Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN

1.6. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

* Dược động học

- Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô nhiều nhất là ở thận, gan, buồng trứng, tử cung.

- Phần lớn thuốc gắn với protein huyết thanh.

- Thời gian bán huỷ trong trong huyết tương theo 2 pha: pha 1 có T1/2= 25-49 phút, pha 2 có T1/2 = 58-73 giờ.

- Thải trừ chủ yếu qua thận.

* Cơ chế tác dụng

- Là thuốc chống ung thư do kìm tế bào.

- Tính chất hố sinh rất giống các chất alkyl hố. - Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA.

* Chỉ định

- UT biểu mơ vảy, UT tinh hồn, UT buồng trứng.

- Thuốc thường được phối hợp với thuốc chống ung thư khác.

* Cách dùng

- Dùng đơn hoá chất: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100 mg/m2 diện tích cơ thể, cứ 3-6 tuần một lần trong ngày, hoặc chia ra 2-5 ngày.

- Trước khi dùng thuốc phải truyền 1-2 lít dung dịch glucose 5% trong 8- 12 giờ. Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dịch để lợi niệu trong vòng 24 giờ.

- Dùng phối hợp: Liều lượng cần thay đổi tuỳ theo bản chất và độc tính của thuốc phối hợp.

- Trong điều trị UTL đây là thuốc cơ bản và thường phối hợp với thuốc chống ung thư khác với liều từ 75 - 100 mg/ m2 diện tích cơ thể.

* Tai biến

- Độc tính trên thận có liên quan với liều, nếu suy thận thì thuốc sẽ bị tích luỹ và cần phải giảm liều.

- Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. - Buồn nôn và nôn

- Các phản ứng quá mẫn: phù mặt, khó thở, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp. Có thể thấy rối loạn tim, chán ăn và tăng transaminase.

* Độc tính

- Thường gặp là: Viêm miệng, viêm màng nhầy, tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, đoạn tĩnh mạch tiêm thuốc chuyển sang màu nâu nhạt.

- Ít gặp: Rụng tóc, viêm da.

- Rất ít gặp: Xuất huyết ở những nơi khác nhau, ưu tiên là đường tiêu hố.

* Chống chỉ định

- Tuyệt đối: Người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

- Tương đối: Có tổn thương chức năng thận. Có tổn thương thính giác. - Khơng phối hợp với các aminosid.

* Chế phẩm:

Lọ 20ml chứa 10mg Cisplatin, lọ 50ml chứa 25mg Cisplatin, lọ 100ml chứa 50mg Cisplatin

1.7. M T SỐ YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG

* Kích thước u: kích thước u càng lớn thì tiên lượng càng xấu. Theo nghiên cứu của Myers, tỷ lệ sống thêm 2 năm cho những bệnh nhân có kích thước u T1, T2 là 93% so với những bệnh nhân có kích thước u T3, T4 là 43%. Vì vậy những bệnh nhân có khối u kích thước lớn thì đi kèm với thời gian sống thêm giảm.

* Di căn hạch cổ: độ di căn của hạch càng lớn thì tương ứng với tỷ lệ sống thêm giảm. Theo nghiên cứu của Decroix, tỷ lệ sống thêm 5 năm theo mức độ di căn hạch với N0 là 59%, N1 là 35%, N2 là 27%, N3 là 8%.48

* Tái phát:

- Tái phát tại u: diện cắt được coi là khơng đầy đủ khi cách rìa u < 1cm. Theo nghiên cứu của Hicks, tỷ lệ tái phát tại chỗ đối với diện cắt đầy đủ là 9% và diện cắt không đầy đủ là 15% và thường gặp ở giai đoạn T3, T4.49

- Tái phát tại hạch: liên quan nhiều đến chỉ định điều trị đối với hạch vùng. Theo nghiên cứu của Yii về điều trị hạch không sờ thấy trên lâm sàng của ung thư lưỡi, tỷ lệ tái phát tại vùng sau 2 năm là 17% với những trường hợp được vét hạch và 43% với những trường hợp không được vét hạch.50

* Ngồi ra cịn một số yếu tố khác ảnh hưởng đến tiên lượng:

- Tuổi, giới: đây là vấn đề còn nhiều tranh cãi. Một số tác giả cho rằng ung thư lưỡi ở người trẻ thì tiên lượng xấu hơn người già. Tuy nhiên một số tác giả khác lại cho là ngược lại. Decroix cho rằng khơng có sự khác biệt về sống thêm giữa nam, nữ và tỷ lệ sống thêm giống nhau giữa nhóm tuổi 40.48

- Ngồi ra sự xâm lấn thần kinh, mạch máu và sự xâm lấn sang bên đối diện là yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.

