp thu không thay đổi. Có tới 15% liều cefalexin gắn kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải ở vật trưởng thành có chức năng thận bình thường là 0,5 - 1,2 giờ, nhưng ở vật non dài hơn (5 giờ); và tăng khi chức năng thận suy giảm.
Cefalexin phân bố rộng khắp cơ thể. Cefalexin khơng bị chuyển hóa. Thể tích phân bớ của cefalexin là 18 lít/1,78 m2 diện tích cơ thể. Khoảng 80% liều dùng thải trừ ra nước tiểu ở dạng không đổi trong 6 giờ đầu qua lọc cầu thận và Chương tiết ở ống thận. Probenecid làm chậm Chương tiết cefalexin trong nước tiểu.
1.5.2. Nhóm Aminosid
Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một sớ là bán tổng hợp. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:
- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có phân cực cao.
- Cùng một cơ chế tác dụng
- Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chớng khuẩn hiếu khí gram (-).
- Độc tính chọn lọc với thận (tăng creatinin máu, protein - niệu. Thường phục hồi)
Th́c tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin. Ngồi ra còn: Neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.
a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn
Là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng đối với hầu hết vi khuẩn gram (-) và một sớ vi khuẩn gram (+) hiếu khí, ít tác dụng đối với vi khuẩn kỵ khí vì Aminosid thấm qua màng tế bào vi khuẩn một phần nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc vào oxygen nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đới khơng chịu tác động của Aminosid. Ngồi ra, Gradient điện hố trong và ngoài màng
cung cấp năng lượng để vận chuyển kháng sinh qua màng, nếu pH thấp làm giảm gradient này.
Aminosid gắn vào ribosome 30S nên ức chế tổng hợp protein. Điện tích dương của aminosid gắn vào điện tích âm của màng ngồi vi khuẩn làm rới loạn màng này, điều đó giải thích cho tác động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của aminosid. Sau thời gian ngưng th́c, th́c vẫn có tác dụng ứng chế sự phát triển của vi khuẩn vì vi khuẩn cần thời gian để tạo ribosome mới thay thế cho các ribosome củ đã bị aminosid làm rới loạn, và đó là lý do sử dụng aminosid ngày một lần dù t1/2 của aminosid ngắn. Th́c có tác dụng diệt khuẩn nhanh nhất trong khoảng 4 – 6 giờ, tác dụng kháng sinh tốt nhất trong môi trường kiềm.
Thuốc tác dụng hầu hết các vi khuẩn gram (-) hiếu khí, tác dụng giới hạn trên vi khuẩn gram (+), hầu hết loài enterococci đề kháng, ít tác dụng với streptococci.
b. Dược động học
Hấp thu: Thuốc này chủ yếu hấp thu qua đường tiêm vì aminosid là một
cation nên hầu như không hấp thu qua ruột nhưng cũng khơng bị phân huỷ bởi các men tiêu hóa nên có thể cấp đường ́ng để trị nhiễm khuẩn tại chổ ở ruột.
Phân bố: Khi dùng đường tiêm thuốc phân bố rộng khắp dịch ngoại bào
nhưng không vào được bên trong tế bào. Thuốc khuếch tán tốt qua nhau thai (= 50% trong máu thú mẹ), đạt nồng độ cao trong vỏ thận, trong nội dịch và ngoại dịch của tai nên gây độc tai và thận.
Thải trừ: nếu ́ng thì thải trừ ngun vẹn hoạt tính qua phân (90%). Qua
đường tiêm, thuốc đào thải chủ yếu qua thận còn hoạt tính nên có thể trị nhiễm trùng đường tiểu và giảm liều khi suy thận.
c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc
Theo 03 chế chính: Thay đổi bề mặt tế bào nên ngăn cản aminosid thấm qua màng. Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của thụ thể trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không gắn vào được. Tạo các emzym làm mất hoạt tính của aminosid.
