5a H 199−200 71,9
5b 7-Me 98−99 58,6
5f 7-OMe 150−151 90,0
Việc đỏnh số vũng này theo danh phỏp IUPAC như sau (cỏc chữ số Arap đậm: đỏnh số cho vũng phụ tetrazol): N N N N Tetrazolo[1,5-a]quinolin a b c 1 5 4 2 3 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5
Việc đỏnh số của vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin như sau để thuận tiện cho việc phõn tớch phổ NMR. N N N N Tetrazolo[1,5-a]quinolin 1 5 4 2 2 6 7 8 9 10
bằng cỏc phương phỏp phổ hiện đại (cỏc phổ IR, 1H NMR, 13C NMR). Chẳng hạn, phổ của hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) được phõn tớch như sau.
Trong phổ IR của tất cả cac hợp chất tetrazolo[1,5-a]quinolin thế 5a,b,f đều khơng cú hấp thụ ở vựng 2200−2100 cm−1 của nhúm thế azido. Cỏc hấp thụ IR của cỏc liờn kết carbon-carbon thơm và liờn kết C=N thơm đều cú mặt trong phổ. Điều này xỏc nhận rằng hợp chất 2-azido khụng tồn tại, mà thay vào đú, là hệ dị vịng ngưng tụ tetrazolo[1,5-a]quinolin.
Hỡnh 3.18. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a).
Cỏc tớn hiệu đặc trưng cho cỏc proton của hợp chất 5a đều xuất hiện trong
phổ 1H NMR (Hỡnh 3.18.). Nhúm methyl ở cỏc vị trớ 5 trờn hợp phần vịng quinolin cú độ chuyển dịch hố học nằm ở vựng trường cao nhất trong phổ, ở dạng singlet ở δ = 2,75 ppm với tớch phõn tương ứng với 3H (nhúm methyl). Cỏc tớn hiệu nằm trong vựng trường thấp hơn thuộc về 4 proton của vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin, ở cỏc vị trớ 4, 6,7,8 và 9 tương ứng. Proton H-4 cú độ chuyển dịch hố học ở dạng singlet ở δ = 7,96 ppm. Proton H-6 cú tớn hiệu cộng hưởng ở vựng trường yếu nhất, với δ = 8,63 ppm ở dạng doublet với hằng số ghộp cặp spin J = 8,0 Hz. Độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 8,84 ppm thuộc về proton H-9 ở dạng doublet với J = 7,5 Hz.
Tớn hiệu đa vạch ở δ = 7,99−7,98 ppm ở dạng multiplet thuộc về proton H-8; trong khi đú, proton ởH-7 cộng hưởng ở δ = 7,85 ppm ở dạng triplet với J = 7,25 Hz.
hưởng ở vựng trường mạnh nhất.
Hỡnh 3.19. Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5a).
Trong phổ 13C NMR của hợp chất 5a cú 10 tớn hiệu carbon-13, phự hợp với
khung carbon của hợp chất này (Hỡnh 3.19.). Tớn hiệu carbon-13 nằm ở vựng trường mạnh nhất là của nhúm methyl ở vị trớ 5 của vịng tetrazolo[1,5-a]quinolin với độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 19,5 ppm. Cỏc tớn hiệu carbon khỏc nằm trong vựng thơm của phổ 13C NMR, từ 147−111 ppm với 9 tớn hiệu, tương ứng với 9 nguyờn tử carbon của hợp phần vũng quinolin, cụ thể như sau: δ147,3 ppm (C-3); 142,7 ppm (C-1); 131,8 ppm (C-5); 130,2 ppm (C-8); 128,5ppm (C-7); 126,9 ppm (C-6); 124,4 ppm (C-10); 116,9 ppm (C-9) và 111,5 ppm (C-4). Tớn hiệu của nguyờn tử carbon C-3, δ = 147,3 ppm, nằm ở trường yếu nhất do ảnh hưởng của hai nguyờn tử nitơ õm liền kề (của vịng tetrazol). Tớn hiệu cộng hưởng của ngun tử carbon C-1 cũng nằm ở vựng trường yếu, song do chỉ chịu ảnh hưởng của một nguyờn tử nitơ tetrazol nờn cú sự chuyển dịch về trường mạnh hơn chỳt ớt, δ = 142,7 ppm. Tớn hiệu cộng hưởng của nguyờn tử carbon C-4 nằm ở vựng trường mạnh nhất ở vựng thơm, với δ = 111,5 ppm.
