Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân không chỉ đƣợc thực hiện trong pha lỏng, pha rắn mà còn đƣợc tiến hành dƣới tác dụng của vi sóng (sơ đồ 1.24a), cho hiệu suất và độ chọn lọc hoá học cao hơn so với phƣơng pháp thông thƣờng (đun sôi hồi lƣu hỗn hợp phản ứng trong etanol– sơ đồ 1.24b).
Sơ đồ 1.24a. Phản ứng dưới tác dụng vi sóng
Đồng thời khi ứng dụng vi sóng vào phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân, nhóm nghiên cứu đã rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn khoảng 21 phút so với 26 giờ theo phƣơng pháp truyền thống [29].
Việc áp dụng vi sóng cũng đƣợc nhiều nhóm nghiên cứu thực hiện thành công, Petherr R. Andreana và cộng sự từ Đại học Wayne, Michigan, Hoa kỳ đã tiến hành tổng hợp thành công ngân hàng chất (dạng A, B, C) trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ Ugi [34].
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp ngân hàng chất dựa trên phản ứng Ugi
Tại khoa hóa- Đại học Tana, Ai Cập, các nhà nghiên cứu đã sử dụng phản ứng ngƣng tụ giữa 5-amino-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol, andehit thơm và axit pyruvic trong điều kiện chiếu xạ vi sóng, tổng hợp thành công 4 dẫn xuất của pyrazolo[3,4-b]pyridin- đƣợc biết đến bởi hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn mạnh. Dƣới tác dụng của năng lƣợng vi sóng, thời gian phản ứng đƣợc rút ngắn từ 6 giờ xuống 25 phút và hiệu suất phản ứng tăng lên tới 93% [28].
Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất pyrazolo
Nhằm kiểm soát độ chọn lọc hoá học và chọn lọc lập thể trong các sản phẩm của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân dƣới tác dụng của vi sóng và sóng siêu âm, các nhà khoa học Đức và Ucraina đã cùng phối hợp nghiên cứu phản ứng trùng ngƣng giữa andehit, 5-aminopyrazol và dimedon trong các điều kiện khác nhau. Qua đó, nhận thấy nếu thực hiện phản ứng trong dung môi etanol, với xúc tác là trietylamin tại 150oC và dƣới tác dụng của vi sóng sẽ thu đƣợc pyrazoloquinolinon (104) (theo phản ứng Hantzsch); cũng trong dung mơi etanol nhƣng tại nhiệt độ phịng và dƣới tác dụng của sóng siêu âm sẽ thu đƣợc pyrazoloquinazolinon (105) (theo phản ứng Biginelli). Nếu thay thế trietylamin bằng xúc tác bazơ có tính nucleophin mạnh hơn nhƣ t-BuOK, sẽ thu đƣợc sản phẩm pyrazoloquinolizinon (106) [40].
Các nhà khoa học Đức thuộc Viện nghiên cứu Hoá sinh Thực vật Leibniz đã phát triển phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên cơ sở phản ứng Ugi nhằm tổng hợp ngân hàng các dẫn xuất đại dị vòng Oligoimine phục vụ cho các nghiên cứu của hoá học tổ hợp [24].
Sơ đồ1.28. Phản ứng Ugi tổng hợp các đại dị vòng
Trên cơ sở các ƣu điểm của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trong quá trình nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất mới, với mục tiêu tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đề xuất đề tài nghiên cứu ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân vào tổng hợp những hệ dị vịng mới có chứa đồng thời vịng crao ete và các tiểu dị vòng sáu cạnh chứa nitơ. Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân dựa trên chất ban đầu là dẫn xuất chứa nhóm cacbonyl (dixeton (110))
Mục tiêu nghiên cứu là phát triển và hoàn thiện các phƣơng pháp tổng hợp các hệ dị vòng (111) dựa trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân và hƣớng nghiên cứu này hoàn toàn khả thi.Với R là các nhóm thế khác nhau:
1.4. Cơ sở đề xuất ứng dụng phản ứng ngưng đa tác nhân để tổng hợp các hệ dị vòng azacrao ete
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp hệ azacrao ete có tiểu dị vịng chứa nitơ đang đƣợc sử dụng hiện nay.
