STT Hợp chất (nhóm thế) Cơng thức phân tử M (Da) Dạng ion phân tử m/z Tìm thấy (%) 1 4a (R=H) C33H33N5O11 675,22 [M+Na] + 698,31(100%) 2 4b R=3-NO2) C33H32N6O13 720,20 [M+Na] + 743,27(100%) 3 4c (R=4-Cl) C33H32ClN5O11 709,18/ 711,17 [M−H]− 708,36(100%)/ 710,39 (38%) 4 4d (R=3-Cl) C33H32ClN5O11 709,18/ 711,17 [M−H]− 708,28(100%)/ 710,27(38%) 5 4f (R=4-Me) C34H35N5O11 689,67 [M+Na] + 712,26(100%) 6 4g (R=4-iPr) C36H39N5O11 717,72 [M+H] + 718,23(100%) 7 4h (R=4-OMe) C34H35N5O12 705,67 [M+H] + 706,15(100%)
Nhƣ vậy, các dữ kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và ESI-MS nêu ở trên đã xác nhận cấu trúc đúng đắn của các hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-((1-(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3- carbonitril 4a-d,f-h tổng hợp đƣợc.
3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC
3.5.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 4a-d,f-h
Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định trên một số vi khuẩn và nấm men của các hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h của các hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp
phần 4H-chromen đƣợc dẫn ra trong Bảng 3.14. Kết quả cho thấy các hợp chất thuộc dãy 1H-1,2,3-triazol chứa dị vịng 4H-chromen này khơng thể hiện hoạt tính đối với tất cả các vi sinh vật kiểm định.
Bảng 3.14. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 4a-d,f-h
Chất R
Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: µg/ml) Vi khuẩn
Gr-(+)
Vi khuẩn
Gr-(−) Nấm sợi Nấm men
E.c P.a B.s S.a A.n F.o S.c C.a
4a H (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4b 3-NO2 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4c 4-Cl (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4d 3-Cl (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4f 4-CH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4g 4-OCH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4h 2-OCH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)
3.5.2. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazol
Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h đã đƣợc tổng hợp trong luận văn, thể hiện qua khả năng quét gốc tự do DPPH, đƣợc dẫn ra trong Bảng 3.15. Kết quả nhận đƣợc cho thấy rằng các triazol đem thử nghiệm đều có khả năng quét gốc tự do DPPH khá yếu.
(Các kí hiệu trong Bảng 3.54 nhƣ sau: Chứng (-): DPPH/EtOH + DMSO; Chứng (+): Ascorbic acid; ND: không xác định đƣợc.)
Bảng 3.15. Kết quả thăm dị hoạt tính qt gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H-1,2,3-triazol Chất Nhóm thế Nồng độ đầu của mẫu (µg/ml) Scavenging capacity (SC, %) SC50 (g/mL) Kết quả Chứng (+) 50 88,53 0,62 20,81 Dƣơng tính Chứng (-) - 0 - Âm tính 4a H 50 0,510,01 ND Âm tính 4b 3-NO2 50 0,050,00 ND Âm tính 4c 4-Cl 50 5,210,12 ND Âm tính 4d 3-Cl 50 -1,10,01 ND Âm tính 4f 4-CH3 50 -1,98001 ND Âm tính 4g 4-iPr 50 2,150,01 ND Âm tính 4h 4-OCH3 50 0,10,00 ND Âm tính
KẾT LUẬN
Từ những nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-aminopyran thế ở trên, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1- Đã tổng hợp đƣợc 9 hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromen- 3-carbonitril thế (2a-i) bằng phản ứng ba thành phần từ resorcinol, malononitril và các benzaldehyde thế tƣơng ứng.
2- Đã tổng hợp đƣợc 9 hợp chất propargyl ether (3a-i) của các 4H-chromen- 3-carbonitril thế bằng phản ứng O-alkyl hóa các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen-
3-carbonitril thế (2a-i) tƣơng ứng bằng propargyl bromide.
3- Đã chuyển hoá đƣợc 7 hợp chất propargyl ether (3a-d,g,h) thành 7 hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h tƣơng ứng có chứa các vịng 4H-chromen và D-
glucose bằng phản ứng click sử dụng chất xúc tác Cu@MOF-5.
3- Cấu trúc của tất cả các chất đã tổng hợp đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ hiện đại (IR, 1H NMR, 13C NMR) kết hợp với kĩ thuật phổ 2D NMR (NOESY, COSY, HMBC, HSQC), MS và phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X.
