Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.5. Xơ vữa động mạch não
1.5.1. Cơ chế xơ vữa động mạch
Xơ vữa động mạch là hậu quả của tăng lipid máu và oxy hóa lipid. Là một bệnh của mạch máu, trong đó tất cả các mạch máu từ ĐM chủ đến ĐM vành đều có thể bị xơ vữa và đặc trưng bởi các mảng bám nội mạch. Thuật ngữ XVĐM có nghĩa là sự dày lên của thành động mạch và tích tụ chất béo. Các chất béo nằm ở lõi trung tâm của mảng bám, được bao phủ bởi nắp xơ.
Sự hình thành của các mảng bám bắt đầu bằng sự lắng đọng của các tinh thể cholesterol nhỏ trong vùng nội mạc và lớp cơ trơn bên dưới. Sau đó các mảng bám phát triển với sự tăng sinh của các mô sợi và cơ trơn xung quanh và xâm lấn lòng động mạch và gây giảm lưu lượng tuần hồn. Mơ liên kết tăng sinh các nguyên bào sợi và lắng đọng canxi trong tổn thương gây ra xơ cứng động mạch. Cuối cùng, bề mặt khơng nhẵn của lịng động mạch sẽ dẫn đến sự hình thành cục máu đơng và huyết khối, gây tắc mạch.
Xơ vữa động mạch gồm 3 giai đoạn: hình thành vệt mỡ, hình thành mảng xơ vữa đơn thuần, hình thành mảng xơ vữa tiến triển và biến chứng [20].
Giai đoạn hình thành vệt mỡ:
Các nghiên cứu trên động vật và người đều cho thấy những vệt mỡ là dấu hiệu đầu tiên của XVĐM. Các tổn thương ban đầu thường được gây ra bởi sự gia tăng các lipoprotein chính trong nội mạc động mạch. Các hạt lipoprotein bao gồm các protein, phospholipid, cholesterol và triglycerid. Một trong những lipoprotein gây xơ vữa quan trọng nhất là lipoprotein tỷ trọng thấp giàu cholesterol (LDL). Lipoprotein này có thể được tích lũy trong lịng mạch do khả năng xâm nhập vào nội mơ hoặc bám dính vào các thành phần cấu trúc nền ngoại bào như proteoglycan.
Hình 1.4. Hình thành vệt mỡ [20]
Tại vị trí tổn thương, sự cân bằng giữa các thành phần khác nhau của cấu trúc nền có thể bị phá vỡ. Ví dụ, khi một trong số ba nhóm chính của proteoglycan như heparin sulfate tăng so với keratan sulfate và chondroitin sulfate sẽ dẫn đến sự kết dính và tích tụ lipoprotein. Trong giai đoạn đầu hình thành mảng xơ vữa, các mảng bám thường phát triển theo hướng ngược lại của mạch máu. Khi một mảng bám bao phủ hơn 40% lớp sợi chun bên trong của động mạch, động mạch được coi là mất hiệu quả. XVĐM là kết quả của tổn thương nội mạc với một số phản ứng tế bào liên quan đến bạch cầu đơn nhân, tế bào cơ trơn và tế bào lympho. Các tổn thương mềm ban đầu bao gồm các tế bào bọt, chất béo ngoại bào lắng đọng và một số lượng nhỏ tiểu cầu. Các tế bào cơ trơn tăng sinh và cuối cùng, chảy máu trong mảng bám.
Sự hình thành vệt mỡ gồm 4 bước: lắng đọng LDL; Hoạt hóa các tế bào nội mơ; Hoạt hóa các bạch cầu; Hình thành các tế bào bọt.
- Lắng đọng LDL: bước đầu tiên trong quá trình tạo xơ vữa là lắng đọng lipoprotein ở vị trí tổn thương. Mặc dù LDL không thể đi qua các mối nối nội mơ vững chắc, nhưng nó có thể xâm nhập vào các tế bào nội mơ thơng qua
q trình nhập bào. Trong điều kiện bình thường, có sự cân bằng nồng độ LDL huyết tương và trong nội bào thành động mạch. Khi lipid huyết tương tăng lên, nhiều phần tử bị bẫy trong nội mạc (do proteoglycan có ái lực LDL cao ở ngoại bào tăng). Vì mối tương quan trực tiếp giữa nồng độ LDL huyết tương và lượng lipoprotein trong tổn thương, nên LDL được coi là một chỉ số xơ vữa động mạch. Bẫy LDL dẫn đến tăng nồng độ LDL trong nội mạc cũng như tăng thời gian lưu lại tổn thương của chúng. Hai yếu tố này sẽ dẫn đến q trình tự oxy hóa và oxy hóa tế bào của các hạt lắng đọng.