- Độ mô học của u: một số tác giả cho rằng những u có độ biệt hố rõ thì có kết quả điều trị tốt hơn những u có độ biệt hố kém.

1.8. M T SỐ NGHIÊN CỨU VỀ UNG THƢ LƢỠI T1-2N1M0

Nghiên cứu của Yu và cộng sự trên 9474 bệnh nhân ung thư lưỡi gồm 2 nhóm: 2759 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật kết hợp xạ trị, và 6714 bệnh nhân chỉ được phẫu thuật đơn thuần. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp phẫu thuật và xạ trị có thời gian sống thêm dài hơn. Tuổi dưới 50, di căn xa, da đen, chưa kết hôn, và phẫu thuật đơn thuần là các yếu tố liên quan với tỷ lệ sống thêm thấp (p < 0,001).8

Shrime và cộng sự phân tích lợi ích của xạ trị bổ trợ đối với bệnh nhân ung thư biểu mô vảy của khoang miệng giai đoạn pT1-2N1 cho thấy xạ trị bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm 5 năm (41,4% so với 54,2%, p < 0,01). Xạ trị bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm với nhóm ung thư lưỡi và sàn miệng giai đoạn T2 (52,3% so với 37,9% (p = 0,002) và 39,9% so với 17,7% (p = 0,003)), tuy nhiên tác giả không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với bệnh nhân giai đoạn T1.51

Nghiên cứu của Vanessa trên 746 bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn T1-2N1 được điều trị xạ trị bổ trợ. Kết quả cho thấy xạ trị bổ trợ cải thiện sống thêm không bệnh tại thời điểm 5 năm (65% so với 51%, p < 0,001) và sống thêm toàn bộ tại 5 năm (54% so với 44%, p = 0,007) đối với giai đoạn T1N1. Tương tự, nhóm giai đoạn T2N1 cũng cải thiện sống thêm không bệnh 5 năm (58% so với 38%, p = 0,009) và sống thêm toàn bộ (48% so với 28%, p = 0,004).52

Một nghiên cứu tương tự của Tsai trên 701 bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn T1-2N1 ở Đài Loan, cũng cho thấy xạ trị bổ trợ cải thiện đáng kể sống thêm khơng bệnh và sống thêm tồn bộ 5 năm.53

Nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi T1-2N0-1 tại Hàn Quốc cho thấy: tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm là 80,8% và yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê bao gồm độ mơ học kém biệt hóa (p = 0,005) và độ sâu của khối u >0,5cm (p = 0,018).5

Một nghiên cứu đa phân tích đánh giá vai trị của hóa xạ trị bổ trợ đối với ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ cho thấy hiệu quả của hóa xạ trị trong giảm tái phát tại chỗ (RR = 0,59, p < 0,0001) và cải thiện sống thêm (RR = 0,8, p = 0,0002).9 Một nghiên cứu khác của Cooper và cộng sự trên 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ, trong đó 231 bệnh nhân được xạ trị bổ trợ đơn thuần và 228 bệnh nhân được hóa xạ trị đồng thời với cisplatin. Với thời gian theo dõi trung bình 45,9 tháng, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ và tại vùng cao hơn đáng kể trong nhóm điều trị hóa xạ trị đồng thời (HR = 0,61, CI95%: 0,41 – 0,91, p = 0,01). Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ tại vùng tại 2 năm là 82% đối với nhóm hóa xạ trị và 72% với nhóm xạ trị đơn thuần. Thời gian sống thêm khơng bệnh đối với nhóm điều trị kết hợp cũng dài hơn đáng kể (HR = 0,78, CI 95%: 0,61 – 0,99, p = 0,04), nhưng khơng có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ (HR = 0,84, CI 95%: 0,65 – 1,09, p = 0,19). Tỷ lệ tác dụng không mong muốn cấp từ độ 3 trở lên là 34% trong nhóm xạ trị đơn thuần và 77% trong nhóm hóa xạ trị đồng thời (p < 0,001).10

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Vũ Việt Anh (2014) đánh giá 47 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn T1-2N0-1 được điều trị phẫu thuật sau đó kết hợp xạ trị đơn thuần hoặc hóa xạ trị tại bệnh viện K thì thời gian sống thêm tồn bộ trung bình là 43 tháng. Thời gian sống thêm của N0 và N1 tương ứng là 43,73 tháng (79%) và 42,76 tháng (85%). Thời gian sống thêm với nhóm tia xạ đơn thuần là 42,1 tháng (74%), nhóm hóa xạ đồng thời là 43,7 tháng (82,9%).11

CHƢƠNG 2

ỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ung thư lưỡi di động giai đoạn pT1-2N1M0 được điều trị phẫu thuật và hoá xạ đồng thời bổ trợ tại Bệnh viện K từ tháng 9/2015 đến 7/2021.