4- Đã thăm dị hoạt tính sinh học của các hợp chất 1H-1,2,3-triazol tổng hợp đƣợc và nhận thấy rằng các hợp chất triazol đem thử nghiệm đều có khả năng quét gốc tự do DPPH khá yếu và khơng thể hiện hoạt tính đối với tất cả các vi sinh vật kiểm định.
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
Trên cơ sở kết quả nghiên cứu của luận văn này, chúng tôi đề xuất một số hƣớng nghiên cứu tiếp theo nhƣ sau:
+ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 2- amino-4H-chromen và hợp phần monosarcharide khác hoặc disarcharide nhƣ: D-
galactose, D-lactose, D-maltose
+ Nghiên cứu tác dụng sinh học trên một số đối tƣợng khác, nhằm tìm ra hoạt tính tốt đối với chủng loại vi sinh vật thích hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abd-El-Aziz A. S., El-Agrody A. M., Bedair A. H., Corkery T. C., Ata A., (2004), “Synthesis of Hydroxyquinoline Derivatives, Aminohydroxychromene, Aminocoumarin and Their Antibacterial Activities”, Hetcrocycles, 63, pp. 1793-1812.
2. Ashwood V. A., Buckingham R. E., Cassidy F., Evans J. M., Faruk E. A., Hamilton T. C., Nash D. J., Stemp G., Willcocks K. (1986), “Synthesis and antihypertensive activity of 4-(cyclic amido)-2H-1-benzopyrans”, J. Med. Chem., 29(11), pp 2194–2201.
3. Costa M., Areias F., Abrunhosa L., Venancio A, Proenca F. (2008), “The condensation of salicylaldehydes and malononitrile revisited: synthesis of new dimeric chromene derivatives”, J. Org. Chem., 73, pp. 1954-1962. 4. Cruciani P., Stammler R., Aubert C., and Malacria M. (1996) New Cobalt-
Catalyzed Cycloisomerization of ε-Acetylenic β-Keto Esters. Application to a Powerful Cyclization Reactions Cascade, J. Med. Chem., 61(8), 2699-
2708.
5. Curini, M.; Rosati, O.; Marcotullio, M. C.; Montanan, F.; Campagna, V.; Pace, V.; Cravotto G. (2006), “Preparation of 2-Amino-4H-chromene Derivatives from Coumarins in Basic Media”, Eur. J. Org. Chem., 2006(3),
pp. 746-751.
6. Dehaen W., Bakulev V. A. (Eds.), Chemistry of 1H-1,2,3-triazoles, Springer International Publishing, Heidelberg (Germany), 2015.
7. Demyttenaere, J., Van Syngel K., Markusse A. P. Vervisch S., Debenedetti S., De Kimpe N. (2002), “Synthesis of 6-methoxy-4H-1-benzopyran-7-ol, a character donating component of the fragrance of Wisteria sinensis”,
Tetrahedron, 58, pp. 2163-2166.
Hu Y., Krishnamurthy G., Pitts K., O'Connell J. (2010), “Small molecule inhibitors of HIV RT Ribonuclease H.”, Bioorg Med Chem Lett., 20(1), pp. 398-402.
9. Dikio E. D. and Farah A. M. (2013), “Synthesis, Characterization and Comparative Study of Copper and Zinc Metal Organic Frameworks”,
Chem. Sci. Trans., 2(4), pp. 1386-1394
10. Doshi J. M., Tian D., Xing C. (2007), “Ethyl-2-amino-6-bromo-4-(1-cyano- 2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3- carboxylate (HA 14-1), a prototype small-molecule antagonist against antiapoptotic Bcl-2 proteins, decomposes to generate reactive oxygen species that induce apoptosis”, Mol. Pharm., 4, pp. 919-928.
11. Dӧmling A., Ugi I. (2000), “Multicomponent reactions with isocyanides”,
Angew. Chem. Int. Ed., 39, pp. 3168 -3210.
12. Fang Y., Li C. (2006), “O-Arylation versus C-Arylation: “Copper-Catalyzed Intramolecular Coupling of Aryl Bromides with 1,3-Dicarbonyls”, J. Org. Chem., 71, pp. 6427−6431.