- Hoạt hóa các tế bào nội mơ: cytokine và lipid oxy hóa đóng vai trị quan trọng trong việc hoạt hóa các tế bào nội mô. Trong giai đoạn đầu của xơ vữa động mạch, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho T xâm nhập vào trong nội mô mạch máu. Tế bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào, chúng thực bào các lipid bị oxy hóa như Ox-LDL để tạo thành các tế bào bọt. Ox-LDL đóng vai trị trong hoạt hóa tế bào lympho T và hoạt động như một kháng nguyên cho tế bào này. Do đó, tế bào lympho T tiết ra các cytokine để hoạt hóa các đại thực bào và làm thay đổi các tế bào nội mô và cơ trơn.
- Hoạt hóa các bạch cầu: trong những bước đầu tiên của quá trình xơ vữa động mạch, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho T xâm nhập vào nội mạc nguyên vẹn. Quá trình này cần sự biểu hiện của các phân tử kết dính bạch cầu và chemokine, trong đó q trình phiên mã được thực hiện bởi yếu tố NF-αβ.
+ NF-αβ là một yếu tố phiên mã và được hoạt hóa khi các cytokine tiền viêm gắn với các thụ thể của chúng trên bề mặt nội mô.
+ Các phân tử kết dính bạch cầu có liên quan đến các giai đoạn chính của xơ vữa động mạch. Tế bào nội mô là nguồn quan trọng để sản xuất các phân tử này. Thụ thể của các phân tử kết dính được biểu hiện trên bạch cầu đặc hiệu, tế bào cơ trơn hoặc tế bào nội mơ mạch máu. Các phân tử kết dính này có vai trị quan trọng trong sản xuất và giải phóng các phân tử gây hóa
ứng động bạch cầu và/hoặc chemokine.
+ Chemokine là các protein hoặc cytokine gây hóa ứng động bạch cầu có trọng lượng phân tử thấp (8-10 kDa), có vai trị quan trọng trong hoạt hóa và di chuyển của bạch cầu. Các chemokine đặc hiệu cũng có thể khiến cho các tế bào nội mơ và cơ trơn di chuyển.
- Sự hình thành tế bào bọt: tế bào thực bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào sau khi xâm nhập vào trong nội mơ. Các thực bào có thể tham gia ngăn ngừa XVĐM bằng quá trình thực bào lipid từ khoảng trống ngoại bào. Một số đại thực bào chứa lipid có thể rời khỏi thành động mạch và lấy lipid ra khỏi động mạch. Nếu mức độ xâm nhập của lipid vào thành động mạch nhiều hơn mức thốt ra, dẫn đến sự tích tụ lipid và hình thành mảng xơ vữa.
Các đại thực bào thực bào Ox-LDL nhờ các thụ thể dọn dẹp và chuyển thành các tế bào bọt. Các thụ thể dọn dẹp tăng lên trong q trình biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành đại thực bào nhờ các cytokine và lipid oxy hóa.
Một số tế bào bọt trong tổn thương nội mạc phát triển sẽ chết theo chương trình làm cho các nhân hoại tử giàu lipid ở trung tâm của mảng XVĐM phát triển. Các tế bào đơn nhân còn tạo ra các chất gây độc tế bào như yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor - TNF), yếu tố tăng trưởng, các chất tiền đông và các gốc tự do. Những chất này lại gây tổn thương nội mạc và làm tăng q trình oxy hóa LDL, dẫn đến những thay đổi về oxy hóa.
Hình thành mảng xơ vữa:
Tổn thương nghiêm trọng đối với mô mạch máu xảy ra khi các tế bào cơ trơn và tế bào nội mô lân cận tiết ra các peptide nhỏ như cytokine và các yếu tố tăng trưởng như interleukin 1 (IL-1) và TNF. Những yếu tố này làm cho tế bào cơ trơn di chuyển vào phía bên trong lịng mạch. Sự di chuyển tế bào cơ trơn và chất nền tổng hợp ngoại bào tạo thành nắp xơ. Nắp xơ bao gồm các mô sợi giàu collagen, tế bào cơ trơn, đại thực bào và tế bào lympho T. Sau đó
mảng XVĐM trưởng thành và phình ra làm giảm dòng máu trong động mạch. Đại thực bào và tế bào lympho T tại vùng rìa mảng bám phát triển. Các đại thực bào tiết ra meta proteinase, phân hủy các cấu trúc nền ngoại bào. Các tế bào T sản xuất TNF ngăn cản sự tổng hợp collagen trong tế bào cơ trơn. Các quá trình này làm suy yếu nắp xơ và có thể phá hủy nó. Sự phá hủy nắp xơ bộc lộ collagen và lipid vào dịng máu, góp phần tích tụ và kết dính tiểu cầu, hình thành cục máu đơng gây tắc mạch.