cỏc tớn hiệu đặc trưng cho cỏc proton của hợp chất 5b (Hỡnh 3.20). Hai nhúm methyl ở cỏc vị trớ 5 và 7 cú độ chuyển dịch hoỏ học nằm ở vựng trường cao nhất trong phổ. Ba proton của nhúm methyl ở vị trớ 7 xuất hiện ở dạng singlet ở độ chuyển dịch hoỏ học δ = 2,51 ppm với tớch phõn tương ứng với 3 proton. Khỏc với tớn hiệu cộng hưởng của nhúm 5-methyl ở hợp chất 5a, tớn hiệu cộng hưởng của
nhúm methyl ở vị trớ 5 của vịng tetrazolo[1,5-a]quinolin ở hợp chất 5b lại xuất hiện ở dạng doublet ở δ = 2,63 ppm với hằng số ghộp cặp spin J = 1,0 Hz. Sự phõn tỏch spin này là do tương tỏc từ của nhúm methyl với proton H-4 do gần nhau về mặt khơng gian. Tớn hiệu cộng hưởng của proton H-8 xuất hiện ở δ = 7,62 ppm, ở dạng doublet-doublet với cỏc hằng số ghộp cặp spin J =1,75 Hz và J = 8,5 Hz, do sự
tương tỏc từ của nú với cỏc proton H-9 và H-6. Proton H-6 cú độ chuyển dịch hoỏ học doublet ở δ= 7,38 với hằng số ghộp cặp spin là J = 1,75 Hz (sự ghộp cặp 1,3 với proton H-8, trong khi đú, proton H-9 cú hằng số ghộp cặp spin lớn hơn, J = 8,5 Hz, do nú nằm gần với proton H-8, và xảy ra sự ghộp cặp 1,2. Độ chuyển dịch hoỏ học của proton H-9 nằm ở δ = 7,80 ppm (doublet, 1H, J = 8,5 Hz). Proton H-4 cú tớn
hiệu cộng hưởng ở δ = 7,84 ppm, tớn hiệu này ở dạng giả-singlet.
Hỡnh 3.20. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b).
Phổ 13C NMR của hợp chất 5b cú 11 tớn hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyờn tử carbon của vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hỡnh 3.21). Trong phổ 13C NMR của hợp chất 5b, hai nhúm methyl ở vị trớ 5 và 7 cú độ chuyển dịch hố học tương ứng là 18,4 ppm và 21,7 ppm, tớn hiệu của nhúm 7-methyl nằm ở phớa trường yếu hơn. Vựng carbon-13 thơm của phổ cũng xuất hiện 9 tớn hiệu cộng hưởng, tương tự như ở hợp chất 5a, tuy nhiờn, cỏc tớn hiệu cộng hưởng cú xu hướng chuyển dịch nhiều về phớa trường yếu hơn. Cỏc độ chuyển dịch hoỏ học của cỏc nguyờn tử carbon trong vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin cụ thể như sau: δ149,1 ppm (C-3); 148,5 ppm (C-1); 145,9 ppm (C-4); 137,1 ppm (C-7); 133,0 ppm (C-8); 128,5 ppm (C-9); 127,0 ppm (C-10); 123,8 ppm (C-6); 122,5 ppm (C-4). Như vậy, sự cú mặt của nhúm methyl ở vị trớ 7 đó làm thay đổi đỏng kể bức tranh của phổ 13C NMR.
Hỡnh 3.21. Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5- a]quinolin (5b).