d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản
Các kháng sinh thuộc nhóm này khơng hấp thu qua ruột nên không dùng bằng đường miệng để trị nhiễm khuẩn tồn than. Do đó có thể dung điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa nhưng làm hại tạp khuẩn ruột. Các kháng sinh thuộc nhóm Aminosid thường được dùng trong thuỷ sản streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin
Sử dụng kháng sinh gentamicin trị bệnh trên các bống tượng bị bệnh tuột nhớt mang lại hiệu quả khả quan. Bệnh chướng bụng đầy hơi do nhiễm khuẩn ở cá, ếch, baba, tôm, bệnh xuất huyết đớm đỏ trên cá tra có thể dùng kháng sinh Aminosid trộn vào thức ăn cho ăn liều 20 – 40mg/ kg trọng lượng thân. Nhóm kháng sinh này thường được dùng để phòng trị bệnh phát sáng, làm trong nước, giảm nhầy, dùng trị bệnh vi khuẩn dạng sợi bằng phương pháp tắm neomycin 10ppm, streptomycin 1 – 4ppm.
1.5.3. Nhóm Tetracyclin
Tetracyclin được chiết xuất ra từ Streptomyces aureofaciens năm 1948, bán tổng hợp và tổng hợp nên.Đây là nhóm kháng sinh có tác động kìm khuẩn ở nồng độ thấp và di diệt khuẩn ở nồng độ cao.
Về mặt dược lý, nhóm này được chia làm hai thế hệ: Thế hệ I gồm các chất chiết xuất từ thiên nhiên và bán tổng hợp, có thời gian tác động ngắn hoặc trung bình: Oxytetracylin, Clotetracylin, Tetracyclin, Demeclocyclin. Thế hệ II gồm các chất được tổng hợp gần đây có thời gian tác động dài: Doxycyclin, Minocyclin.
a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn
Nhóm này có phổ kháng khuẩn rộng nhất với các kháng sinh hiện có, tác dụng trên vi khuẩn gram âm, gram dương, nguyên sinh động vật, là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng, ở nồng độ thấp có khả năng ức chế vi khuẩn nhưng ở nồng độ cao có tác dụng diệt khuẩn. Các tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin: một số chủng đã kháng với tetracyclin khác có thể vẫn còn nhạy cảm với minocyclin.
Tác dụng kìm khuẩn là do gắn trên tiểu phần 30s của ribosom vi khuẩn, ngăn cản RNAt chuyển acid amin vào vị trí A trên phức hợp ARNm- riboxom để tạo chuỗi polypeptid.
Phổ kháng khuẩn của nhóm tetracyclin rất rộng, bao gồm nhiều vi khuẩn Gram âm: Flexibacter, Vibrio, Gram dương: Streptococcus và các Mycoplasma, ký sinh trùng: protozoa, giun đũa, giun tóc…Vì giá thành cao nên ít dùng để trị ký sinh trùng.
Tuy nhiên, do mức đề kháng của nhiều loại vi khuẩn như Streptococus, Staphylococus, Pneumococcus, Pseudomonas, E.coli…nên các tetracyclin
không còn được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn vừa kể trên. Minocyclin được xem là chất có hiệu lực mạnh nhất của nhóm, rồi đến doxycyclin. Tetracyclin và oxytetracyclin là chất có hiệu lực yếu nhất.
b. Dược động học
Các tetracyclin khác nhau về tính chất dược động học, các dẫn xuất mới có đặc điểm hấp thu tốt hơn, thải trừ chậm hơn và do đó có thể giảm được liều dùng hoặc ́ng ít lần hơn.
Hấp thu: Khơng đều qua dạ dày - ruột, hấp thu thấp nhất là chlotetracyclin
(30%), trung bình là tetracyclin, oxytetrracyclin (60 - 80%), hấp thu tốt nhất là doxycyclin (90 – 100%), thức ăn và các ion hoá trị 2 làm giảm hấp thu thuốc. Phần thuốc không hấp thu làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột và được thải trừ qua phân. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2- 4 giờ.