Y. Ishida và các đồng tác giả đề xuất quy trình tổng hợp các hợp chất imidazoloazacrao ete [45]. Hợp chất imidazoloazacrao có cơng thức (113) đƣợc
tổng hợp từ hợp chất podand có cơng thức (112) bằng phản ứng đóng vịng nội phân tử khi đƣợc đun hồi lƣu trong axetonitrin trong thời gian 20 ngày (hiệu suất 81– 89%).
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp các imidazoloazacrao ete
Ngoài ra, Y. Aoki và các đồng tác giả cũng đề xuất quy trình tổng hợp hợp chất imidazoloazacrao ete (116) từ hợp chất phenytoin (114). Hợp chất phenytoin hiện là dƣợc chất chống co giật đƣợc dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy
hợp chất azacrao ete (116) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [44].
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp imidazoloazacrao ete từ phenytoin
Các dẫn xuất triazoloazacrao ete cũng đã đƣợc J.S.Bradshaw và các cộng sự tổng hợp [17, 18]. Tuy nhiên dẫn xuất có chứa nhân 1H-1,3,4-triazoliden (119, 120) đƣợc tổng hợp với hiệu suất chỉ nằm trong khoảng từ 16% đến 28%.
Sơ đồ 1.31.Tổng hợp các triazoloazacrao ete
Các dẫn xuất piridoazacrao ete (123) cũng đã đƣợc tổng hợp từ hợp chất bis- cloanhydrit và polyglycol bằng cách đun trong dung môi benzen. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất azacrao có chứa nhân pyridin này đƣợc tiến hành trong thời gian 48 tiếng và hiệu suất phản ứng nằm trong khoảng từ 9% đến 90% phụ thuộc vào kích thƣớc của vịng crao ete [41].
Sơ đồ 1.32. Phương pháp tổng hợp các piridoazacrao ete
Ngoài ra, các dẫn xuất thiazoloazacrao ete (128) cũng đã đƣợc tổng hợp từ
diamin (124) qua nhiều giai đoạn trung gian. Các dẫn xuất thiazoloazacrao ete có
tính chất của hệ π-donor và có nhiều ứng dụng trong vật lý kỹ thuật – tạo các muối hữu cơ có độ dẫn điện cao [12].
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp các thiazoloazacrao ete
Nhằm tổng hợp hệ dị vịng chứa nhóm thế γ-piperidon mang hoạt tính sinh học mà chƣa từng đƣợc tổng hợp ra trƣớc đó, A. T. Soldatenkov, A. N. Levov, Lê Tuấn Anh đã sử dụng phản ứng ngƣng tụ giữa một diankylxeton nhƣ salixylic andehit cùng một hợp chất azacrao ete với sự có mặt của amoni axetat [4]. Phản ứng đạt 26% là một thành công bởi theo phƣơng pháp của Pedersen thì quá trình tổng hợp này hiệu suất khá thấp.
Sơ đồ 1.34. Tổng hợp azacrao chứa nhóm γ-piperidon
Dẫn xuất đầu tiên của dibenzo(pehydrotriazino)-aza-14-crao-4-ete cũng đƣợc nhóm nghiên cứu tổng hợp thành cơng bằng việc ngƣng tụ giữa ba tác nhân là 1,5- bis(2-focmylphenoxy)-3-oxapentan, thiourê (hoặc guanidin)và amoni axetat dựa trên phản ứng Petrenko-Krittrenko [11]. Hiệu suất phản ứng của thí nghiệm với thiourê lên tới 73%.
Sơ đồ 1.35. Tổng hợp các dibenzo(pehydrotriazino)azacrao ete
Trong các tài liệu của nhóm nghiên cứu của giáo sƣ V.A. Popova thuộc phân viện Hàn lâm Khoa học Liên bang Nga đã khẳng định những kết quả thử hoạt tính sinh học- khả năng kháng vi khuẩn lao- của các dẫn xuất chứa nhóm crao ete [36, 37, 38, 39]. Tiến hành khảo sát sơ bộ các dẫn xuất azacrao etebằng chƣơng trình PASS Online [47] cho thấy các hợp chất này có khả năng cao thể hiện hoạt tính sinh học thú vị (ví dụ nhƣ ức chế các enzym và có hoạt tính gây độc tế bào).