Hình 1.5. Hình thành mảng xơ vữa đơn thuần [20]
Hình thành mảng xơ vữa tiến triển và biến chứng Thành phần của mảng xơ vữa gồm:
- Nội mô mạch máu: nội mô mạch máu tương tác với các đại phân tử và các thành phần trong máu để tăng vận chuyển protein trong huyết tương. - Cơ trơn động mạch: duy trì tái tạo mạch máu, chuyển hóa các sản phẩm
lipid và bài tiết các cytokine khác nhau để kiểm soát trương lực thành mạch.
- Tế bào lympho: tham gia vào các phản ứng miễn dịch. Lõi của mảng bám bao gồm các mảnh tế bào, tế bào bọt, canxi, cholesterol este và khối chất béo. Nhân lipid là một khối màu vàng nhạt, tạo bởi các sắc tố caroten [20].
Hình 1.6. Hình thành mảng xơ vữa tiến triển và biến chứng [20]
1.5.2. Dịch tế học xơ vữa động mạch não * Tình hình thế giới
Xơ vữa động mạch não là nguyên nhân quan trọng của nhồi máu não. Nguyên nhân gây nên các tổn thương xơ vữa mạch máu não cũng tương tự như trong các hệ thống động mạch khác. Xơ vữa động mạch có thể xảy ra ở các động mạch trong sọ (ICAS) và ngoài sọ (ECAS).
Xơ vữa động mạch ngồi sọ có mối liên quan đến chủng tộc (người da trắng), tăng huyết áp và hút thuốc, trong khi xơ vữa động mạch trong sọ có liên quan đến tuổi cao, tăng huyết áp, tiểu đường và tiền sử đột quỵ [21].
Theo nghiên cứu tại Mỹ của M. Fareed năm 2016, tỷ lệ XVĐM trong sọ là 31% trong đó có 9% xơ vữa gây hẹp trên 50% lịng ĐM. Tỷ lệ ước tính đối với xơ vữa gây hẹp trên 50% lòng mạch ở người da trắng 65-90 tuổi là 8% và người Mỹ gốc Phi là 12%. Tuổi cao, người Mỹ gốc Phi, tăng huyết áp tâm
thu, nồng độ LDL cao là các yếu tố liên quan đến XVĐM trong sọ [22].
Trong nghiên cứu đa chủng tộc phía Bắc Manhattan, tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch não có triệu chứng đối với người da trắng, người Tây Ban Nha và người da đen lần lượt là 8, 22 và 32 trên 100000. Tỷ lệ xơ vữa động mạch trong sọ cũng theo thứ tự trên là: 3, 13, 15 trên 100000 người; xơ vữa động mạch ngoài sọ là: 5, 9, 17 trên 100000 người [23].
Với mục tiêu xác định tần suất và mối tương quan với lâm sàng của các tổn thương động mạch trong và ngồi sọ trong dân số khơng bị đột quỵ tại Nhật Bản, Uehara và cs đã sử dụng MRA để chẩn đoán xơ vữa mạch não. Kết quả: 11,5% người có xơ vữa hẹp gốc động mạch cảnh và 14,7% xơ vữa hẹp các động mạch trong sọ [24].
Trong một nghiên cứu dọc nhằm xác định tỷ lệ xơ vữa hẹp động mạch trong sọ không triệu chứng ở những người khỏe mạnh và xác định các yếu tố nguy cơ của XVĐM trong sọ, tác giả Matsui R. đã nghiên cứu trên 2807 tình nguyện viên với thời gian theo dõi trung bình là 64,5 tháng. Tỷ lệ XVĐM trong sọ khơng có triệu chứng trong nghiên cứu này là 5,9% [25].
Tác giả Liu và cs đã tổng hợp các nghiên cứu về xơ vữa động mạch não tại Trung Quốc từ 1/1966 - 12/2008, trong đó [26]:
Khi giải phẫu các bệnh nhân tử vong do các nguyên nhân khác nhau tại Hồng Kơng, có 31,4% bệnh nhân bị xơ vữa ít nhất một ĐM trong sọ mức độ nặng, 18% bị hẹp động mạch cảnh trong sọ và 2% bị tắc hoàn tồn ĐM cảnh.
Theo dõi những người bình thường ở huyện Liangbei, miền trung Trung Quốc, tác giả Wong thống kê có 6,9% bị XVĐM trong sọ. XVĐM não giữa chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp đến là động mạch não trước, động mạch thân nền, động mạch não sau và thấp nhất là động mạch cảnh trong đoạn trong sọ.
Huang và cs đã đánh giá trên 1068 người khơng có triệu chứng trong một cộng đồng dân cư ở tỉnh Quảng Đông - Trung Quốc, tỷ lệ bị xơ vữa hẹp
động mạch não giữa là 5,9%.