Một số hiện tượng phõn tỏch spin ở phổ 1HNMR của hợp chất 5b cũng được quan sỏt thấy ở phổ 1HNMR của hợp chất 5d với nhúm thế methoxy ở vị trớ 7 (Hỡnh
3.22). Đú chớnh là sự phõn tỏch spin ở tớn hiệu cộng hưởng của nhúm methyl ở vị trớ
5 của vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin. Cỏc proton methyl này cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 2,65 ppm ở dạng doublet, với hằng số ghộp cặp spin J = 1,5 Hz. Giỏ trị
nhỏ của J cho thấy đõy là một tương tỏc yếu, bởi vỡ đú là tương tỏc từ giữa cỏc
proton này với proton H-4 của vũng tetrazolo[1,5-a]quinolin. Nhúm methoxy cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 3,94 ppm ở dạng singlet. Cỏc proton ở phớa vịng benzen cũng cú cỏc kiểu ghộp cặp spin như đó quan sỏt thấy trong trường hợp hợp chất 5b, đú là tớn hiệu cộng hưởng doublet ở δ = 7,84 ppm với J = 9,0 Hz thuộc về proton H- 9. Sự phõn tỏch spin cú được là do nú tương tỏc từ với proton H-8, proton này cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 7,44 ppm với sự phõn tỏch spin doublet-doublet do tương tỏctừ lần lượt của nú với proton H-9 và proton H-6. Hằng số ghộp cặp trong trường hợp này là J = 9,0 Hz và J = 3,0 Hz tương ứng. Proton H-6 cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 7,33 ppm với độ bội doublet, hằng số ghộp cặp J =3,0 Hz do tương tỏctừ với proton H-7. Proton H-4 cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 7,41 ppm với độ bội doublet, hằng số ghộp cặp J = 0,5 Hz do tương tỏc từ ở khoảng cỏch xa với cỏc
proton 5-methyl.
Hỡnh 3.22. Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).
Phổ 13C NMR của hợp chất 5d cú 11 tớn hiệu cộng hưởng, tương ứng với 11 nguyờn tử carbon của vịng tetrazolo[1,5-a]quinolin (Hỡnh 3.23). Nhúm methoxy ở vị trớ 7 của vịng này cú độ chuyển dịch hoỏ học ở δ = 56,1 ppm, ở vựng trường yếu, do ảnh hưởng của nguyờn tử oxy õm điện. Tớn hiệu cộng hưởng của nhúm 5-methyl
nằm ở δ = 18,6 ppm. Cỏc nguyờn tử carbon của vũng này cú cỏc tớn hiệu cộng hưởng nằm trong vựng thơm, từ 158 ppm đến 103 ppm, cụ thể như sau: δ158,1 ppm (C-7); 147,9 ppm (C-3); 147,4 ppm (C-1); 143,2 ppm (C-5); 130,3 ppm (C-9); 128,2 ppm (C-10); 122,9 ppm (C-8); 122,7 ppm (C-4); 103,5 ppm (C-6).
Sự cú mặt của nhúm methoxy ở vị trớ 7 của vịng tetrazolo[1,5-a]quinolin làm đảo lộn độ chuyển dịch hoỏ học của cỏc nguyờn tử carbon trong hợp phần vũng benzen khi so sỏnh với trường hợp hợp chất 5a, chẳng hạn, tớn hiệu của cỏc nguyờn tử carbon C-6 và C-8 chuyển dịch nhiều về trường mạnh: 103,5 ppm (C-6) và 122,9 ppm (C-8) ở 5d so với 126,9 ppm (C-6) và 130,2 ppm (C-8) ở 5a, trong khi đú, tớn hiệu của một số nguyờn tử carbon khỏc lại chuyển dịch mạnh về phớa trường yếu, chẳng hạn, C-9 δ = 130,3 ppm, C-10 δ = 128,2 ppm. Tớn hiệu cộng hưởng của C-7 chuyển dịch về trường yếu mạnh nhất (δ = 158,1 ppm) do ảnh hưởng trực tiếp của nguyờn tử oxy õm điện (Hỡnh 3.23).
Hỡnh 3.23. Phổ 13C NMR(125,75 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5- methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).
3.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside được tiến hành với sự cú mặt của Cu(I) in situ, được tạo thành từ tỏc dụng của natri ascorbat với đồng sulfat. Phản ứng chuyển hoỏ này được dẫn ra trong Sơ đồ 3.6 như sau: N CH3 N3 CH3O N CH3 N N N CH3O + O OAc AcO AcO OAc O CH CuSO4.5H2O,
natri ascobat, DMSO, 25
o C O OAc AcO AcO OAc O N N N N CH3 OCH3
Cấu trúc giả thiết
5f
6f
Sơ đồ 3.6. Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranoside.
Khi cho natri ascorbat vào, thỡ hỗn hợp phản ứng chuyển từ màu xanh của đồng sulfat sang màu vàng. Trong tiến trỡnh phản ứng, hỗn hợp chuyển màu dần trở lại màu xanh ban đầu. Sau khi khuấy trong 8 giờ ở nhiệt độ phịng, xử lớ và cơ lập sản phẩm. Kết quả ghi phổ IR và NMR như sau.