13. Floros M., Leo A., Narine S. (2014). “Vegetable Oil Derived Solvent, and Catalyst Free “Click Chemistry” Thermoplastic Polytriazoles”, Bio.Med.
Res. Inter., 2014, pp 1-14.
14. Fuendjiep V., Nkengfack A. E., Fomum Z. T., Sondengam B. L., Bodo B. (1998), “Conrauinones A and B, Two New Isoflavones from Stem Bark of
Millettia conraui”, J. Nat. Prod., 61(3), pp 380-383.
15. Gonga K., Wanga H. L., Fanga D., Liu Z. L. (2008), “Basic ionic liquid as catalyst for the rapid and green synthesis of substituted 2-amino-2- chromenes in aqueous media”, Cat. Commun., 9, pp. 650-653.
16. Guo Y. W., Shi Y. L., Li H. B.; Shi M. (2006), “Reactions of Salicyl N- Tosylimines or Salicylaldehydes with Diethyl Acetylenedicarboxylate for the Synthesis of Highly Functionalized Chromenes” Tetrahedron, 62, pp.
5875-5882.
17. Hein C. D., Liu X.-M. and Wang D. (2008), Click Chemistry, A Powerful Tool for Pharmaceutical Sciences, Pharm. Res., 25, pp. 2216‒2230.
18. Javanshir Sh., Safari M. and Dekamin M.G. (2015), “A facile and green three-component synthesis of 2-amino-3-cyano-7-hydroxy-4H-chromens on grinding”, Sci. Iran. C, 21(3), pp. 742–747.
19. Jin T. S., Xiao J. C., Wang S. J., Li T. S. (2004), Ultrasound-assisted synthesis of 2-amino-2-chromenes with cetyltrimethylammonium bromide in aqueous media. Ultrason. Sonchem., 11, pp 393 - 397.
20. Kamitakahara H., Suhara R., Yamagami M., Kawano H., Okanishi R., Asahi T., Takano T. (2016), “A versatile pathway to end-functionalized cellulose ethers for clickchemistry applications”, Carbohydr. Polym., 151, pp. 88-95. 21. Kaur K., Kaur R., Tomar J. and Bansal M., (2017), “Photoreactions of 2-
(furan-2-yl)-3-hydroxy-4Hchromen-4-one and 3-hydroxy-2-(thiophene-2- yl)-4H-chromen-4-one using cyclohexane and acetonitrile as solvents”,
Photochem. Photobiol. Sci., 16(8), pp. 1311-1319.
22. Keerthy H. K., Garg M., Mohan C. D., Madan V., Kanojia D., Shobith R., Nanjundaswamy S., Mason D. J., Bender A., Basappa, Rangappa K. S., Koeffler H. P. (2014), Synthesis and Characterization of Novel 2-Amino- Chromen-Nitriles that Target Bcl-2 in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines,
PLoS One, 9, pp. 107-118.
23. Kemnitzer W., Drewe J., Jiang S., Zhang H., Zhao J., Crogan-Grundy C., Xu L., Lamothe S., Gourdeau H., Denis R., Tseng B., Kasibhatla S.: Cai S. X. (2007), “Discovery of 4-Aryl-4H-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-Based High-Throughput Screening Assay. 3. Structure-Activity Relationships of Fused Rings at the 7,8-Positions”, J. Med. Chem., 50, pp. 2858-2864.
Herich J., Labrecquc D., Storer R., Meerovitch K., Bouffard D., Rej R., Dcnis R., Rlais C., Lamothe. S., Attardo G., Gourdeau H., Tseng B., Kasibhatla S., Cai S. X. (2004), “Discovery of 4-Aryl-4H-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-based High- Throughput Screening Assay. 1. Structure−Activity Relationships of the 4- Aryl Group”, J. Med. Chem., 47, pp. 6299-6310.
25. Kidwai M., Saxena S., Khan K. R., Thukral S. S. (2005), “Aqua mediated synthesis of substituted 2-amino-4H-chromenes and in vitro study as antibacterial agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, pp 4295-4298.
26. Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. (2001), “Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions”, Angew. Chem., Int. Ed., 40,
pp 2004-2015.
27. Kolb, H.C.; Sharpless, B.K. (2003), “The growing impact of click chemistry on drug discovery”, Drug Discov. Today, 8(24), pp. 1128-1137. 28. Kumar D., Reddy V. B., Mishra B. O., Rana R. K., Nadagouda M. N.,
Varma R. S (2007), “Nanosized magnesium oxide as catalyst for the rapid and green synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes”, Tetrahedron, 63, pp 3093− 3097.