Kết quả điều tra cộng đồng dân cư khu vực nông thôn Bắc Kinh của 2 bệnh viện Trung Quốc có 3,7% xơ vữa hẹp động mạch trong sọ; 1,5% xơ vữa hẹp động mạch ngoài sọ và 0,7% bị hẹp cả động mạch trong sọ và ngoài sọ.
Năm 2016 Gorelick tổng hợp tỷ lệ XVĐM trong sọ trên các bệnh nhân nhồi máu não. Các nhóm dân số có nguy cơ cao đối với XVĐM trong sọ bao gồm người Mỹ da đen, người châu Á và người gốc Tây Ban Nha. Tại Mỹ, người ta ước tính trong 900000 trường hợp nhồi máu não và TIA mỗi năm, có tới 10% là do XVĐM trong sọ. Trong dân số Trung Quốc, XVĐM trong sọ có trong 33-50% trường hợp đột quỵ và trên 50% TIA; Tỷ lệ này ở Thái Lan là 47%, ở Hàn Quốc khoảng 28-60% và ở Singapore khoảng 48%. XVĐM trong sọ ở Nhật Bản cũng chiếm tỷ lệ khá cao mặc dù tỷ lệ hẹp động mạch cảnh ngồi sọ có triệu chứng đã tăng trong những năm gần đây. Do phần lớn dân số thế giới là người châu Á, châu Phi hoặc người gốc Tây Ban Nha, nên có thể coi XVĐM trong sọ như là tổn thương mạch máu não phổ biến nhất [27].
* Tình hình trong nước
Ở Việt Nam, theo hiểu biết của chúng tôi, dịch tễ học xơ vữa động mạch não cịn ít được quan tâm nghiên cứu. Hiện chỉ có một số ít các nghiên cứu đánh giá mức độ xơ vữa động mạch não trên các bệnh nhân nhồi máu não.
Năm 2002, Nguyễn Hoàng Ngọc tiến hành so sánh ECAS từ hẹp nhẹ đến tắc hồn tồn giữa 2 nhóm bệnh nhân NMN: 102 bệnh nhân người Pháp, 96 bệnh nhân người Việt Nam và 127 người Việt Nam trên 45 tuổi. Kết quả cho thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm NMN người Pháp và Việt Nam về bệnh lý hẹp, tắc ĐM cảnh ngoài sọ do xơ vữa. Nhóm NMN người Pháp có tỷ lệ hẹp động mạch cảnh cao hơn ở bệnh nhân người Việt. Tỷ lệ hẹp ĐM cảnh không triệu chứng ở người Việt Nam trên 45 tuổi là 3,94% với mức độ hẹp nhẹ, không gây rối loạn huyết động, bề mặt các mảng xơ vữa đều nhẵn [28].
Nguyễn Công Hoan và cs nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học của nhồi máu não do xơ vữa hệ động mạch cảnh trong của 50 bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch giai đoạn cấp (dưới 1 tháng), điều trị tại khoa Thần kinh - bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2007 đến tháng 10/2008. Kết quả: hẹp trên 70% động mạch cảnh chiếm 76%, trong đó hẹp vừa (50-69%): 24%, hẹp khít (70-99%): 38%, tắc hồn tồn: 38%. Vị trí hay gặp hẹp, tắc là chỗ chia đôi động mạch cảnh (43,1%) [29].
Theo tác giả Lê Đình Tồn (2016): có 78,3% bệnh nhân nhồi máu não có bệnh lý xơ vữa hẹp tắc động mạch, trong đó bệnh nhân nhồi máu não có xơ vữa động mạch trong sọ là 59,4%, nhồi máu não có xơ vữa động mạch ngoài sọ là 11,6 % [30].
1.5.3. Một số đặc điểm của xơ vữa động mạch não
Một số đặc điểm xơ vữa theo vị trí tổn thương động mạch não
Các tổn thương xơ vữa động mạch hầu hết là tiến triển thầm lặng cho đến độ tuổi 40 của mỗi bệnh nhân. Trong đó ICAS tiến triển sau độ tuổi 20 và chậm hơn so với ECAS. ICAS là những tổn thương không ổn định, tiến triển và thối triển đan xen nhau, nhưng ít biến động hơn so với ở động mạch vành. Chụp MRA các động mạch trong sọ của bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim trên 7 năm cho thấy hàng năm quá trình hẹp trung bình của mạch máu trong sọ là 1,1%. Có sự khác biệt rõ về xơ vữa giữa các mạch máu trong sọ: xơ vữa ở ĐM cảnh đoạn trong sọ là ổn định và xơ vữa ở ĐM não trước là không ổn định, đối với ĐM não giữa và ĐM não sau thì tổn thương thường khơng ổn