Hiện nay, việc nghiên cứu các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên cơ sở các phản ứng Mannich, phản ứng Ugi, phản ứng Bigineli ... nhằm thu đƣợc thƣ viện các dẫn xuất mới với mục tiêu tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, cũng đã đƣợc thực hiện tại Viện Hóa học- Viện Hàn Lâm Khoa học Việt Nam; Khoa Hóa học- trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội; Bộ môn Hữu cơ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội... Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu tổng hợp các dẫn xuất mạch thẳng, chƣa đề cập đến việc tạo ra các hệ dị vòng mới với sự đa dạng về nhóm chức và cấu tạo, ví dụ nhƣ các bis(areno)azacrao ete đã đề cập đến ở trên. Chính vì vậy việc lựa chọn nghiên cứu ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nhằm thu đƣợc các dẫn xuất azacrao ete có chứa đồng thời vịng crao và dị vòng gamma-arylpiridin là cần thiết và hứa hẹn nhiều khả năng thể hiện các hoạt tính sinh học hữu ích.
CHƢƠNG 2- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Trong khuôn khổ luận văn thạc sĩ, chúng tôi nghiên cứu phát triển và ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân vào tổng hợp dẫn xuất azacrao ete với những nội dung chính sau:
- Tổng hợp thành công 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I), dẫn xuất chứa nhóm axetophenyl (sau đây gọi tắt là dẫn xuất dixeton)- tiền chất quan trọng cho quá trình tổng hợp dẫn xuất azacrao ete.
- Trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trong môi trƣờng axit axetic giữa hợp chất 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I), amoni axetat và các dẫn xuất benzandehit thế, đã lần đầu tiên tổng hợp đƣợc các azacrao ete nhóm (gamma- arylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete.
- Khảo sát và nghiên cứu hoạt tính sinh học của các sản phẩm thu đƣợc trên cơ sởhoạt tính gây độc tế bào, hoạt tính chống oxy hóa.
2.1. Tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I)
Dẫn xuất 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I) là tiền chất quan trọng để tổng hợp các azacrao ete, trong cấu tạo có đồng thời dị vịng chứa nitơ và vòng crao. Dẫn xuất (I) có chứa hai nhóm axetophenyl có độ hoạt động hóa học mạnh. Trên cơ sở tham khảo các tài liệu liên quan, chúng tôi lựa chọn phƣơng pháp tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I) hiệu quả từ hợp chất 2‟-hydroxyl axetophenon và diclodietyl ete theo sơ đồ 2.1.
Phản ứng xảy ra với sự có mặt của K2CO3 khan và KI khan, trong dung môi DMF khan tại nhiệt độ 110oC, sau 13 giờ hỗn hợp dung dịch phản ứng có đỏ nâu và sau khi tinh chế chúng ta thu đƣợc sản phẩm (I) với hiệu suất đạt đƣợc là 53%. Các yếu tố ảnh hƣởng tới hiệu suất của phản ứng là nhiệt độ và đặc biệt là sự có mặt của nƣớc trong hỗn hợp phản ứng. Nƣớc xúc tiến q trình ngƣng tụ andol giữa nhóm COCH3 với andehit khiến tạo sản phẩm phụ là các xeton không no. Nhiệt độ phải đƣợc duy trì ở 110o
C- 115oC, nếu nhiệt độ nhỏ hơn 110oC thì phản ứng khơng xảy ra hồn toàn và hiệu suất thấp, khi nhiệt độ trên 120oC, duy trì trong thời gian dài (13 tiếng), hỗn hợp phản ứng sẽ có màu đen, nhiều sản phẩm phụ tạo thành và hiệu suất phản ứng tạo (I) rất thấp.
Cấu tạo của 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (I) đƣợc khẳng định bằng các phƣơng pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân1H-NMR. Trên phổ IR của sản phẩm xuất hiện pic đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1668 cm-1 với cƣờng độ mạnh.
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan cho thấy các tín hiệu với những đặc trƣng rõ nét cho từng nhóm proton của phân tử. Proton thuộc nhóm etyl ete (-OCH2CH2-) có độ chuyển dịch hóa học đặc trƣng tại vùng δ= 3,95 ppm (t; 4H; -CH2CH2O-) và δ= 4,24 ppm (t; 4H; -OCH2CH2-). Đặc trƣng rõ nét là tín hiệu cộng hƣởng proton của hai nhóm -CO-CH3 tại vị trí δ= 2,62 ppm tƣơng ứng với 6H. Các tín hiệu cộng hƣởng của 8 Hthơmtƣơng ứng với hệ ABCD (mỗi tín hiệu tƣơng ứng với 2H) trong khoảng δ= 6,94-7,73 ppm.