Phân phối: Gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 50%
(tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít. Đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do brucella. Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. Tất cả các dạng của nhóm Tetracyclines sau khi hấp thu được chuyển tới gan theo mật đổ xuống ruột non, nên nồng độ thuốc ở đây luôn cao hơn trong máu gấp 5 – 10 lần.
Thải trừ: Qua gan (có chu kỳ gan - ruột) và thận, phần lớn dưới dạng còn
hoạt tính. Thời gian bán thải là từ 8h (tetracyclin) đến 20h (doxycyclin). Riêng doxycyclin thải trừ qua phân dưới dạng khơng còn hoạt tính nên không làm hại tạp khuẩn ruột, thời gian tác dụng kéo dài, khi ́ng 0,1g sẽ có nồng độ hữu hiệu trong máu 1,5 – 3 µg/ml.
c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc
Theo các cơ chế: Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của thụ thể trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không gắn vào được. Giảm tính thấm th́c vào tế bào vi khuẩn. Tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào và tạo emzym phân huỷ thuốc
Tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời và tia UV. Các ion kim loại, nhất là Ca, Al, Mg, các thuốc kháng acid làm giảm hấp thu các tetracyclin. Doxycyclin và minocyclin tan dễ trong lipid nên ít bị ảnh hưởng hơn. Các tetracyclin làm tăng hiệu lực chống đông của các thuốc kháng vitamin K.
d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản
Các kháng sinh trong nhóm hấp thu tương đối bằng đường miệng nên có thể dùng trộn vào thức ăn trong điều trị bệnh. Đại diện các kháng sinh oxytetracyclin và chlotetracyclin thường được dùng phổ biến trong nuôi thuỷ sản nước lợ, mặn để phòng trị các bệnh nhiễm vi khuẩn Vibrio như bệnh phát
sáng, bệnh đỏ dọc thân của ấu trùng, bệnh đỏ thân, bệnh ăn mòn vỏ kitin, bệnh đốm nâu ở tôm càng xanh. Trộn vào thức ăn cho tôm ăn liên tục trong một tuần
liền, từ ngày thứ 2 giảm bớt thuốc, liều dùng 10 - 12 gram thuốc với 100 kg trọng lượng tôm/ngày.
Chlortetracycline: Kết quả thử kháng sinh đồ: kháng sinh
Chlortetracycline mẫn cảm cao với Vibrio alginolyticus, Vibrio cholerea, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio harveyi, Vibrio damsela. Dùng cho tôm với liều 100-
200mg/kg/ngày đầu, từ ngày thứ 2 dùng bằng nửa ngày đầu, thời gian dùng 7- 10 ngày. Chlortetracyclin có thể thay thế cho kháng sinh Chloramphenicol, Furazolidone.
Doxycycline: Kháng sinh bán tổng hợp thuộc họ các tetracycline, tác dụng
mạnh với tụ cầu khuẩn (Staphyllococcus) và liên cầu khuẩn (Streptococcus) Kết quả thử kháng sinh đồ: kháng sinh Doxycycline mẫn cảm cao với Vibrio alginolyticus, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio anguillarum, Vibrio salmonicida, Vibrio sp, Pseudomonas sp. Liều cho tơm có thể dùng liều cao: 50-100 mg/kg
thể trọng tôm/ngày đầu, ngày thứ 2 dùng bằng nửa ngày đầu. Doxycycline có thể thay thế cho kháng sinh Chloramphenicol, Nitrofuran, Furazon, Metrodidazole
Các Tetracyclin dùng trong nuôi thuỷ sản nước ngọt: Các kháng sinh này thường dùng để trị bệnh đường ruột, bệnh nhiễm khuẩn máu, xuất huyết của các loài cá nước ngọt: cá tra, cá basa, cá trắm cỏ.
Các kháng sinh này dùng điều trị đỏ mỏ, đỏ kỳ, trắng da, lở loét, chướng hơi ngửa bụng trên cá, bệnh trầy da của ếch, bệnh phồng cổ của baba. Kháng sinh oxytetracyclin được dùng điều trị các bệnh do vi khuẩn Aeromonas hydrophyla, A. salmonicida, Pseudomonas sp. gây bệnh trên cá nheo và cá hồi.