IR (KBr) ν (cm−1): 1635, 1577, 1500, 1470, 1370.
1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,86(d, 1H, J =9,0 Hz, =CH−
thơm); 7,35 (d, 1H,J = 3,0 Hz, =H− thơm); 3,94 (s, 3H, OMe); 2,67 (d, 3H, J = 1,0 Hz, Me).
13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 158,10 (C thơm); 147,97 (C
thơm); 147,42 (C thơm); 143,20 (C thơm); 130,35 (C thơm); 128,27 (C thơm); 122,94 (C thơm); 122,77 (C thơm); 103,55 (C thơm); 56,13 (OMe); 18,66 (Me).
Hỡnh 3.24. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vựng thơm, phổ trờn), so sỏnh với phổ 1H NMR của hợp chất 5f (phổ dưới).
Phổ IR của sản phẩm chuyển hoỏ 6f khụng thấy cỏc hấp thụ ở vựng 1750
cm−1 đặc trưng cho dao động hoỏ trị của nhúm C=O ester (nhúm acetat) như thường thấy trong phổ IR của propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside, điều này cho thấy phản ứng đó khụng xảy ra như mong muốn, như đó được bàn luận ở Phần 3.5 rằng phản ứng của cỏc hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azide khụng dẫn đến cỏc azido tương ứng, mà cho một sản phẩm vịng hố tetrazolo[1,5-
a]quinolin. Để xỏc nhận thờm về điều khỏc thường này, phổ 1H NMR và 13C NMR của sản phẩm chuyển hoỏ 6f đó được ghi (Hỡnh 3.24 và 3.25 tương ứng). Rừ ràng là cỏc phổ NMR của hai hợp chất 5f và 6f là giống nhau, điều này chứng tỏ rằng
tautomer azido-tetrazol nằm lệch hoàn toàn về phớa vịng tetrazol, và vỡ tautomer azido hầu như cú mặt với lượng khụng đỏng kể, nờn phản ứng với propargyl tetra-
O-acetyl-β-D-glucopyranoside là khụng xảy ra.
Hỡnh 3.25. Phổ 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vựng thơm, phổ trờn), so sỏnh với phổ 13C NMR của hợp chất 5f (phổ dưới).
KẾT LUẬN
1. Đó tổng hợp được một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc .Đó khảo sỏt để tỡm xỳc tỏc tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on, và nhận thấy rằng [Bmim]OH là xỳc tỏc tốt nhất, cho hiệu suất sản phẩm cao nhất.
3. Đó tổng hợp được 8 hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng đúng vịng Knorr cú sử dụng xỳc tỏc là chất lỏng ion [Bmim]OH, tiết kiệm húa chất, hiệu suất phản ứng cao, cụ lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào mụi trường.
4. Đó chuyển hoỏ cỏc hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế thành cỏc dẫn xuất 2-cloro tương ứng bằng phản ứng với POCl3 và từ đú thực hiện sự chuyển hoỏ chỳng thành cỏc vũng ngưng tụ tetrazolo[1,5-a]quinolin tương ứng bằng phản ứng với natri azide trong dung mụi DMF.
5. Cấu trỳc của sản phẩm được xỏc nhận bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và MS.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Đỡnh Thành (2011). Cỏc phương phổ ứng dụng trong húa học, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.
2. Nguyễn Thị Thanh (2015). Nghiờn cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin-2-(1H)-on thế, Luận văn Thạc sĩ Hoỏ học, Hà Nội.
Tiếng Anh
3. Abdel-Wahab B.F., Khidre R.E., Farahat A.A., and El-Ahle A.-A.S.
(2012); 2-Chloroquinoline-3-carbaldehydes: synthesis, reactions and applications, ARKIVOC, I, 211-276.
4. Abdualla M.A., Ahmed A.N., El-zohry M.F., Omar F. (1992) Synthesis
and Antibacterial Activity of Certain Quinoline Derivatives, Coll. Czech. Chem. Commun., 1992, 57, 1547-1552.
5. Alam M.M., Marella A., Akhtar M., Husain A., Yar M.S., Shaquiquzzaman M., Tanwar O.P., Saha R., Khanna S. and Shafi S.