2.2. Tổng hợp các dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete
2.2.1.Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (III)
Một trong những mục tiêu chính của hƣớng nghiên cứu là tổng hợp các dẫn xuất azacrao ete có chứa đồng thời vịng crao và dị vịng γ-phenylpyridin. Các dẫn xuất chứa nhân γ-phenylpyridin thƣờng thể hiện hoạt tính sinh học mạnh ví dụ nhƣ
N-metyl-4-phenylpyridin… chính vì vậy, sản phẩm (γ-phenylpyridino)-dibenzoaza- 14-crao-4-ete có khả năng cao thể hiện những hoạt tính sinh học hữu ích.
Trên cơ sở nghiên cứu các tài liệu tham khảo, ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhântổng hợp các azacrao ete có chứa các tiểu dị vòng pehydrotriazin, pehydrodiazin, piperidon, chúng tôi đềxuất phƣơng pháp ứng dụng phản ứng ngƣng tụ giữa aryl andehit, xeton và amoni axetat. Phản ứng ngƣng tụ của ba tác nhân với bốn trung tâm phản ứng, đƣợc tiến hành trong điều kiện đun sôi hồi lƣu hỗn hợp trong axit axetic với thời gian từ 4- 6 giờ (sơ đồ 2.2).
IIa, IIIa: R = H; IIb, IIIb: R = p-CH3O; IIc, IIIc: R = o-HO; IId, IIId: R = p-Cl;
IIe, IIIe: R = p-NO2; IIf, IIIf: R = p-HO; IIg, IIIg: R = p-Br; IIh, IIIh: R = o-Cl
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các (γ -phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete
Sản phẩm phản ứng đƣợc phân tách và tinh chế bằng phƣơng pháp sắc ký cột và kết tinh lại cho tinh thể màu trắng. Cấu tạo của các dẫn xuất (γ- arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (III) đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ IR, 1
H-NMR, MS.
Trên phổ IR của các sản phẩm (III) khơng cịn xuất hiện tín hiệu đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm C=O (xeton) ở 1668 cm-1, tuy nhiên vẫn xuất hiện các tín hiệu đặc trƣng cho dao động hố trị của các nhóm -C-O-C- tại khoảng 1250 cm-1 và C=Caryl- tại 1595 cm-1.
tử [M]+ hoặc [M+H]+ hoặc [M+Na]+. Tuy nhiên, trên phổ khối lƣợng của (γ-(4- nitrophenyl)pyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (IIIe) không thấy pic khối lƣợng phân tử, thay vào đó là pic [M-NO2]+ (408) với cƣờng độ mạnh, điều này có thể hiểu, dẫn xuất (IIIe) khơng bền dƣới điều kiện ion hố EI.
Đặc trƣng chung của các dẫn xuất nhóm (III) trên phổ 1H-NMR các sản phẩm đó là các tín hiệu cộng hƣởng của proton nhóm polyete trong khoảng 3,90– 4,30 ppm; hai β-proton của nhân pyridin ln cho tín hiệu cộng hƣởng dƣới dạng
singlet trong khoảng 7,45ppm– 7,60 ppm. Các tín hiệu cộng hƣởng của các proton nhân thơm khác đƣợc đặc trƣng cho từng dẫn xuất với các nhóm thể khác nhau.
Trên phổ 1
H-NMR của hợp chất (IIIа) quan sát thấy hai tín hiệu cộng hƣởng dƣới dạng multiplet tại 3,91 ppm và 4,20 ppm, mỗi tín hiệu tƣơng ứng với 4 nguyên tử H phù hợp với 4 nhóm metylen tại phần crao ete. Hai β-proton của nhân pyridin (H22,24) cho tín hiệu cộng hƣởng rõ nét dƣới dạng singlet tại vị trí 7,61 ppm, cịn 8
proton của hai nhân phenyl tham gia trong vòng crao ete cho bốn tín hiệu cộng hƣởng tƣơng ứng với hệ ABCD (mỗi tín hiệu tƣơng ứng với 2H) trong khoảng 7,00– 7,38 ppm. Các proton của nhân γ-phenyl cho tín hiệu tại 7,36 ppm (m, 2H, H31, 27); 7,48 ppm (m, 1H, H29) và 7,54 ppm (m, 2H, H28,30).