1.5.4. Nhóm Macrolid và nhóm Lincosamid
Hai nhóm này tuy cơng thức khác nhau nhưng có nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm sàng. Hai nhóm kháng sinh này có tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram dương, một số vi khuẩn gram âm, đây là nhóm kháng sinh có tác dụng kiềm khuẩn ở mức độ huyết tương, tuy nhiên ở mơ nồng độ mơ thường cao hơn nên có hiệu lực diệt khuẩn
Nhóm macrolid phần lớn đều lấy từ streptomyces, cơng thức rất cồng kềnh, đại diện là erythromycin (1952), ngoài ra còn clarithromycin, azithromycin, traleandomycin, roxithromycin, josamycin, spiramycin.
Các lincosamid cũng lấy từ streptomyces, công thức đơn giản hơn nhiều, đại diện là lincomycin (1962), clindamycin.
Hai nhóm này có đặc tính: Tác dụng trên các chủng đã kháng penicilin và tetracyclin, đặc biệt là staphylococus. Giữa chúng có kháng chéo do cơ chế tương tự. Thải trừ chủ yếu qua đường mật. Ít độc và dung nạp tốt
a. Cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn
Các nhóm này tác dụng ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn, gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn. (tác dụng tương như như Chloramphenicol)
Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn gram (+) Streptococcus, Staphylococcus, trực khuẩn gram (+), rickettsia. Hồn tồn khơng tác dụng trên
trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas và phần lớn các vi khuẩn gram (-) thì các kháng sinh này hồn tồn khơng có tác dụng (vì vi khuẩn đã đề kháng th́c)
Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu.
b. Dược động học
Hấp thu: Hai nhóm này có sinh khả dụng đường uống rất tốt nhưng Macrolid bị ảnh hưởng bởi thức ăn khi ́ng còn Lincosamid thì khơng bị ảnh hưởng bởi thức ăn và dịch vị dạ dày. Erythromycin base bị dịch vị dạ dày phân huỷ nên bào chế dạng bao tan trong ruột, dạng muối stearat hay este như propionate, etyl succinat…, các macrolid mới hấp thu tốt hơn và không ảnh hưởng bởi dịch vị.
Phân bố: Thuốc được phân bố rộng rãi trong các mô (trừ não), trong đa số
các dịch thể và mô cơ bao gồm cả tế bào thực bào, đại thực bào, các bạch cầu, qua được nhau thai. Tập trung nhiều ở các cơ quan bị áp xe, xương khớp. Gắn vào protein huyết tương khoảng 70% (lincomycin) đến 90% (erythromycin).
Thời gian bán hủy thay đổi từ 2 giờ (erythromycin) đến 12 giờ (roxithromycin), riêng azithromycin có thời gian bán hủy khoảng 48 giờ.
Thải trừ: Macrolid được loại trừ chủ yếu qua gan, nên không cần giảm liều
khi suy thận. Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính (nồng độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).
c. Cơ chế đề kháng, tương tác thuốc
Xuất hiện chủng đề kháng nhanh kháng sinh macrolid qua trung gian plasmid. Có sự đề kháng chéo giữa các kháng sinh cùng nhóm. Đề kháng qua các cách sau: Giảm tính thấm của vỏ vi khuẩn. Đột biến làm thay đổi receptor 50S trên ribosome. Tạo esterase để thuỷ giải erythromycin. Đề kháng của vi khuẩn gram (+) do sản xuất methylase, men này thêm nhóm methyl vào vị trí gắn nên macrolid giảm gắn vào.
d. Công dụng và điều trị trong thuỷ sản
Erythromycin là kháng sinh phổ rộng, ngăn cản sự tổng hợp protein ở Riboxom trong tế bào vi khuẩn. Nồng độ thuốc thấm lượng qua màng vi khuẩn
gram dương cao hơn gấp 100 lần vi khuẩn gram âm và bị ảnh hưởng bởi thức ăn, do đó trong q trình trị liệu thường giảm lượng thức ăn x́ng khoảng 1%