29. Kumar, V. B. Reddy, S. Sharad, U. Dube, S. Kapur (2009), “A facile one- pot green synthesis and antibacterial activity of 2-amino-4H-pyrans and 2- amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromenes”, Eur. J. Med. Chem., 44,
pp. 3805-3809.
30. Kharrat, S. E., Laurent, P., Blancou H. (2006), “Novel Synthesis of 2- (Trifluoromethyl)- and 2-(Perfluoroalkyl)-2-hydroxy-2H-chromenes and Their Regiospecific Reaction with Silyl Enol Ethers”, J. Org. Chem., 71,
pp. 8637-8640.
31. Laskar S. and Brahmachari G. (2014), “Access to biologically relevant
Recent advances”, J. Org. Biomol. Chem., 2, pp. 1-50.
32. Li Z., Qian L., Li L., Bernhammer J. C., Huynh H. V., Lee J. S., Yao S. Q. (2016), “Tetrazole Photoclick Chemistry: Reinvestigating Its Suitability as a Bioorthogonal Reaction and Potential Applications”, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 55, pp. 2002-2006.
33. Liang L. and Astruc D. (2011), “The copper(I)-catalysed alkyne-azidee cychloroaddition (CuAAC), “click" reaction and its applications. An overview”, Coord. Chem. Rev., 255(23) pp. 2933-2945.
34. Lutz J.-F., Zarafshani Z. (2008), “Efficient construction of therapeutics, bioconjugates, biomaterials and bioactive surfaces using azide-alkyne “click” chemistry”, Adv. Drug Delivery Rev., pp. 60(9), 958-970.
35. Maggi R. , Ballini R. and Sartori G. (2004), “Basic Alumina Catalysed Synthesis of Substituted 2-Amino-2-chromenes via Three-Component Reaction,” Tetrahedron Lett., 45(11), pp. 2297-2299.
36. Menut C., Bessierea J. M., Ntalania H., Verina P., Henriquesb A. T., Limberger R. (2017), “Two chromene derivatives from Calyptranthes tricona”, Phytochemistry, 53(8), 975-979.
37. Meyer et al., 2-Amino-4H-pyrane, US Patent, 3981893 (1976). b) Meyer et al., US Patent, 3996767 (1976).
38. Mohamed R. M., Zaki M. Y., Abbas N. S. (2015), “Synthesis, anti- inflammatory and anti-ulcer evaluations of thiazole, thiophene, pyridine and pyran derivatives derived from androstenedione”, Steroids, 98, pp 80-91. 39. Moses J. E., Moorhouse A. D. (2007), “The growing applications of click
chemistry". Chem. Soc. Rev., 36(8), pp. 1249-1262.
40. Nancy T. and Subin Mary Z. (2013), “Pharmacological activities of chromen derivaties: An overview”, Asian J. Pharmaceu. Clin. Res., 6, pp.
11-14.
catalyzed cycloaddition of propargylic alcohols with Alcohols with Thiols: A General Synthetic Route to Propargylic Sulfides”, J. Am. Chem. Soc.,
124(51), pp. 15172-15173.
42. Osterman I. A, Ustinov A. V., Evdokimov D. V., Korshun V. A., Sergiev P. V., Serebryakova M. V., Demina I. A., Galyamina M. A., Govorun V. M., Dontsova O. A. (January 2013). “A nascent proteome study combining click chemistry with 2DE”, Proteomics, 13(1), pp 17-21.
43. Otterlo. W. A. L., Ngidi. E. L., Kuzvidza S., Morgans G. L., Moleele S. S., Koning C. B. (2005), “Ring-closing metathesis for the synthesis of 2H and 4H-chromenes”, Tetrahcdron, 61, pp. 9996-10006.
44. Pasha, M. A.; Jayashankara., V. P (2007), “An efficient synthesis of 2- aminobenzochromene derivatives catalysed by tetra butylaminoniumbromide (TBABr) under microwave irradiation in aqueous medium”, Indian J. Chem., 46B, pp. 1328-1331.
45. Rauter A. P., Lindhorst T. K. (Eds.), Carbohydrate Chemistry: Chemical and Biological Approaches, Volume 39, The Royal Society of Chemistry,
Cambridge, UK, 2013.