(2013); Microwave assisted one pot synthesis of some pyrazole derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents, Acta Pol. Pharm. Drug Res., 70(3); 435-441.
6. Alam M.M., Sarkar D.P., Husain A., Marella A., Zaman M.S., Akhter M., Shaharyar M., Alam O. and Azam F. (2011); Synthesis of quinoline
attached-furan-2(3H)-ones having anti-inflammatory and antibacterial properties with reduced gastro-intestinal toxicity and lipid peroxidation, J. Serb. Chem. Soc., 76, 1-10.
7. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J.
(1961); “The chemistry of isothiocyanate”, Organic chemistry of sulfur
compounds, Ed. Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327.
8. Bernotas R.C., Singhaus R.R., Kaufman D.H., Ullrich J., Fletcher I.H., Quinet E., Nambi P., Unwalla R., Wilhelmsson A., Nilsson A. G., Farnegardh M., Wrobel J. (2009); Biarylether amide quinolines as liver
X receptor agonists, Bioorg. Med. Chem., 17, 1663-1666.
9. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961); “The chemistry of isothiocyanates”, Org. Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9,
326-327.
10. Cai Z., Zhou W., Sun L. (2007); Synthesis and HMG CoA reductase
inhibition of 4-thiophenyl quinolines as potential hypocholesterolemic agents, Bioorg. Med. Chem., 15, 7809-7829.
11. Całus S., Gondek E., Danel A., Jarosz B., Pokładko M., Kityk A.V.
(2007); Electroluminescence of 6-R-1,3-diphenyl-1H-pyrazolo[3,4- b]quinoline-based organic light-emitting diodes (R=F, Br, Cl, CH3, C2H3 and N(C6H5)2); Mater. Lett., 61, 3292-3295.
12. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P. Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984); “A New Procedure for the Synthesis of Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp.
509-510.
13. Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991); “Synthesis and cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamide
thiosemicarbazone derivatives”, Eur. J. Med. Chem., 26, 273-278.
14. Castiủeiras A. , E. Bermejo, J. Valdes-Martớnez, G. Espinosa-Pộrez and D. X. West (2000);“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II) complexes”, J. mol. Struct., 522, 271-278. 15. Catherine M.O., Gary M. G. (2002); Quinolones: A Comprehensive
Review, Am. Fam. Physician, 65, 455-465.
16. Chen Y.L., Chen I.L., Lu C.M., Tzeng C.C., Tsao L.T., Wang J.P.
(2003); Synthesis and anti-inflammatory evaluation of 9-phenoxyacridine and 4-phenoxyfuro[2,3-b]quinoline derivatives. Part 2, Bioorg. Med. Chem., 11, 3921-3927.
17. Chibale K., Moss J.R., Blackie M., Schalkwyk D., Smith P.J. (2000); New amine and urea analogs of ferrochloroquine: synthesis, antimalarial activity in vitro and electrochemical studies, Tetrahedron Lett., 41, 6231-
6235.
18. Christer B. Aakerửy C.B. and Sinha A.S. (2013); Synthesis of ketoximes
via a solvent-assisted and robust mechanochemical pathway, Royl. Soc. Chem. Adv, 3, 8168-8171.
19. Dimmock J. R., Jonnalagadda S. S., Hussein S., Tewari S., Quail J. W., Reid R. S., Delbaere L. T. J., Prasad, L. (1990) Evaluation of some
thiosemicarbazones of arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem., 25, 581.
20. Dolman S. J., Gosselin F., O'Shea P. D., Davies I. W. (2006); “Superior
Reactivity of Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4- oxadiazoles”, J. Org. Chem, 71(25); 9548-9551.
21. Dzimbeg G., Zorc B., Kralj M., Ester K., Pavelic K., Andrei G., Snoeck R., Balzarini J., Clercq E.D., Mintas M. (2008) The novel primaquine
derivatives of N-alkyl, cycloalkyl or aryl urea: Synthesis, cytostatic and
antiviral activity evaluations, , Eur. J. Med. Chem., 43, 1180-1187.
22. El-Gazzar A.B.A., Hafez H.N., Nawwar G.A.M. (2009); New acyclic
nucleosides analogues as potential analgesic, anti-inflammatory, anti- oxidant and anti-microbial derived from pyrimido[4,5-b]quinolines, Eur. J.