 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư lưỡi di động bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy.

- Chẩn đoán giai đoạn T1-2N1M0 theo AJCC 2010 sau phẫu thuật. - Bệnh nhân được điều trị lần đầu

- Thể trạng chung tốt: PS từ 0-1

- Chức năng tủy xương còn tốt, chức năng gan thận còn tốt: + Bạch cầu ≥ 4 G/l

+ Huyết sắc tố ≥ 125 g/l + Tiểu cầu ≥ 150 G/l + AST/ALT ≤ 40 U/l + Creatinin  50mL/phút

- Bệnh nhân khơng mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần.

- Bệnh nhân được điều trị hóa xạ trị đồng thời bổ trợ sau phẫu thuật. - Có hồ sơ theo dõi đầy đủ và có thơng tin sau điều trị.

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ. - Mắc ung thư thứ 2

- Bệnh nhân khơng được điều trị hóa xạ trị bổ trợ - Bệnh nhân bỏ dở điều trị

- Bệnh nhân > 70 tuổi.

- Bệnh nhân mang thai hoặc cho con bú.

- Bệnh nhân có tiền sử xạ trị vào vùng đầu cổ trước đó

2.2. TH I GIAN V ỊA IỂM NGHIÊN CỨU

Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 9/2015 đến 7/2021 Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K

2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng khơng nhóm chứng có theo dõi dọc

Tính cỡ mẫu

Cỡ mẫu dự kiến được tính theo cơng thức sau:

Trong đó:

- n: số bệnh nhân cần được nghiên cứu để đảm bảo số liệu nghiên cứu có đủ độ tin cậy

- p: tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm của ung thư lưỡi giai đoạn T1-2N0-1 (p = 0,808) (Nghiên cứu của Shim SJ -2010) 5.

- d: là độ sai khác trong chọn mẫu, lấy d = 0,1 - : mức nghĩa thống kê

Qua tính tốn chúng tơi xác định cỡ mẫu tối thiểu là 59 bệnh nhân. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu trên 74 bệnh nhân.

2.3.2. Các chỉ số/ biến số nghiên cứu

- Tuổi: phân thành các nhóm tuổi: ≤ 40, 41 -50, 51 – 60, > 60 - Giới: Nam, nữ

- Chỉ số tồn trạng: tính theo thang điểm của nhóm hợp tác ung thư phương đông (ECOG: Eastern Cooperation Oncoligy Group).

- Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi điều trị: tính theo tháng

- Một số yếu tố nguy cơ: uống rượu, hút thuốc, nhai trầu, bệnh lý rang miệng

- Các triệu chứng lâm sàng + Triệu chứng cơ năng + Khối u: vị trí, hình thái - Các chẩn đốn cận lâm sàng:

+ Mô bệnh học, độ mô học của u, hạch, diện cắt, hạch phá vỡ vỏ, độ xâm lấn sâu khối u

+ Chẩn đốn hình ảnh qua phim cộng hưởng từ - Chẩn đoán giai đoạn theo AJCC 2010

- Kết quả hóa xạ trị - Thời gian sống thêm

+ Thời gian sống thêm khơng bệnh: là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tái phát (đối với bệnh nhân tử vong hoặc mất thông tin mà khơng có bệnh tiến triển được xem như có bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong hoặc mất thông tin).

+ Thời gian sống thêm toàn bộ là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị đến thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuối cùng cịn sống, sau đó khơng cịn thơng tin khác hay ngày chết do các nguyên nhân khác).

+ Trung bình thời gian sống thêm không bệnh, tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm. Trung bình thời gian sống thêm toàn bộ, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm.

- Mỗi liên quan giữa thời gian sống thêm với các yếu tố: tuổi, giới, giai đoạn bệnh, độ mô học, độ xâm lấn sâu.

- Tác dụng không mong muốn của phác đồ

+ Trên hệ huyết học: hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố + Ngoài hệ huyết học: tăng men gan, tăng ure, tăng creatinine + Tác dụng không mong muốn của xạ trị: viêm da, xơ hóa da, khít hàm.

- Một số yếu tố tiên lượng lâm sàng và mô bệnh học: Tuổi, giới, độ mô học, độ xâm lấn sâu, giai đoạn u T1/T2.

Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1 trên bệnh nhân

TT Tên biến ịnh nghĩa biến Loại

biến

Phƣơng pháp thu thập số liệu Biến số và chỉ số cho đặc điểm bệnh nhân

1 Tuổi

Ghi nhận theo năm dương lịch của đối tượng nghiên cứu. Tính tại thời điểm bệnh

nhân nhập viện điều trị.

Rời rạc