46. Rena, Y. M.: Cai (2008), “Convenient and efficient method for synthesis of substituted 2-amino-2H-chromenes using catalytic amount of iodine and K2CO3 in aqueous medium”, Catal. Commun., 9, pp. 1017-1020.
47. Safaei-Ghomi J., Eshteghal F. & Shahbazi-Alavi H., (2017) “An Efficient Synthesis of Dihydropyrano[3,2-C]chromene and Biscoumarin Derivatives Catalyzed by Ionic Liquid Immobilized on FeNi3 Nanocatalyst”, Polycycl. Arom. Comp., doi: 10.1080/10406638.2017.1348368.
48. Safari J., Zarnegar Z., Heydarian M. (2012), “Magnetic Fe3O4 Nanoparticles as Efficient and Reusable Catalyst for the Green Synthesis of 2-Amino-4H-chromenes in Aqueous Media”, Bull. Chem. Soc. Jap., 85(12), pp. 1332-1338.
49. Shanthi G., Perumal P. T. (2007), “An eco-friendly synthesis of 2- aminochromenes and indolyl chromenes catalyzed by InCl3 in aqueous media”, Tetrahedron Lett., 48, pp. 6785-6789.
50. Shi Y. L., Shi M. (2006), “Synthesis of Substituted Chromenes through the DABCO-Catalyzed Reaction of But-3-yn-2-one and Methyl Propiolate with Salicyl N-Tosylimines (DABCO=1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane”, Chem. Eur. J., 12, pp. 3374-3378.
51. Shi, Y. L., Shi M. (2007), “The synthesis of chromenes, chromanes, coumarins and related heterocycles via tandem reactions of salicylic aldehydes or salicylic imines with α,β-unsaturated compounds”, Org. Biol. Chem., 5, pp. 1499-1504.
52. Tiwari V. K., Mishra B. B., Mishra K. B., Mishra N., Singh A. S., and Chen X. (2016), “Cu-Catalyzed Click Reaction in Carbohydrate Chemistry”,
Chem. Rev., 116, pp. 3086-3240.
53. Tornoe C. W., Christensen C., Meldal M. (2002), “Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]−Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloroadditions of Terminal Alkynes to Azides”, J. Org. Chem., 67(9), pp 3057-3064.
54. Tranchemontagne D.J., Joseph R. Hunt, Omar M. Yaghi (2008), “Room temperature synthesis of metal-organic frameworks: MOF-5, MOF-74, MOF-177, MOF-199, and IRMOF-0”, Tetrahedron, 64, pp. 8553-8557 55. Wandji J., Fomum Z. T., Tillequin F., Libot F., Koch M., (1995),
“Erysenegalenseins B and C, Two New Prenylated Isoflavanones from
Erythrina senegalensis”, J. Nat. Prod., 58(1), pp. 105-108.
56. Wei S.; Wu W.; Ji Zh. (2012), “New Antifungal Pyranoisoflavone from
Ficus tikoua Bur”, Int. J. Mol. Sci., 13(6), pp 7375–7382.
57. Wittmann V., “Glycopeptides and Glycoproteins: Synthesis, Structure, and
58. Wu P., Feldman A. K., Nugent A. K., Hawker C. J., Scheel A., Voit B., Pyun J., Frechet J. M. J., Sharpless K. B., Fokin V. V. (2004), “Efficiency and fidelity in a click-chemistry route to triazole dendrimers by the copper(i)- catalyzed ligation of azides and alkynes”, Angew. Chem., Int. Ed., 43, pp. 3928-3932.
59. Yavari I., Abbasinejad M. N., Alizadch A. A., Hossaini, Z. (2003), “A simple and efficient approach to the synthesis of highly functionalized fused benzochromenes”, Tetrahedron, 59, 1289-1292.
60. Yavari I., Djahaniani H., Nasiri F. (2003), “Reaction between alkyl isocyanides and dimethyl acetylenedicarboxylate in the presence of polyhydroxybenzenes: synthesis of 4H-chromene derivatives”, Tetrahedron, 59, pp. 9409-9412.
61. Yu N., Aramini J. M., Germann. M. W., Huang Z. (2000), “Reactions of Salicylaldehydes with Alkyl Cyanoacetates on the Surface of Solid Catalysts Synthesis of 4H-Chromene Derivatives”, Tetrahedron Lett., 41, pp. 6993-6996.