1.2.3.5 .Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.3.2.1. Phản ứng với các aldehyd N H2 C S NH NH2 + Cl CHO Cl CH N NH C S NH2 + H2O C2H5OH CH3COOH
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo thành vòng thiadiazole là CS2 và TMTD (Tetramethylthiuram disulfide).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50%. Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới
chuyển hoá thành dẫn xuất thiadiazole. Cịn nếu trong mơi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước. Phương trình phản ứng như sau:
R NH C S NH NH2 + CS2 + NaOH S N N NH R SNa + NaHS +H2O H+ NH R S N N SH
Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hố cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxi hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxi hoá như hydropeoxide,
natri nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau: R NH C S SNa R NH C S S S C S R oxi ho¸
Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau: R NH C S NH NH2+ TMTD S N N NH R SH + +S H2S
Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton như DMF, dioxan v.v….
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON
Thiosemicarbazon [5, 8, 15, 27, 28] là hợp chất chứa hợp phần =N-NH-C(S)- NH2. Thiosemicarbazonlà một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa
dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư, chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét..Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử,10
và ngành quang electron. Ngồi ra, các hợp chất của thiosemicarbazon cịn có khả năng tạo thành phức với nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v.....Ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất.
Thiosemicarbazon được tổng hợp từ thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ với hợp chất carbonyl. Đồng thời, thiosemicarbazon cũng có thể bị khử hóa ngược trở lại để tạo thành thiosemicarbazid nhờ tác nhân NaBH4.
Hiên nay, thiosemicarbazon đã được tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng trong thời gian rất ngắn thay vì đun hồi lưu trong nhiều giờ. Các cấu hình có thể có của thiosemicarbazon thế: N N S N H N N S NH N N N S H N N N S H 000 00π 0π0 0ππ N N S N N N S NH H N N S N H N N S NH
π00 π0π ππ0 πππ ở đây, 0 và π : góc nhị diện 0o và 180o tương ứng.
1.5. SỬ DỤNG LỊ VI SĨNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE
Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thơng dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển. Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn. Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hố học carbohydrate [18] thì chậm hơn.
Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lị vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn. Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hydroxyl, các phản ứng alcohol phân triglixerit và thuỷ phân glycerol. Vì điều này có thể làm các ngun liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá. Các lĩnh vực khác của hoá học carbohydrate như tổng hợp monosaccaride có chứa nhân dị vịng khơng no hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến. Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phân và thuỷ phân các saccaride, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các acid amin cũng xảy ra. Trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương pháp dùng lị vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lượng dung mơi ít hơn.
Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hố học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ. Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng acyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngưng, đóng vịng, các phản ứng bảo vệ và khơng bảo vệ, ester hố và chuyển hố ester, dị vòng, các phản ứng cơ kim; oxy hố và khử hóa.
Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300 gHz. Những lị vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hố học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24 cm–1) để tránh gây nhiễu tín hiệu với các tần số viễn thông và mạng lưới điện thoại. Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này (0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown. Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn khơng thể
gây ra các phản ứng hoá học được.
Phản ứng hố học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu nhờ
hiệu ứng nhiệt điện mơi vi sóng. Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ năng
lượng vi sóng và chuyển hố nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân). Thành phần điện của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: sự làm phân cực và
sự truyền ion. Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân cực và sự sắp xếp
các ion. Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt từ quá trình ma sát phân tử và mất điện mơi. [11]
Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung mơi) dưới điều kiện bức xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện mơi của chúng. Khả năng một chất chuyển hoá năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ. Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau:
tan δ = ε’/ε
trong đó: ε’ là đại lượng điện mơi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện.
Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp, lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ. Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn. Ví dụ, một dung mơi hấp thụ bước sóng cao như methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng
bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sơi của nó ở áp suất khí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín. Việc tăng nhanh nhiệt độ có thể xảy ra với các yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất. Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các q trình nhiệt này rất phức tạp.
Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lưu cách dầu và q trình nhiệt trong lị vi sóng đã được nghiên cứu. Baghurst và Mingos đã dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-Ea/RT). Ta thấy rằng cần
68 ngày để đạt 90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoá tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C.
Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lị vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng. Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng cịn do cấu trúc nhiệt điện mơi. Những tác động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và được coi là tác nhân thúc đẩy phản ứng. Ví dụ:
- Hiệu ứng quá nhiệt của dung mơi ở áp suất khí quyển.
- Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong mơi trường phản ứng kém phân cực.
- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể.
- Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt.
Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngồi nhiệt độ. Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân tử đặc biệt trong môi trường phản ứng. Người ta chứng minh được rằng sự có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và do đó thay
đổi năng lượng hoạt hoá (đại lượng entropy) trong phương trình Arrenius. Một tác
động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp. Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hố.
Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung mơi mà các thuốc thử có thể chuyển hố nhiều hay ít (silica gel, nhôm oxide hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vơ cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử.
Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lị vi sóng do có độ an tồn khi tiến hành phản ứng trong bình mở. Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn khơng đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng. Ngồi ra, xúc tác chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lị vi sóng.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại của các chất ghi ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact 410-Nicolet và trên máy GX- Perkin Elmer-USA tại Viện Hoá học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC. HMBC) được đo trên máy Bruker Avance AC-500 (500 MHz), tại phịng thí nghiệm phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên (ĐẠI HỌC QUỐC GIA Tp HCM). Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy LC-MS (OBBITRAP-XL-USA), theo phương pháp ion hoá ESI, tại Khoa Hoá học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4- acetylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon với một số công việc sau:
1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone.
2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid.
3. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4- acetyl-3-arylsydnone thế.
Để thực hiện nội dung công việc trên, các phản ứng được tiến hành theo sơ đồ chung như sau:
NH2 R ClCH2COOEt, CH3COONa NHCH2COOC2H5 R NaNO2, HCl 5°C N R CH2COOH NO 1a-i 2'a-i 3a-i Ac2O 25°C O N N O R O N N O CH N H O OAc AcO AcO OAc N H S N R hay (CH3CO)2O, HClO4 tõ 10o C ®Õn 25oC O N N O R CH3 O N=C=S O OAc AcO AcO OAc N H O OAc AcO AcO OAc N H S NH2 NH2NH2.H2O CH2Cl2, <20°C 4a-i 5a-i 6 7 8a-i 5a-i + 7 EtOH khan Lß vi sãng ~30 phót 1. NaOH NHCH2COOH R 2a-i 2. HCl EtOH,
CH3COOH băng, POCl3
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra-
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone
2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a)
NH2
1. ClCH2COOC2H5, CH3COONa, EtOH khan 2. NaOH 3. HCl NHCH2COOH NaNO2, HCl 5 5°C N CH2COOH NO O N N O (CH3CO)2O 25°C 1a 2a 3a 4a a. Tổng hợp 3-phenylglycine
Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm anilin (1a, 0,2 mol; 18,6g; 17,88 ml), ethyl cloroacetat (0,2 mol; 24,5 g; 21,3 ml), natri acetat (0,2 mol; 16,4 g) khan và ethanol tuyệt đối (40 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 g nước đá, thu được kết tủa dạng chất rắn màu xám trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khơ ngồi khơng khí, thu được 30,8g ethyl ester của N-phenylglycine, hiệu suất 86%.
Cho ethyl ester của N-phenylglycine (0,172 mol; 30,8g) thu được vào bình cầu
dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,18 mol; 7,2 g) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản
ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hố bằng acid HCl (1:1) đến khi khơng có hiện tượng tạo thành kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 15,6 g sản phẩm N-phenylglycine (2a) là chất rắn có màu trắng xanh, Đnc= 83–85C, hiệu suất 69%.
b. Tổng hợp 3-phenylnitrosoglycine
Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-phenylglycine (2a, 0,1 mol; 15,1g) và 200 ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0C. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,11 mol; 7,59 g) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0–2C. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-phenylglycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5C, sau khi
nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2,5 giờ, sau đó acid hố bằng dung dịch HCl (1:1) tới pH = 5 thì lọc lấy dung dịch trong suốt, acid hố tiếp tới pH =2 thì thu được kết tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5C. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khơ sản phẩm ngồi khơng khí. Thu được 12,96 g sản phẩm (3a) màu trắng, Đnc= 102–103C, hiệu suất 65%.
c. Tổng hợp 3-phenylsydnone
Cho N-phenylnitrosoglycine (3a, 0,05 mol; 9 g) vào cốc dung tích 100 ml được làm khơ, sau đó cho anhydrid acetic (0,2 mol; 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phịng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch và để yên ở nhiệt độ phòng trong khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100 g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4a) 4,86g màu vàng, Đnc=136–137C, hiệu suất 60%.
2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b)
NH2 F
1. ClCH2COOC2H5, CH3COONa, EtOH khan 2. NaOH 3. HCl NHCH2COOH F NaNO2, HCl 5 5°C N CH2COOH NO F N O N O F (CH3CO)2O 25°C 1b 2b 3b 4b a. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)glycine
Hỗn hợp gồm 4-fluoroanilin (1b, 0,2 mol; 22,2 g; 19,14 ml), ethyl cloroacetat (0,2 mol; 24,5 g; 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol; 16,4 g) và ethanol tuyệt đối (40 ml) tuyệt đối. Quy trình đối với tổng hợp 3-phenylglycine, đun sôi 9 giờ. Thu được 27,4 g chất rắn màu trắng, là ethyl ester của N-(4-fluorophenyl)glycine, hiệu suất 81%.
Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-fluorophenyl)glycine (0,162 mol; 27,4 g;
NaOH (0,17 mol; 6,8 g) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi khơng có hiện tượng tạo thành kết tủa nữa. Thu được 18,2 g sản phẩm N-(4-fluorophenyl)glycine (2b), là
chất rắn có màu xám, Đnc=147–148C, hiệu suất 70%
b. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)nitrosoglycine