Tƣơng tự, tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của hợp chất (γ-(4- metoxyphenyl)pyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (IIIb) đƣợc phân thành 2 vùng, bao gồm vùng tín hiệu proton thuộc vịng thơm và vùng proton của nhóm polyete. Tín hiệu của nhóm (-ОСН2СН2)2О đƣợc thể hiện dƣới dạng hai multiplet tại 3,84
ppm và 4,13 ppm, tín hiệu cộng hƣởng của hai β-proton dƣới dạng singlet tại 7,49 ppm, các tín hiệu proton vịng thơm (H3,4,5,6 và H16,17,18,19) nằm trong khoảng 6,95- 7,32 ppm. Tín hiệu proton của nhóm 4-metoxyphenyl cho hai tín hiệu cộng hƣởng tƣơng ứng với hệ AABB (mỗi tín hiện tƣơng ứng 2H) tại 7,34 ppm (H27,31) và 7,69 ppm (H28,30). Các hợp chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (III), trong đó phần aryl có các nhóm thế ở vị trí para nhƣ γ-(4-clorophenyl)pyridino (IIId); γ-(4-
bromophenyl)pyridino (IIIg) đều có chung đặc điểm với hợp chất (IIIb) cho tín hiệu cộng hƣởng proton dƣới dạng AABB.
Trên phổ cộng hƣởng 1H-NMR của các sản phẩm (IIIc) và (IIIh), các dẫn xuất có nhóm thế tại vị trí ortho, ngồi các tín hiệu proton đặc trƣng của phần
polyete, phần dibenzo và hai tín hiệu β-proton của nhân pyridin cịn nhận thấy 4 tín hiệu cơng hƣởng riêng rẽ dạng ABCD, mỗi tín hiệu tƣơng ứng với 1H trong khoảng 6,68 ppm– 7,52 ppm.
Bảng2.1. Đặc tính hố lý và dữ liệu phổ của các hợp chất mới thu được
Ký hiệu chất Cơng thức phân tử Nhiệt độ nóng chảy(o C) Rf Hiệu suất (H%) Dữ liệu phổ khối lƣợng, MS (m/z) Dữ liệu phổ hồng ngoại, IR (cm-1 ) IIIa (R=H) C27H23NO3 160- 162 0,61 42% 410 (M+H) 1249 (C-O-C); 1592 (C=Caryl). IIIb (4-OMe) C28H25NO4 110- 111 0,50 40% 440 (M+H) 1248, 1256 (C-O- C); 1608 (C=Caryl). IIIc (2-OH) C27H23NO4 225- 226 0,63 37% 424 (M-H) 426 (M+H) 1255 (C-O-C); 1593 (C=Caryl); 3060, 3481 (OH). IIId (4-Cl) C27H22ClNO3 138- 140 0,71 42% 444 (M+H) (M=443,5) 1250 (C-O-C); 1590 (C=Caryl). IIIe (4-NO2) C27H22N2O5 252- 253 0,85* 40% 408 ([M- NO2]+) 1251 (C-O-C); 1598 (C=Caryl); IIIf (4-OH) C27H23NO4 211- 212 0,58 40% 426 (M+H) 1248 (C-O-C);1598 (C=Caryl); 3420 (OH).
IIIg (4-Br) C27H22BrNO3 182- 184 0,34 45% 488, 490 (M+H) 510, 512 (M+23) [M=487 (Br79); 489 (Br81)] 1252 (C-O-C); 1593 (C=Caryl). IIIh (2-Cl) C27H22ClNO3 172- 174 0,42 43% 444 (M+H) 466 (M+23) [M=443 (Cl35); 445 (Cl37)] 1249 (C-O-C); 1596 (C=Caryl).
Bảng2.2. Các dữ liệu đặc trưng của phổ 1
H-NMR Ký hiệu dung môi CDCl3 Dữ liệu đặc trƣng của 1H-NMR H4-aryl (ppm) Hpyridin (ppm) Hdibenzo (ppm) Hete (ppm) Các H khác (ppm) IIIe (4-NO2) 7,03 (2H, d, J3= 8,0 Hz, H